ПЕРИНДОПРИЛ 10 / ИНДАПАМИД 2,5/ АМЛОДИПИН 10 КРКА

Состав:

действующие вещества: периндоприл аргинин, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит 5 мг периндоприла аргинина (что соответствует 3,395 мг периндоприла), 1,25 мг индапамида и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг бесилата амлодипина)

или

1 таблетка содержит 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла), 2,5 мг индапамида и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг бесилата амлодипина),

или

1 таблетка содержит 10 мг периндоприла аргинина (что соответствует 6,79 мг периндоприла), 2,5 мг индапамида и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,87 мг бесилата амлодипина);

другие составляющие: кальция хлорид, гексагидрат; целлюлоза микрокристаллическая; целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный водный; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/1,25 мг/5 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К1» с одной стороны таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/5 мг: белые или почти белые капсуловидные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К3» с одной стороны таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/10 мг: белые или почти белые овальные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «К2» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ в сочетании с другими средствами. Периндоприл, амлодипин и индапамид.

Код ATX C09BX01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Периндоприл/индапамид/амлодипин – это комбинация трех антигипертензивных компонентов с взаимодополняющими механизмами контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией. Соль периндоприла аргинина – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамид – хлорсульфонамидный диуретик и амлодипин – ингибитор потока ионов кальция группы дигидропиридинов сульфонамидного диуретика. Фармакологическое действие лекарственного средства обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла/индапамида/амлодипина). Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида обеспечивает дополнительный синергизм антигипертензивного действия обоих компонентов.

Механизм действия

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников, а также стимулирует распад вазодилататорного вещества брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Это влечет за собой:

- понижение секреции альдостерона;

- повышение активности ренина плазмы, поскольку альдостерон больше не обеспечивает отрицательную обратную связь;

- при длительном лечении – снижение общего периферического сопротивления с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках без сопутствующей задержки соли и воды или рефлекторной тахикардии.

Периндоприл также оказывает антигипертензивное действие у пациентов с низким или нормальным уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

В исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось:

- снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

- понижение общего сопротивления периферических сосудов;

– увеличение сердечного выброса и нормализация сердечного индекса;

– увеличение регионального кровообращения в мышцах.

Значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид — производная сульфонамида с кольцом индола, фармакологически родственная тиазидным диуретикам. Индапамид уменьшает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте. Он повышает выделение натрия и хлора в мочу, в меньшей степени – выделение калия и магния, таким образом способствует увеличению диуреза и антигипертензивного действия.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, принадлежащего к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамический эффект

Периндоприл/индапамид у пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, оказывает зависимый от дозы антигипертензивный эффект на диастолическое и систолическое АД в положении лежа или стоя.

В течение клинических исследований сопутствующий прием периндоприла и индапамида вызывал антигипертензивные эффекты синергической природы по сравнению с действием каждого отдельного компонента.

Периндоприл проявляет активность при слабой, умеренной и тяжелой гипертензии. Он снижает систолическое и диастолическое АД как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 4-6 часов после однократного приема препарата и длится не менее 24 часов. Периндоприл имеет высокий уровень окончательной блокировки ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после приема.

У пациентов с ответной реакцией стабилизация артериального давления происходит в среднем в течение 1 месяца лечения и поддерживается без появления тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается синдромом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и улучшает эластичность больших артерий, корректирует структурные изменения в артериях и приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка. При дополнительной терапии тиазидным диуретиком возникает дополнительный синергизм.

Сочетание ингибитора АПФ и тиазида уменьшает риск гипокалиемии, вызванной диуретиком по сравнению с применением одного компонента.

Индапамид как монотерапия оказывает антигипертензивный эффект, длящийся 24 часа. Это происходит при дозах, при которых диуретический эффект слаб.

Его антигипертензивное действие пропорционально улучшению состояния артерий и понижению общего и артериолярного периферического сопротивления сосудов.

Индапамид снижает гипертрофию левого желудочка.

При увеличении дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков антигипертонический эффект достигает своего предела, а побочные эффекты продолжают увеличиваться. Если лечение неэффективно, не следует увеличивать дозу.

К тому же было доказано, что при кратковременном, средне- и долгосрочном лечении пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

- не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности);

- не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксационным действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и их потребность в кислороде.

- Амлодипин частично способствует расширению главных коронарных и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 часов как в положении пациента лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

С приемом амлодипина не связаны никакие метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение детям

Нет данных о применении комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин детям.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований референтного лекарственного средства, содержащего периндоприла аргинин/индапамид/амлодипина бесилат, во всех подгруппах педиатрической популяции с артериальной гипертензией (относительно применения в педиатрии см.

Фармакокинетика

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Сопутствующий прием периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с применением отдельно.

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность. После приема периндоприл быстро всасывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку употребление пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, уменьшая его биодоступность, то периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально как разовую суточную дозу утром перед употреблением пищи.

Деление. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание с белками незначительное (с АПФ связывается менее 20% периндоприлата), но зависит от концентрации.

Метаболизм. Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме того, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.

Вывод. Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, что обеспечивает достижение стабильного состояния в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная связь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста, особенно у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренс креатинина).

Диализ. Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз. При циррозе печени меняется кинетика периндоприла: печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество периндоприлата не меняется. Следовательно, при этом заболевании дозу можно не изменять (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индопамид

Абсорбция. Индапамид быстро высвобождается и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается через 1 час после приема препарата.

Деление. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.

Биотрансформация и выведение. Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный прием препарата не приводит к накоплению индапамида.

70% индапамида выводится в основном почками и 22% выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов. Фармакокинетические параметры препарата не изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

Амлодипин

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%.

Деление. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% принятой дозы выводятся с мочой, а 10% - в неизмененном виде.

Вывод. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У пожилых людей наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация/время») и периоду полувыведения. Режим дозировки для пациентов пожилого возраста не требуется корректировать, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Клинические данные применения амлодипина пациентам с нарушениями функции печени очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC примерно на 40–60%.

Показания

Показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания

- пребывание пациента на гемодиализе.

- нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность.

- нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин).

- нарушение функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (связанные с лекарственным средством Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 5 KRKA и Периндоприл 10/индапамид 2,5/амлодипин 10 KR).

- повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любому вспомогательному веществу.

- наличие в анамнезе пациента ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»).

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

- беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- печеночная энцефалопатия.

- нарушение функции печени тяжелой степени.

- гипокалиемия.

- артериальная гипотензия тяжелой степени.

- шок, в частности кардиогенный шок.

- обструкция выходного тракта левого желудочка (например выраженный стеноз аорты).

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

- одновременное применение препаратов, содержащих действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 г2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- одновременное применение терапии сакубитрилом/валсартаном. Лекарственное средство не следует применять в течение 36 ч после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- применение экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия. с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами механистической мишени рапамицина [mTOR] (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, подвергающий ингибирование). (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] (поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид). Одновременное применение указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии, поэтому не рекомендуется. Если одновременное применение показано, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Издалека

У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушениями функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшение функции почек, а также кардиоваскулярных заболеваний и летальных исходов.

Экстракорпоральное лечение, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и афереза липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактов. "Противопоказания"). При необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств. Сопутствующее применение не рекомендуется

Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и росте его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если комбинированная терапия необходима, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл. Издалека: у других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярных заболеваний и смертности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно опубликованным данным, у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней. одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности, острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Применение двойной блокады (т.е. сочетание ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин: повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и т.п.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Но если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Относительно применения спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже «Сопутствующее применение требует особого внимания» ниже.

Амлодипин. Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после в/в верапамила и дантролена. Учитывая возможность гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Сопутствующее применение требует особого внимания

Периндоприл/индапамид. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать АД и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе большие дозы ацетилсалициловой кислоты. Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможному развитию ОПН, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей ослабленной функцией почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и последующего лечения.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Достовернее этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и в случае нарушения функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при прекращении приема диуретика, повышении объема циркулирующей крови, потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которое следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его применение следует прекратить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью ІІ-ІV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракции и петлевые диуретики, существует риск возникновения потенциально летальной гиперкалиемии, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушении функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно.

Индопамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью в сочетании с лекарственными средствами, которые могут вызвать torsades de pointes, в частности с такими как, но не ограничиваясь ими:

• антиаритмические препараты класса Iа (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);

некоторые антипсихотические средства: фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол), другие;

другие препараты (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Следует предотвращать снижение уровня калия в сыворотке крови, в случае необходимости корректировать его и контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, в частности, при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом повышает риск реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин. При одновременном применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и соответственно регулировать дозу во время и после сопутствующего приема, особенно мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum)).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина с повышением риска возникновения артериальной гипотензии. Такие изменения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Сопутствующее применение, которое следует учитывать

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение АД.

Кортикостероиды, тетракозактиды. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Алопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): Предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, и инъекционных препаратов золотая (натрия ауротиомалат) изредка сообщалось о реакциях, подобных тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индопамид. Метформин может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития ОПН, особенно при применении больших доз. йодоконтрастных средств. До приема последних необходимо восстановить аква баланс.

Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи с понижением элиминации кальция в мочу.

Циклоспорин: существует риск повышения уровня креатинина без влияния на уровень циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин: в клинических исследованиях доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином следует контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин: исследование взаимодействия циклоспорина и амлодипина проводилось только у пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%). У пациентов после трансплантации почки, получающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатин привело к 77% увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Особенности применения

Все описанные ниже особенности применения отдельных действующих веществ лекарственного средства относятся также к фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин.

Литий

Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек

(в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, содержащие калий пищевые добавки, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или содержащими калий пищевыми добавками или заменителями соли с калием обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек, когда отсутствуют факторы риска, нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при нарушении функции почек. У некоторых пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков увеличивает этот риск. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже пациентам с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это явление может возникнуть в любое время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить применение периндоприла и установить надзор за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может оказаться полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или горло, создавая риск возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия. Она может включать введение подкожного раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще приводят к возникновению ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, даже если он не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов при лечении ингибиторами АПФ случались редкие случаи возникновения интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лицо не наблюдалось, а уровень С1-эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После прекращения применения ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При дифференциальной диагностике абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, следует учитывать вероятность возникновения интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания»).

Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, сита ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью приступать к лечению рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже применяют ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

Сообщалось об единичных случаях возникновения длительных анафилактоидных реакций, угрожавших жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, нуждающихся в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать, если временно прекратить применение ингибиторов АПФ не менее 24 часов до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ при проведении плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты на гемодиализе

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ при нахождении на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом преимущественно не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем угнетения РААС. Поэтому таким пациентам применять это лекарственное средство не рекомендуется.

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденную безопасность при применении в период беременности. В случае диагностики беременности лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Печеночная энцефалопатия

У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может привести к печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать к коме. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости восстановления приема диуретиков открытые участки следует оградить от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек

Пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказан.

Пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 10 мг/2,5 мг (т.е. периндоприл/индапамид/ам5 дип мг/2,5 мг/10 мг).

Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, применение лекарственного средства необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или только одной из его составляющих.

У таких пациентов необходимо проводить частый контроль уровня калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и затем каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в частности стенозом почечной артерии.

Эта комбинация не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.п.) связан со значительной стимуляцией РААС. Это явление наблюдалось преимущественно при применении периндоприла у пациентов с выраженным дефицитом воды и электролитов (в частности, в случае строгой бессолевой диеты или длительного лечения диуретиками), с начально низким артериальным давлением, стенозом почечных артерий, застойной сердечной недостаточностью или у пациентов с циррозом. Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение АД и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Иногда это состояние может иметь острое начало и очень редко появляться на любом этапе терапии. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 μмоль/л, у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу.

Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации. В результате возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной почечной функцией, но может усилить уже имеющееся нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно использовать амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушений функций почек.

- Исследования фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозировка фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов

Существует риск внезапного снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, что может возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

В случае возникновения выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия.

Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для последующего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации АД лечение может быть начато с низшей дозы или одним из компонентов лекарственного средства.

Первоначально снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия

Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в частности, периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку угнетают высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков, спиронолокенона, спиронолакутон пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, котримоксазола [триметоприм/сульфаметоксазол]), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может повлечь за собой возникновение серьезных, иногда летальных, аритмий. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить в них мониторинг уровня калия в сыворотке крови и мониторинг функции почек. Если одновременный прием периндоприла и какого-либо из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Снижение уровня калия и гипокалиемия являются основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось об выявлении случаев рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Нужно предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пожилые пациенты и недостаточно питающиеся пациенты, независимо от того принимают они много медикаментов или нет, пациенты с циррозом печени, сопровождающейся отеками и сердечно-сосудистыми заболеваниями). недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышаются кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности, пароксизмальной желудочковой тахикардии torsades de pointes, которая может быть летальной. Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения. При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть устойчива к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень магния

Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенные уровни кальция могут являться следствием предварительно не диагностированного гиперпаратиреоидизма. В таких случаях лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия

Основным методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих

операцию или когда такая операция невозможна, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

Если периндоприл/индапамид/амлодипин назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара по низким дозам, контролируя функцию почек и уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, обратившейся после отмены лечения.

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель длительный и прекращается после прекращения приема препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, то можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз

Риск возникновения гипотензии присутствует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени

Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в частности амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они повышают риск возникновения кардиоваскулярных осложнений и летального исхода.

Пациентам с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача по сниженной начальной дозе. Лечение β-блокаторами для пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за склонности к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под контролем пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности, когда уровень калия снижен.

Расовые особенности

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию во время анестезии, особенно при применении анестетиков, снижающих АД. Поэтому применение ингибиторов АПФ длительного действия, таких как периндоприл, рекомендовано по возможности прекратить за сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени

Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Если у пациента на фоне приема ингибиторов АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных энзимов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдается удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и повышения доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследования фиксированной комбинации периндоприл/индапамид/амлодипин пациентам с дисфункцией печени не проводились. Учитывая известные эффекты отдельных компонентов этой комбинации, лекарственное средство противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и должно применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться увеличение приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа на артериальное давление. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боли в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение – это как можно быстрее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, следует применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Спортсменам следует обратить внимание, что это лекарственное средство содержит действующее вещество, которое может давать положительный результат антидопингового теста.

Уровень натрия

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Лекарственное средство противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности неокончательны, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные по безопасности при применении в период беременности. Если при лечении ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ с ІІ триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери принимали ингибиторы АПФ в период беременности, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индопамид. Данные по применению индапамида во время беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во время ІІІ триместра беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивную функцию обнаружено при введении высоких доз.

Период грудного вскармливания

Лекарственное средство не рекомендовано при кормлении грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано из-за отсутствия данных. В частности, при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в период кормления грудью.

Индопамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидам и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, получаемой младенцем, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Фертильность

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не оказали влияния на фертильность самок и самцов животных. Воздействия на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования по влиянию лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Действующие периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные с понижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможно нарушение реакции при возникновении у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. В результате может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Применять перорально.

Принимать по 1 таблетке лекарственного средства в сутки однократно, предпочтительно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

Если требуется, дозу фиксированной комбинации можно изменить или рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)

При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лекарственное средство противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) назначение периндоприла/индапамида/амлодипина в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Рекомендуется начинать лечение с соответствующей дозировки отдельных компонентов.

Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия.

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 60 мл/мин/1,73 г2) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение противопоказано. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени лекарственное средство назначать с осторожностью в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»)

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел Фармакокинетика). Назначение лекарственного средства пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. «Противопоказания»).

Дети. Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного средства детям отсутствуют, поэтому его не назначают этой возрастной группе.

Передозировка

Данные о передозировке периндоприла/индапамида/амлодипина у людей отсутствуют.

Периндоприл/индапамид

Симптоми. Чащей реакцией при передозировке комбинации периндоприл/индапамид является артериальная гипотензия, иногда с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать к анурии (вследствие гиповолемии). Возникают нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Лечение. Меры первой помощи предусматривают скорейшее выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля. После этого следует провести коррекцию водно-электролитного баланса в условиях стационара до нормализации соответствующих показателей.

В случае значительной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтальное положение с низким изголовьем. Если есть необходимость,вводят изотонический раствор хлорида натрия внутривенно или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Амлодипин

Данные по сознательной передозировке амлодипина у людей ограничены.

Симптоми. Учитывая имеющиеся данные, можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно длительной, системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24–48 часов после применения) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные меры (в частности, перегрузка жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности, частого контроля функции сердца и респираторной функции, предоставления пациенту горизонтального положения с поднятием нижних конечностей, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочеотделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний. Введение кальция глюконата внутривенно может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время применения периндоприла, индапамида и амлодипина отдельно, являются: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушение зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, пальпит. с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, спазмы мышц, спазмы мышц, спазмы мышц.

Список побочных реакций

Побочные эффекты лекарственного средства, которые могут появиться во время лечения, классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

1Частота побочных реакций, обнаруженных на основе спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

2См. раздел См. раздел «Особенности применения».

3См. раздел разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

4См. раздел разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света.

Лекарственное средство не нуждается в особых температурных условиях хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место / КРКА, д.д., Ново место.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины