ПОСАКОНАЗОЛ - ВИСТА

Состав

Действующее вещество: posaconazole ;

1 мл суспензии содержит посаконазол в перечислении на 100% сухое вещество 40 мг; другие составляющие: полисорбат 80; ксантановая камедь; натрия бензоат (Е 211); лимонная кислота, моногидрат; натрия цитрат; глицерин; глюкозы раствор; титана диоксид (Е 171); симетикона эмульсия 30%; ароматизатор вишневый искусственный; вода очищена.

Лекарственная форма

Суспензия оральна.

Основные физико-химические свойства: гомогенная суспензия от белого до почти белого цвета без посторонних примесей с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C04.

Фармакологические свойства

Механизм деяния.

Посаконазол – мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Таким образом, посаконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология. Было показано in vitro , что посаконазол активен в отношении таких микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus) , грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis) , Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi , а также Fusarium , Mucor и Rhizopus . Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor , Mucor и Rhizopus , однако до сих пор клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность. Были обнаружены донорские штаммы с пониженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени CYP51. Предельные значения. Предельные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) (чувствительный – S; резистентный – R):

- Candida albicans : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

- Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

- Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Исследование комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) лекарственного средства, разделенной на МПК (AUC/МПК), и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC/МПК для пациентов, инфицированных Aspergillus , было ~200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови (Сmax) у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» по рекомендованным режимам дозирования и влиянию пищи на абсорбцию).

Клинический опыт.

Инвазивный аспергиллез. Оценивалось применение посаконазола внутрь по 800 мг/сут за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицину B (в частности к липосомным формам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в процессе несравнимого исследования терапии. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного осмотра медицинских записей. В наружную контрольную группу входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предварительной терапии как в группе, применявшей посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%). Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза по сравнению с таковой во внешней контрольной группе

¹ Включает в себя другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Фузариоз. 11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут за несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди 18 пациентов с непереносимостью или инфекционным заболеванием, устойчивым к амфотерицину B или итраконазолу, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi , а четверо – мицетома, в основном вызванная грибами рода Madurella .

Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/сут за несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Рандомизированное, абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans , выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и посаконазол и флуконазол применяли по следующей схеме: 100 мг 2 раза в сутки 1 день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Доказано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* по орофарингеальному кандидозу

* Показатель клинической эффективности – это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ (излечение или улучшение), разделенный на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых профилактических исследования были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированным двойно слепым исследованием посаконазола в виде суспензии для перорального приема (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) с участием реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (по приему первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ была у 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 80 дней, флуконазолом – 77 дней.

Исследование 1899 г. было рандомизированным слепым исследованием посаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки). ) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими лекарственными средствами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз был наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602 [72%]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 29 дней, флуконазолом/итраконазолом – 25 дней.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был наиболее распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU – флуконазол; ITZ - итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b В исследовании 1899 г. это был период по рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c В исследовании 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU – флуконазол; ITZ - итраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU(316).

^b В исследовании 1899 г. это был период по рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c В исследовании 1899 г. это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированы.

^e Все получили лечение.

В процессе исследования 1899 г. наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана-Мейера, вероятность выживаемости до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, применявших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В процессе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25%; FLU – 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).

Дети

В процессе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу посаконазола 800 мг/сут. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентам, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики в отношении 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, распределенной на 3 приема, показатели примерно 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям. 7 сутки приема значения средней равновесной концентрации посаконазола были в пределах 500 нг/мл – 2500 мнг/мл).

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Многочисленные контрольные ЭКГ, записывавшиеся в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг 2 раза в сутки с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 ч (после еды). Фармакокинетика посаконазола линейна после приема однократной и многократных доз до 800 мг при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг/сут. При приеме натощак AUC увеличивалась менее пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали лекарственное средство натощак, деля дневную дозу (800 мг) на 4 приема по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг 2 раза в сутки.

Воздействие пищи на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев. Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после еды с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с таковым при приеме лекарственного средства до еды, причем Cmax и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда лекарственное средство принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 г жира), и примерно в 2,6 раза, когда лекарственное средство принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) , по сравнению с приемом натощак.

Деление. Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом воображаемом объеме распределения (1774 литра) и сильной связи с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо значимых циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство представляют собой глюкуронидные конъюгаты посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют примерно 17% введенной меченной радиоизотопами дозы. Вывод. Посаконазол медленно выводится с средним периодом полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения ¹⁴ C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (

Фармакокинетика у особых категорий пациентов.

Дети ( При применении 800 мг в сутки посаконазола за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817) нг/мл) В процессе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у детей (13–17 лет) было сравнимо с Cav у взрослых (≥ 18 лет). 11 месяцев - 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно на 50% соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значение средней равновесной концентрации посаконазола было в пределах 500-2500 нг/мл) В целом концентрация посаконазола обычно выше у детей старшего возраста (от 7 до 7

Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет). У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с младшими пациентами (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

Роса. Наблюдалось небольшое снижение (на 16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими. Нарушение функции почек. После однократного приема не было замечено влияние нарушений функции почек легкой и средней степени (n = 18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м ² ) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 6, Clcr 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96%) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ)

Печеночная недостаточность. После применения однократной дозы 400 мг посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду-Пью), умеренной (класс В по Чайлду-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду-Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функции печени. Концентрация несвязанного вещества не определялась, и нельзя исключать вероятность большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60% увеличение общего AUC. Средний t½ удлинился примерно с 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме крови.

Показания

Лекарственное средство назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивный аспергиллез;

− фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B и у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;

− хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола;

− кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеальный кандидоз: как терапия первой линии для пациентов с пониженным иммунитетом при возможной низкой эффективности препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предварительного применения эффективной противогрибковой терапии. Лекарственное средство назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

− пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ);

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и имеющих высокий риск развития ИГИ.

Лекарственное средство назначают для профилактики ИГИ, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту лекарственного средства.

· одновременное применение с:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенная плазменная концентрация этих лекарственных средств может вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes ;

- алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы – симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридин дифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и представляет собой субстрат для выведения р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или подобных индукторов (например, рифампицина), если преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Фозампренавир . Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки в 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние посаконазола на уровень фозампренавира в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию посаконазола в плазме крови (Сmax и AUC посаконазола 200 мг/сут) на 39% вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения продуктов желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг/сут) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует избегать по возможности.

Еда . Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме пищи.

Алкоголь . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Курение . Данных по взаимодействию с посаконазолом нет.

Воздействие посаконазола на другие лекарственные средства.

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также возможно снижение дозы субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, увеличение концентрации в плазме крови которых может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с больными, принимавшими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем наблюдалось у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Воздействие одновременного приема посаконазола на уровень в плазме крови субстратов CYP3A4 также может быть разным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4) . Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT, а в отдельных случаях – желудочковой тахикардии torsades de pointes .

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Применение этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу. Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами для изофермента CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию барвинка алкалоидов в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных реакций, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита). Сиролимус. У здоровых взрослых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (однократная доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазола и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется из-за изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендован, и его следует избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическому уровню. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, применение суспензии посаконазола перорально в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышало концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что приводило к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед применением посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например, до ¾ фактической дозы). В течение лечения послесаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В процессе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. В меньшей степени применение посаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней). 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола в терапию атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с повышением уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты изофермента CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины метаболизируются с помощью CYP3A4 . В ходе исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83%. При другом исследовании с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг, однократная доза), в среднем в 1,3 и 4 ,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократная доза внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принимаемый внутрь (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный t1/2 мидазолама приблизительно с 3–4 до 8–10 часов в случае одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например мидазолама, триазолама, алпразолама при одновременном применении с посаконазолом. Блокаторы кальциевых каналов метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости коррекция их дозы. Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Третиноин. (транс-ретиновая кислота или ATRA) Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами CYP450, особенно CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению влияния третиноина, что приводит к повышению токсичности (например, гиперкальциемии). Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей корректировки дозы третинана во время лечения посаконазолом и в последующие дни после лечения.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность.

Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует соблюдать осторожность при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность.

В процессе клинических исследований наблюдались редкие реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и только в редких случаях требовалось прекращение лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень посаконазола в плазме крови может быть выше.

Мониторинг функций печени.

Уровень функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения Посаконазолом-Виста, нуждаются в наблюдении для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в частности, функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении применения лекарственного средства Посаконазол-Вист следует принимать тогда, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT.

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Анализ большого количества ЭКГ у здоровых добровольцев не выявил удлинения интервала QT. Однако не следует применять посаконазол вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и/или субстратами CYP3A4.

Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Посаконазол-Виста пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма:

– при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

– при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

– при синусовой брадикардии;

– при диагностированной симптоматической аритмии;

– при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, поэтому его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4.

Нарушение функций пищеварительного тракта.

Существует немного данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями пищеварительного тракта (такими как тяжелая диарея). За пациентами с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по возможной активизации грибковой инфекции. Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин.

Концентрация посаконазола может существенно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не преобладает.

Мидазолам и другие бензодиазепины метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Ввиду риска длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии, применение посаконазала с любыми бензодиазепинами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (например, с мидазоламом, триазоламом, алпразоламом), следует рассматривать только в случае необходимости. Следует корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристина.

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, включая приступы, периферическую нейропатию, синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда нет других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит около 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредоносным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Недостаточно информации о применении посаконазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует использовать во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Период кормления грудью.

Посаконазол экскретируется в молоко лактирующих крыс. Экскреция посаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию посаконазола на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение лекарственного средства может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы

Применять взрослым и детям от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с взвесью необходимо хорошо встряхнуть.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

Увеличение дозы лекарственного средства Посаконазол-Виста до 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушениях функции почек.

Нарушения функции почек не приводят к изменению фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Применение при нарушениях функции печени.

Есть небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлду-Пью) на фармакокинетику посаконазола, демонстрирующих увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. но не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможным повышением уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям до 13 лет не установлены, поэтому его не применяют пациентам этой возрастной категории. Данные о дозировке для детей ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Симптомы. Во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы посаконазола до 1600 мг/сут, не было выявлено побочных реакций, отличных от наблюдавшихся у пациентов, получавших меньшие дозы.

Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего лекарственное средство по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Лечение. Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазола. Терапия симптоматическая и поддерживающая.

Побочные реакции

Безопасность посаконазола оценивалась с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в процессе клинических исследований и опыт послерегистрационного применения. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Список побочных реакций представлен в таблице 6.

Побочные реакции распределены по частоте проявлений: очень часто (≥1/10); часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до

Таблица 6

^† Основываясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной.

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

После первого открытия флакона – 28 дней.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 105 мл суспензии в бутылке емкостью 125 мл; по 1 бутылке с мерной ложечкой в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Дева Холдинг А. Ш.

Адрес

Черкезкой Органайз Санай Болгесе, Караагак Мах. Ататюрк Кад. № 32, Капакли/ Текирдаг, TR-59510, Турция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины