ЭНХЕРТУ

Состав:

действующее вещество: трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan);

1 флакон со стерильным лиофилизированным порошком для концентрата для раствора для инфузий содержит 107 мг трастузумаба дерукстекана, что соответствует номинальному количеству 100 мг в 5 мл восстановленного раствора; после восстановления, 1 флакон объемом 5 мл содержит 20 мг/мл дерукстекана трастузумаба (см. раздел «Способ применения и дозы»);

другие составляющие: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека типа 2). Трастузумаб дерукстекан. Код ATX L01F D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лекарственное средство Энхерта является конъюгатом антитела к рецептору HER2 с лекарственным средством. Антитело представляет собой гуманизированный IgG1 к рецептору HER2, который связан с дерукстеканом, ингибитором топоизомеразы I (DXd) с помощью расщепляемого линкера на основе тетрапептида. В плазме крови конъюгат остается стабильным. Функция части антитела заключается в связывании с HER2, экспрессируемым на поверхности определенных опухолевых клеток. После связывания с рецепторами на опухолевых клетках дерукстекан трастузумаб подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами, которые активируются в опухолевых клетках. После высвобождения проникающий через мембрану DXd приводит к повреждению дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозу клеток опухоли. DXd, производная экзатекана, примерно в 10 раз эффективнее SN-38, активный метаболит иринотекана.

Исследования in vitro показывают, что часть антитела дерукстекана трастузумаба, которая имеет ту же аминокислотную последовательность, что и трастузумаб, также связывается с FcγRIIIa и комплементом C1q. Антитело опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, избыточно экспрессирующих HER2. Кроме того, антитело подавляет передачу сигналов через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) в клетках рака молочной железы человека, избыточно экспрессирующих HER2.

Клиническая эффективность

HER2-положительный рак молочной железы

Исследование DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта оценивали в исследовании DESTINY-Breast03, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным контролем, которое проводилось в двух группах. В исследовании принимали участие пациенты с HER2-положительным нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы, ранее получившие терапию трастузумабом и таксанами для лечения метастатического заболевания или у которых был рецидив заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после ее завершения.

Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 immunohistochemical (IHC) 3+), или положительный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (in situ hyb. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу интерстициальной болезни легких/пневмонита (ИХЛ/пневмонита) или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами. наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, ранее получавших лечение анти-HER2 конъюгатом антитело-лекарственное средство по поводу метастатического заболевания. Пациенты проходили рандомизацию в соотношении 1:1 с назначением лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг (N = 261) или трастузумаба эмтанзина в дозе 3,6 мг/кг (N = 263), применяемых путем внутривенной инфузии один раз в три недели. Рандомизация проводилась со стратификацией по статусу гормональных рецепторов, предварительным лечением пертузумабом и наличием висцеральных метастазов в анамнезе. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности.

Первоначальным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме (BICR) согласно критериям ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), версия 1.1. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была всеобщая выживаемость (ЗВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтвержденная частота объективного ответа (ЛОД) и длительность ответа (ТВ).

Демографические данные и исходные характеристики пациентов хорошо сбалансированы между группами лечения. Исходные демографические данные и характеристики заболевания 524 рандомизированных пациентов были следующими: медиана возраста – 54 года (диапазон от 20 до 83 лет); возраст от 65 лет и старше (20,2%); женский пол (99,6%); принадлежали к монголоидной расе (59,9%); принадлежали к европеоидной расе (27,3%); принадлежали к негроидной расе или афроамериканцам (3,6%); функциональный статус 0 баллов (62,8%) или 1 (36,8%) балл по классификации Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)); статус гормональных рецепторов (положительный – 51,9%); наличие висцеральных метастазов (73,3%); наличие метастазов в мозг на исходном уровне (15,6%), одну линию предварительной системной терапии по поводу метастатического заболевания получили 48,3% пациентов. Доля пациентов, не получавших предварительной терапии по поводу метастатического заболевания, составила 9,5%. Доля пациентов, ранее получавших терапию пертузумабом, составила 61,1%.

На момент проведения предварительно определенного промежуточного анализа ВБП, охватывавшего 245 событий (73% от всего запланированного количества событий для окончательного анализа), исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП по оценке BICR у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерта, по сравнению с пациентами. ВБП по оценке BICR по первичному анализу (дата прекращения сбора данных 21 мая 2021 г.) и обновленные результаты ЗВ, ЧОВ и ТВ после даты прекращения сбора данных 25 июля 2022 г. представлены в таблице 1.

Таблица 1: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Breast03

ДИ – доверительный интервал; НПО – не поддается оценке; Всё — не достигнуто.

† Представлены в виде 6 десятичных знаков.

а Дата прекращения сбора данных 21 мая 2021

б Дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 для предварительно запланированного промежуточного анализа ЗВ.

с р-значение основывается на основе стратифицированного логрангового критерия; результаты были выше предела эффективности 0,013.

Рис. 1. Кривая общей выживаемости по Каплану-Майеру (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.)

Рис. 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по Каплану-Майеру по оценке BICR (дата прекращения сбора данных 25 июля 2022 г.)

Подобные результаты ВБП наблюдались в предварительно определенных подгруппах, включая подгруппы по предварительной терапии пертузумабом, статус гормональных рецепторов и наличие висцеральных метастазов.

Исследование DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта оценивали в исследовании DESTINY-Breast02, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным контролем, в которое было включено пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, у которых была T-DM1. Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+), или положительный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (SH-positive). В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов и пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг (n = 406) путем внутривенной инфузии один раз в три недели или терапии по выбору врача (n = 202, трастузумаб плюс капецитабин или лапатиниб плюс). Рандомизация проводилась со стратификацией по статусу гормональных рецепторов, предварительным лечением пертузумабом и наличием висцеральных метастазов в анамнезе. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности.

Первоначальным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая оценивалась посредством независимой центральной оценки в слепом режиме (BICR) в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности была всеобщая выживаемость (ЗВ). Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, подтвержденная частота объективного ответа (ЛОД) и длительность ответа (ТВ).

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сходными во всех группах лечения. Медиана 608 рандомизированных пациентов составляла 54 года (диапазон от 22 до 88 лет); 99,2% участников исследования были женского пола; принадлежали к европеоидной расе 63,2%, принадлежали к монголоидной расе – 29,3%, принадлежали к негроидной расе или афроамериканцам – 2,8%; функциональный статус 0 баллов по классификации ECOG имели 57,4% пациентов или 1 балл – 42,4% пациентов; положительный статус гормональных рецепторов имели 58,6%; наличие висцеральных метастазов – 78,3%; наличие метастазов в мозг на исходном уровне – 18,1 %; одну линию предварительной системной терапии по поводу метастатического заболевания получили 4,9% пациентов.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4.

Таблица 2: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Breast02

ДИ – доверительный интервал; НПО – не поддается оценке.

† Представлены в виде 6 десятичных знаков.

а p-значение основывается на основе стратифицированного логрангового критерия; результаты были выше предела эффективности 0,004.

Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Майеру

Рис. 4. Кривая общей выживаемости по Каплану-Майеру

Исследование DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта оценивали в исследовании DESTINY-Breast01, многоцентровом, открытом, исследовании фазы 2 в одной группе, в котором принимали участие пациенты с HER2-положительным нерезектабельным и/или метастатическим раком молочной железы, получившие две или более предыдущих трастузумабом эмтанзином (100%), трастузумабом (100%) и пертузумабом (65,8%). Критерием включения было наличие архивных образцов опухолевой ткани молочной железы для подтверждения HER2-положительного статуса, определенного по результатам иммуногистохимического анализа как 3+ балла (HER2 IHC 3+), или положительный статус по результатам анализа методом гибридизации in situ (ISH-positive). В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения по поводу интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или с наличием ИХЛ при скрининге, пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг с наличием клинических симптомов и пациентов с наличием в анамнезе клинически. Пациенты, включенные в исследование, имели по меньшей мере 1 измеряемый очаг согласно RECIST, версия 1.1. Лекарственное средство Энхерта вводили путем внутривенной инфузии в дозе 5,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждена частота объективного ответа (ЛОД) в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1, в популяции всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (intent-to-treat (ITT)), которая оценивалась с помощью независимой центральной оценки (ICR). Вторичной конечной точкой эффективности была продолжительность ответа (ТВ).

Исходные демографические данные и характеристики заболевания 184 пациентов, включенных в исследование DESTINY-Breast01, были следующими: медиана возраста – 55 лет (диапазон от 28 до 96 лет); возраст от 65 лет (23,9%); женский пол (100%); принадлежали к европеоидной расе (54,9%); принадлежали к монголоидной расе (38,0%); принадлежали к негроидной расе или афроамериканцам (2,2%); функциональный статус 0 баллов (55,4%) или 1 (44,0%) балл по классификации ECOG; положительный статус гормональных рецепторов (52,7%); наличие висцеральных метастазов (91,8%); ранее леченные и стабильные метастазы в мозг (13,0 %); медиана количества предварительных линий терапии при наличии метастазов составляет 5 (диапазон от 2 до 17); сумма диаметров всех целевых очагов (

Ранее проведенный анализ (медиана продолжительности последующего наблюдения 11,1 месяца [диапазон от 0,7 до 19,9 месяца]) показал подтвержденную частоту объективного ответа 60,9% (95% ДИ 53,4; 68,0), из которых 6,0% пациентов с полным ответом и 5; 36,4% имели стабильное заболевание, у 1,6% произошло прогрессирование заболевания, а данные 1,1% не подвергались оценке. Медиана продолжительности ответа на момент анализа составила 14,8 месяца (95% ДИ 13,8; 16,9), при этом у 81,3% пациентов продолжительность ответа составляла ≥ 6 месяцев (95% ДИ 71,9; 87,8). Результаты оценки эффективности к моменту обновленной даты прекращения сбора данных с медианой продолжительности последующего наблюдения 20,5 месяцев (диапазон от 0,7 до 31,4 месяцев) приведены в таблице 3.

Таблица 3: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Breast01 (популяция для полного анализа)

ЛОД 95 % ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона.

ДИ – доверительный интервал.

95% ДИ, рассчитанный по методу Брукмеера – Кроули.

*Подтвержденные ответы (по результатам независимой центральной оценки слепого режима) определялись как зафиксированная ПВ/ЧВ, повторно подтвержденная визуализационным методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ наблюдали впервые.

†Из 184 пациентов 35,9% имели стабильное заболевание, у 1,6% произошло прогрессирование заболевания, а данные 1,1% не подвергались оценке.

‡Включает 73 пациента с цензурированными данными.

• На основе оценки по методу Каплана-Майера.

Всё — не достигнуто.

Стабильная противоопухолевая активность наблюдалась в предварительно определенных подгруппах в соответствии с результатами предварительной терапии пертузумабом и статусом гормональных рецепторов.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

Исследование DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта изучали в исследовании DESTINY-Breast04, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, в которое было включено 557 взрослых пациентов с нерезактабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем H2. Исследование включает 2 когорты: 494 пациента с положительным статусом гормональных рецепторов (HR+) и 63 пациента с отрицательным статусом гормональных рецепторов (HR-). Низкий уровень экспрессии HER2 оценивали в центральной лаборатории как IHC 1+ (определялся как слабое частичное окрашивание мембраны более чем 10% раковых клеток) или IHC 2+/ISH- на приборе PATHWAY/VENTANA с помощью клона 4B5 для определения статуса HER2 (neu-HER2). Пациенты должны получать химиотерапию по поводу метастатического заболевания или рецидив заболевания во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после ее завершения. Согласно критериям включения на момент рандомизации пациенты с HR+ должны были получить по крайней мере одну схему эндокринной терапии или иметь противопоказания к дальнейшей эндокринной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг (N = 373) путем внутривенной инфузии один раз в три недели или химиотерапии по выбору врача (N = 184, эрибулин – 51,1%, капецитабин %, наб-паклитаксел – 10,3 % или паклитаксел – 8,2 %). Рандомизация была стратифицирована по HER2 IHC статусу, определенному по результатам иммуногистохимического анализа образцов опухолевой ткани молочной железы (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-), количеству предыдущих линий химиотерапии при метастатической стадии болезни (1 или 2) и HR статусу/перед CDK4/6 CDK4/6, HR+ без предварительного лечения ингибитором CDK4/6 или HR-). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, а также пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. В исследование также не включали пациентов с нелеченными метастазами в мозг или с метастазами в мозг с наличием клинических симптомов или функциональным статусом по шкале ECOG >1 балла.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с HR+ раком молочной железы, оценка которой проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ВБП, оценка которых проводилась по BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1, в общей популяции (все рандомизированные пациенты с HR+ и HR-), общая выживаемость (ЗВ) у пациентов с HR+ и ЗВ в общей популяции. Вторичными конечными точками были ЛОД, ТВ и сообщаемые пациентом результаты (patient-reported outcomes (PRO)).

Демографические данные и характеристики опухоли на исходном уровне были сопоставимы в группах лечения. Средний возраст 557 рандомизированных пациентов составил 57 лет (диапазон от 28 до 81 года); 23,5% были в возрасте от 65 лет; 99,6% были женского пола и 0,4% мужского пола; 47,9% были представителями европеоидной расы, 40,0% - представителями монголоидной расы и 1,8% - представителями негроидной расы или афроамериканцами. На исходном уровне у пациентов был функциональный статус по шкале ECOG 0 (54,8%) или 1 (45,2%) балл; 57,6% имели IHC 1+; 42,4% - IHC 2+/ISH-; 88,7% - HR+ и 11,3% - HR-; 69,8% имели метастазы в печени, 32,9% - метастазы в легких и 5,7% - метастазы в мозг. Доля пациентов, ранее получавших антрациклины в (нео)адъювантной терапии, составила 46,3% и 19,4% при местно распространенном и/или метастатическом заболевании. При метастатическом заболевании пациенты в среднем получали 3 предварительные линии системной терапии (диапазон от 1 до 9), при этом 57,6% получили 1 и 40,9% получили 2 предварительные схемы химиотерапии; у 3,9% было раннее прогрессирование заболевания (прогрессирование во время нео/адъювантной терапии). У пациентов с HR+ среднее количество предыдущих линий эндокринной терапии составляло 2 (диапазон от 0 до 9) и 70% ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 4 и на рисунках 5 и 6.

Таблица 4: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Breast04

ДИ – доверительный интервал.

*На основе данных электронных индивидуальных регистрационных форм для когорты HR+: N = 333 в группе применения лекарственного средства Энхерта и N = 166 в группе химиотерапии.

В подгруппах пациентов, предварительно определенных на основании HR-статуса, предварительной терапии ингибиторами CDK4/6i, количества предварительных линий химиотерапии, статуса IHC1+ и IHC2+/ISH-, было показано улучшение ЗВ и ВБП. В подгруппе пациентов с HR-медиана ЗВ составляла 18,2 месяца (95% ДИ 13,6, невозможно оценить) в группе применения лекарственного средства Энхерту по сравнению с 8,3 месяцев (95% ДИ 5,6; 20,6) в группе химиотерапии с отношением рисков 0,48; Медиана ВБП составила 8,5 месяцев (95% ДИ 4,3; 11,7) у пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Энхерта, и 2,9 (95% ДИ 1,4; 5,1) у пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, с отношением рисков 0,2; 0,89).

При обновленном описательном анализе с медианой дальнейшего наблюдения 32 месяца улучшение показателей ОВ отвечало результатам первичного анализа. ВР в общей популяции составляло 0,69 (95% ДИ 0,55; 0,86), медиана ОВ — 22,9 месяца (95% ДИ 21,2; 24,5) в группе применения лекарственного средства Энхерта и 16,8 месяца (95% ДИ11, 14, 14, 14, 9, 15, 15, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14, 14,1. Кривые Каплана – Майера по данным обновленного анализа ЗВ представлены на рисунке 5.

Рис. 5. Кривая общей выживаемости по Каплану – Майеру (общая популяция) (обновленный анализ)

Рис. 6. Кривая выживаемости без прогрессирования по оценке BICR по Каплану – Майеру (общая популяция)

НМКЛ

Исследование DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта изучали в исследовании DESTINY-Lung02 – рандомизированном исследовании фазы 2, в котором оценивали два уровня доз. Назначение дозы лечения осуществлялось в слепом режиме для пациентов и исследователей. В исследование были включены взрослые пациенты с метастатическим НИКРЛ с мутациями гена HER2, получившие по меньшей мере одну схему химиотерапии препаратами на основе платины. Обнаружение активирующей мутации HER2 (ERBB2) проспективно определялось в опухолевой ткани местными лабораториями с помощью валидированного теста, такого как секвенирование следующего поколения, полимеразная цепная реакция или масс-спектрометрия. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг или 6,4 мг/кг каждые 3 недели. Рандомизация была стратифицирована по предварительному лечению антителом к белку 1 запрограммированной смерти клетки (PD-1) и/или антителом к лиганду 1 запрограммированной смерти клетки (PD-L1) (да или нет). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, а также пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца. В исследование также не включали пациентов с нелеченными метастазами в мозг и с метастазами в мозг с наличием клинических симптомов или функциональным статусом по шкале ECOG > 1 балла.

Первоначальным критерием эффективности была подтверждена ЧОВ по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичной конечной точкой эффективности была ТВ.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания 102 участника исследования, получавших дозу 5,4 мг/кг, были следующими: средний возраст 59,4 лет (диапазон от 31 до 84 лет); женский пол (63,7%); принадлежали к монголоидной расе (63,7%), принадлежали к европеоидной расе (22,5%), другие (13,7%); функциональный статус по шкале ECOG 0(28,4%) или 1(71,6%) балл; 97,1% имели мутацию в кинозном домене ERBB2, 2,9% - во внеклеточном домене; 96,1% имели мутацию HER2 в экзоне 19 или экзоне 20; 34,3% имели стабильные метастазы в мозг; 46,1% курили в прошлом, ни один из них не был курильщиком на время исследования; 21,6% ранее перенесли резекцию легкого. При метастатическом заболевании 32,4% пациентов получили более 2 предварительных линий системной терапии, 100% получили химиотерапию препаратами платины, 73,5% получили терапию анти-PD-1/PD-L1 и 50,0% получили химиотерапию препаратами платины и терапию анти-PD-1/PD-L1.

Результаты оценки эффективности обобщены в таблице 5. Медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 11,5 месяца (дата прекращения сбора данных 23 декабря 2022 г.).

Таблица 5: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Lung02

*95% ДИ, рассчитанный по методу Клоппера – Пирсона.

ДИ – доверительный интервал, НПО – не поддается оценке.

†95% ДИ, рассчитанный по методу Брукмеера – Кроули.

Рак желудка

Исследование DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта изучали в исследовании DESTINY-Gastric02 – многоцентровом рандомизированном открытом несравнимом исследовании фазы 2, проводимом в исследовательских центрах Европы и США. В исследование включали пациентов с местно распространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (СБП), у которых произошло прогрессирование заболевания на фоне предыдущей схемы терапии на основе трастузумаба. Для пациентов необходимо получить подтвержденный в центральной лаборатории HER2-положительный статус, определенный как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-положительный. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, а также пациентов с активными метастазами в мозг. Лекарственное средство Энхерта вводили путем внутривенной инфузии в дозе 6,4 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была подтверждена ЧОВ по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными конечными точками были ТВ и ЗВ.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания 79 участников исследования DESTINY-Gastric02 были следующими: средний возраст – 61 год (диапазон от 20 до 78 лет); 72% пациентов были мужского пола; 87% - принадлежали к европеоидной расе, 5,0% относились к монголоидной расе и 1,0% относились к негроидной расе или афроамериканцам. Пациенты имели статус ECOG или 0 (37%) или 1 (63%); у 34% была аденокарцинома желудка, а у 66% - аденокарцинома СБП; 86% имели IHC 3+, 13% имели IHC 2+/ISH-положительный, а у 63% были метастазы в печени.

Результаты оценки эффективности по показателям ЧОВ и ТВ обобщены в таблице 6.

Таблица 6: Результаты оценки эффективности исследования DESTINY-Gastric02 (популяция для полного анализа*)

НПО – не поддается оценке.

*Включает всех пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу лекарственного средства Энхерта.

†По независимой централизованной оценке в слепом режиме.

‡Рассчитано по методу Клоппера – Пирсона.

• На основе оценки по методу Каплана – Майера.

¶Рассчитано по методу Брукмеера – Кроули.

Исследование DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Энхерта изучали в исследовании DESTINY-Gastric01 – многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 2, проводимом в исследовательских центрах Японии и Южной Кореи. В это подтверждающее исследование были включены взрослые пациенты с местно распространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или СБП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после по крайней мере двух предыдущих схем терапии, включая применение трастузумаба, фторпиримидина и препарата платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения лекарственного средства Энхерта (N = 126) или химиотерапии по выбору врача: иринотекан (N = 55) или паклитаксел (N = 7). Для образцов опухолей необходимо получить подтвержденный в центральной лаборатории HER2-положительный статус, определенный как IHC 3+ или IHC 2+/ISH-положительный. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе лечения глюкокортикостероидами по поводу ИХЛ/пневмонита или с наличием ИХЛ/пневмонита при скрининге, пациентов с наличием в анамнезе клинически значимого заболевания сердца, а также пациентов с активными метастазами в мозг. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, летального исхода, отзыва согласия или развития неприемлемой токсичности. Первичным критерием эффективности была неподтвержденная ЧОВ по оценке ICR в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Вторичными критериями эффективности были общая выживаемость (ЗВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), ТВ и подтвержденная ЛОД.

Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сходными во всех группах лечения. Медиана в возрасте 188 пациентов составляла 66 лет (диапазон от 28 до 82 лет); 76% участников были мужчинами; 100% – принадлежали к монголоидной расе. Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 (49%) или 1 (51%); у 87% была аденокарцинома желудка, у 13% – аденокарцинома СБП; 76% имели IHC 3+ и 23% имели IHC 2+/ISH-положительный статус; у 54% были метастазы в печени; у 29% – метастазы в легкие; сумма диаметров всех целевых очагов составляла

Результаты эффективности (дата прекращения сбора данных 03 июня 2020 г.) применения лекарственного средства Энхерта (n = 126) по сравнению с химиотерапией по выбору врача (n = 62) были подтверждены ЧОВ 39,7% (95% ДИ 31,1; 48,8) и 4; 21,9). Количество пациентов с полным ответом составило 7,9% и 0%, а с частичным ответом – 31,7% и 11,3%. Дополнительными результатами эффективности применения лекарственного средства Энхерта по сравнению с химиотерапией по выбору врача были медиана ТВ 12,5 месяца (95% ДИ 5,6; НПО) по сравнению с 3,9 месяца (95% ДИ 3,0; 4,9). Медиана ВБП составляла 5,6 месяца (95% ДИ 4,3; 6,9) по сравнению с 3,5 месяца (95% ДИ 2,0; 4,3; отношение рисков = 0,47 [95% ДИ 0,3; 1; 0,71]). Анализ ОП, предварительно определенной на уровне 133 случаев смерти, показал улучшение выживаемости в группе применения лекарственного средства Энхерта по сравнению с группой терапии по выбору врача (отношение рисков = 0,60). Медиана ЗВ составила 12,5 месяца (95% ДИ 10,3; 15,2) в группе применения лекарственного средства Энхерта и 8,9 месяца (95% ДИ 6,4; 10,4) в группе терапии по выбору врача.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам позволило не подавать результаты исследований во всех подгруппах пациентов младенческого возраста с раком молочной железы, НИОКРЛ и раком желудка (информация о применении лекарственного средства в педиатрической популяции приведена в разделе «Дети»).

Это лекарственное средство было зарегистрировано так называемой схемой «условного одобрения». Это означает, что ожидается получение дополнительных доказательств этого лекарственного средства.

Европейское агентство по лекарственным средствам будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, а производитель в случае необходимости будет обновлять эту инструкцию.

Фармакокинетика

Всасывание

Трастузумаб дерукстекана вводят внутривенно. Остальные способы применения лекарственного средства в исследованиях не изучались.

Распределение

По результатам популяционного фармакокинетического анализа рассчитанный объем распределения центрального компартмента (Vc) трастузумаба дерукстекана и ингибитора топоизомеразы I (DXd) составлял 2,68 л и 28,0 л соответственно.

Средний уровень связывания DXd с белками плазмы человека in vitro составил примерно 97%.

Соотношение концентраций DXd в крови и плазме in vitro составило примерно 0,6.

Биотрансформация

Трастузумаб дерукстекан подвергается внутриклеточному расщеплению лизосомальных ферментов с высвобождением DXd.

Ожидается, что гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к HER2 рецептору будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты катаболическими путями аналогично эндогенному IgG.

Результаты исследований метаболизма in vitro в микросомах печени человека показывают, что DXd метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 окислительным путем.

Вывод

По результатам популяционного фармакокинетического анализа известно, что после внутривенного введения трастузумаба дерукстекана пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2 или НДКРЛ с мутациями гена HER2 клиренс трастузу0 л/сутки, а клиренс DXd составлял 18,4 л/час. У пациентов с местно распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или СБП клиренс трастузумаба дерукстекана был на 20% выше, чем у пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Во время цикла 3 период полувыведения (t1/2) трастузумаба дерукстекана и освобожденного DXd составлял примерно 7 дней. Наблюдалось умеренное накопление трастузумаба дерукстекана (приблизительно на 35% во время цикла 3 по сравнению с циклом 1).

После введения DXd крыс основным путем элиминации было выделение в желчь с выведением через кишечник. DXd был наиболее распространенным компонентом, обнаруженным в моче, кале и желче. После введения обезьянам разовой дозы трастузумаба дерукстекана (6,4 мг/кг) высвобожденный неизмененный DXd был наиболее распространенным компонентом, обнаруженным в моче и кале. Вывод DXd у человека не изучался.

Взаимодействие in vitro

Воздействие лекарственного средства Энхерта на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует основные ферменты CYP450, включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A. Исследования in vitro показывают, что DXd не ингибирует транспортеры OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP и BSEP.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику Энхерта

В условиях in vitro DXd служил субстратом P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP.

Клинически значимого взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров MATE2 K, MRP1, P-gp, OATP1B или BCRP, не ожидается (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность/нелинейность

Экспозиция трастузумаба дерукстекана и высвобожденного DXd при внутривенном введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 3,2 до 8,0 мг/кг (приблизительно в 0,6–1,5 раза выше рекомендуемой дозы) с низкой и средней межиндивидуальной вариабельностью. По данным популяционного фармакокинетического анализа, межиндивидуальная вариабельность значений клиренса трастузумаба дерукстекана и DXd составляла 24% и 28% соответственно, а центрального объема распределения — 16% и 55% соответственно. Междундивидуальная вариабельность значений AUC (площадь под кривой концентрация-время) трастузумаба дерукстекана и DXd составила примерно 8% и 14% соответственно.

Особые группы пациентов

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст (20–96 лет), расовая и этническая принадлежность, пол и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию дерукстекана трастузумаба или освобожденного DXd.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный ФК анализ показал, что возраст (диапазон 20–96 лет) пациента не влиял на ФК трастузумаба дерукстекана.

Нарушение функции почек

Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа с включением пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и

Нарушение функции печени

Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа определено, что влияние на изменения фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у пациентов с общим билирубином ≤ 1,5 раза ВМН, независимо от уровня АСТ, не является клинически значимым. Данные относительно пациентов с общим билирубином > 1,5–3 раза ВМН, независимо от уровня АСТ, недостаточны для того, чтобы делать выводы, а данных относительно пациентов с общим билирубином > 3 раза ВМН, независимо от уровня АСТ, нет (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети

Исследования фармакокинетики трастузумаба дерукстекана у детей не проводились.

Показания

Рак молочной железы

HER2-положительный рак молочной железы

Монотерапия лекарственным средством Энхерта показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получивших одну или несколько схем терапии на основе анти-HER2 препаратов.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

Монотерапия лекарственным средством Энхерта показана для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2, ранее получавших химиотерапию при метастазировании или у которых развился рецидив во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химии.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Монотерапия лекарственным средством Энхерта показана для лечения взрослых пациентов с распространенным НИКРЛ, в опухолях которых имеется активирующая мутация HER2 (ERBB2) и требующая системная терапия после химиотерапии на основе препаратов платины с иммунотерапией или без нее.

Рак желудка

Монотерапия лекарственным средством Энхерта показана для лечения взрослых пациентов с распространенной HER2-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (СБП), ранее получавших лечение на основе трастузумаба.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение с ритонавиром, ингибитором OATP1B, CYP3A и P-gp, или с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A и P-gp, не привело к клинически значимому (приблизительно на 10–20 %) увеличению влияния трастузумабизы. DXD. При одновременном применении трастузумаба дерукстекана с лекарственными средствами, не являющимися ингибиторами CYP3A, OATP1B или P-gp-транспортеров, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлено для применения лекарственное средство Энхерта (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Отслеживание

Чтобы облегчить отслеживание биологических лекарственных средств, необходимо четко указывать название и номер применяемой серии лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

При применении лекарственного средства Энхерта были зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИХЛ) и/или пневмонита (см. «Побочные реакции»). Были зарегистрированы летальные исходы. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или о любых новых или усугублении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. За состоянием пациентов следует наблюдать по появлению признаков и симптомов ИХЛ/пневмонита. Необходимо немедленно провести обследование пациента при наличии признаков ИХЛ/пневмонита. Пациентам с подозрением на ИХЛ/пневмонит необходимо провести рентгенографию органов грудной клетки, желательно компьютерную томографию (КТ). Следует рассмотреть возможность консультации с пульмонологом. При бессимптомном течении ИХЛ/пневмонита (1 степень тяжести) следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов (например преднизолон в дозе ≥ 0,5 мг/кг/сут или другой препарат в эквивалентной дозе). Введение лекарственного средства Энхерту следует отложить до тех пор, пока тяжесть побочной реакции не снизится до степени 0, и тогда можно возобновить лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 8 (см. раздел «Способ применения и дозы»). При ИХЛ/пневмоните с наличием симптомов (2 степень тяжести или более) следует немедленно начать системную терапию кортикостероидами (например, преднизолон в дозе ≥ 1 мг/кг/сут или другой препарат в эквивалентной дозе) и продолжать ее в течение не менее 14 дней со следующим постепенным снижением. В случае подтверждения диагноза ИХЛ/пневмонита с наличием симптомов (2 степень тяжести или более) следует прекратить применение лекарственного средства Энхерта (см. «Способ применения и дозы»). Пациенты с наличием в анамнезе ИХЛ/пневмонита или пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени могут иметь повышенный риск развития ИХЛ/пневмонита и должны быть под тщательным контролем (см. Способ применения и дозы).

Нейтропения

В клинических исследованиях при применении лекарственного средства Энхерта были зарегистрированы случаи нейтропении, включая фебрильную нейтропению с летальным исходом. Перед началом применения Энхерта и перед введением каждой последующей дозы, а также по клиническим показаниям следует контролировать показатели общего анализа крови. В зависимости от степени тяжести нейтропении может потребоваться прекратить терапию или снизить дозу лекарственного средства Энхерту (см. «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

При применении анти-HER2 лекарственных средств наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Стандартное исследование функции сердца (эхокардиограмма или исследование MUGA [Радиоизотопная вентрикулография]) следует проводить для оценки ФВЛП до начала применения лекарственного средства Энхерта и через регулярные промежутки времени во время лечения по клиническим показаниям. Снижение ФВЛЖ следует устранять путем прерывания лечения. Применение лекарственного средства Энхерту следует полностью прекратить в случае подтверждения ФВЛЖ менее 40% или абсолютного снижения показателя более чем на 20% от исходного уровня. Следует полностью прекратить применение лекарственного средства Энхерта пациентам с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) с симптомами (см. таблицу 8 в разделе «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Применение лекарственного средства Энхерту во время беременности может причинить вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в послерегистрационный период, использование трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности приводило к маловодию, которое приводило к летальной гипоплазии легких, аномалий скелета и смерти новорожденных. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерта предполагается, что входящий в его состав ингибитор топоизомеразы I DXd также может нанести вред эмбриону и плоду при введении лекарственного средства беременной женщине (см. раздел «Применение»).

До начала применения лекарственного средства Энхерта у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода. Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту. Пациентам мужского пола, которые ведут половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени

Данные о пациентах с нарушением функции печени средней степени ограничены, о пациентах с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными способами выведения ингибитора топоизомеразы I (DXd), лекарственное средство Энхерта следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

До начала применения лекарственного средства Энхерта у пациенток репродуктивного возраста следует исключить беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерта и по крайней мере 7 месяцев после ее завершения.

Пациентам мужского пола, которые ведут половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Энхерта и в течение 4 месяцев после ее завершения.

Беременность

Данных о применении лекарственного средства Энхерта беременным женщинам нет. Однако применение трастузумаба, блокатора рецепторов HER2, во время беременности может нанести вред плоду. Согласно сообщениям, полученным в послерегистрационный период, использование трастузумаба во время беременности приводило к маловодию, которое в некоторых случаях приводило к летальной гипоплазии легких, аномалий скелета и смерти новорожденных. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и имеющихся знаний о механизме действия лекарственного средства Энхерта предполагается, что входящий в его состав ингибитор топоизомеразы I DXd также может нанести вред эмбриону и плоду при введении лекарственного средства беременной женщине.

Лекарственное средство Энхерта не рекомендуется назначать беременным женщинам. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода перед планированием беременности. При наступлении беременности женщина должна немедленно обратиться к врачу. Если пациентка забеременела во время лечения или в течение 7 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту, рекомендуется тщательное наблюдение.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли трастузумаб дерукстекан в грудное молоко человека. IgG человека выделяется в грудное молоко человека, а вероятность его всасывания и возникновения серьезных побочных реакций у младенца неизвестна. Поэтому женщинам не следует кормить грудью во время лечения лекарством Энхерта и в течение 7 месяцев после применения последней дозы. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии лекарственным средством следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и/или пользы терапии лекарственным средством Энхерту для женщины.

Фертильность

Специальных исследований фертильности с применением трастузумаба дерукстекана не проводилось. Учитывая результаты исследований токсичности на животных, лекарственное средство Энхерта может приводить к нарушениям репродуктивной функции и фертильности. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб дерукстекан или его метаболиты в семенную жидкость. Перед началом лечения пациентам мужского пола следует посоветовать обратиться за консультацией по криоконсервации спермы. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму для криоконсервации или быть ее донорами в течение всего периода лечения и не менее 4 месяцев после введения последней дозы лекарственного средства Энхерту.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Энхерта может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, если они испытывают повышенную утомляемость, головную боль или головокружение во время терапии лекарственным средством Энхерта (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарство Энхерту должно назначаться врачом и применяться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлено для применения лекарственное средство Энхерта (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Лекарственное средство Энхерта не следует заменять трастузумабом или трастузумабом эмтанзина.

Отбор пациентов

HER2-положительный рак молочной железы

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака молочной железы, должен быть документально подтвержден HER2-положительный статус опухоли, определенный по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ 2,0 или методом флуорес медицинского изделия для диагностики in vitro (in vitro diagnostic (IVD)) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Рак молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2

У пациентов, получающих дерукстекан трастузумаб, должен быть документально подтвержден статус опухоли с низким уровнем экспрессии HER2, определенный по результатам IHC как 1+ или IHC 2+/ISH-, оцененный с помощью медицинского изделия для IVD. Если IVD с маркировкой CE недоступен, статус HER2 следует оценивать с помощью альтернативного валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»).

НДКРЛ

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения распространенного НИКРЛ, в опухолях должна быть активирующая мутация HER2 (ERBB2), обнаруженная с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступно, статус мутации HER2 следует оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Рак желудка

У пациентов, получающих трастузумаб дерукстекан для лечения рака желудка или пищеводно-желудочного перехода, должен быть документально подтвержден HER2-положительный статус опухоли, определенный по результатам иммуногистохимического (IHC) анализа как 3+ балла или анализа методом гибридизации in situ (ISH) с соотношением ≥ (FISH), оцененной с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если IVD с маркировкой CE недоступно, статус HER2 следует оценивать с помощью альтернативного валидированного теста.

Дозировка

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерта составляет 5,4 мг/кг, вводимая путем внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

НДКРЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерта составляет 5,4 мг/кг, вводимая путем внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Рак желудка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Энхерта составляет 6,4 мг/кг, вводимая путем внутривенной инфузии каждые 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Начальную дозу следует вводить путем в/в инфузии продолжительностью 90 минут. Если предварительная инфузия хорошо переносилась, продолжительность дальнейших инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут.

Если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить введение лекарственного средства Энхерта (см. «Побочные реакции»). В случае развития тяжелых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного средства Энхерта следует полностью прекратить.

Премедикация

Лекарственное средство Энхерта является эметогенным (см. раздел «Побочные реакции»), предусматривающее возможное возникновение отсроченной тошноты и рвоты. Перед каждым введением лекарственного средства Энхерту пациентам следует проводить премедикацию комбинацией двух или трех лекарственных средств (например дексаметазоном в комбинации с антагонистом 5-HT3 рецепторов и/или антагонистом NK1 рецепторов, а также с другими необходимыми лекарственными средствами) для профилактики тошноты и тонуты.

Модификации дозы

Лечение побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии, снижения дозы или прекращения терапии лекарственным средством Энхерта в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 7 и 8.

При снижении дозы лекарственного средства Энхерту не следует повторно увеличивать его дозу.

Таблица 7: Схема уменьшения дозы

Таблица 8: Коррекция дозы при побочных реакциях

Степень тяжести токсичности указана в соответствии с общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений, версия 5.0 (NCI-CTCAE, версия 5.0).

Задержка или пропуск введения дозы лекарственного средства

Если введение плановой дозы задержано или пропущено, ее следует ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего запланированного цикла. График последующих введений следует скорректировать так, чтобы поддерживать 3-недельный интервал между введением доз. Лекарственное средство следует вводить в той же дозе и с той же скоростью, при которой пациент хорошо переносил последнюю инфузию.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам от 65 лет коррекция дозы лекарственного средства Энхерту не требуется. Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства пациентам в возрасте ≥ 75 лет.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкого (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 и Фармакологические свойства). Потенциальную необходимость корректировки дозы для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек определить невозможно, поскольку нарушение функции почек тяжелой степени было критерием невключения в клинические исследования. У пациентов с нарушением функции почек средней тяжести чаще отмечалось возникновение ИХЛ/пневмонита 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек средней степени на исходном уровне, получавших лекарственное средство Энхерта в дозе 6,4 мг/кг, частота серьезных побочных реакций была выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени должны находиться под тщательным наблюдением развития побочных реакций, в частности ИХЛ/пневмонита (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с концентрацией общего билирубина ≤ 1,5 раза верхней границы нормы (ВМН) коррекция дозы не требуется, независимо от уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ). Потенциальная необходимость коррекции дозы для пациентов с концентрацией общего билирубина > 1,5 раза ВМН независимо от уровня АСТ не может быть определена из-за ограниченности данных; поэтому эти пациенты должны находиться под наблюдением (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Энхерта предназначено для внутривенного введения. Приготовление концентрата, приготовление раствора для инфузий и введение этого лекарственного средства путем в/в инфузии должен осуществлять медицинский работник. Лекарственное средство Энхерта нельзя вводить струйно или болюсно внутривенно.

Инструкции по приготовлению концентрата для раствора для инфузий и разведения лекарственного средства перед применением

Чтобы исключить ошибочное применение, важно проверить этикетки на флаконах и убедиться, что приготовлено для применения лекарственное средство Энхерта (трастузумаб дерукстекан), а не трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.

Следует выполнять соответствующие процедуры по приготовлению химиотерапевтических лекарственных средств. Также следует соблюдать необходимые асептические условия при проведении указанных ниже процедур восстановления и разбавления раствора.

Приготовление концентрата для раствора для инфузий

Приготовление концентрата необходимо производить непосредственно перед разведением. Для получения полной дозы может потребоваться более одного флакона со стерильным лиофилизированным порошком. Следует рассчитать дозу (миллиграммы), общий объем необходимого концентрата лекарственного средства Энхерта и необходимое количество флаконов лекарственного средства Энхерта. Для восстановления содержания флакона для получения дозы 100 мг трастузумаба дерукстекана во флакон стерильным шприцем медленно вводят 5 мл воды для инъекций до получения конечной концентрации 20 мг/мл. Осторожно перемешивают содержимое флакона до полного обновления. Не стряхивать. Если приготовленный концентрат лекарственного средства Энхерта не был использован сразу, его следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 С до 24 часов с момента приготовления концентрата в защищенном от воздействия света месте. Не замораживайтесь. Восстановленное лекарственное средство не содержит консервантов и предназначено только для одноразового применения.

Разведение

Рассчитанный объем концентрата набирают из флакона с помощью стерильного шприца. Проверяют концентрат на наличие твердых частиц и цветовых изменений. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным или желтого цвета. Не используйте раствор, если в нем есть посторонние частицы или если раствор выглядит мутным или его цвет изменился. Рассчитанный объем концентрата лекарственного средства Энхерта растворяют в пакете для инфузий, содержащем 100 мл 5% раствора глюкозы. Не используйте раствор хлорида натрия (см. раздел «Несовместимость»). Рекомендуется использовать пакет для инфузий из поливинилхлорида или полиолефина (сополимер этилена и полипропилена). Аккуратно переворачивают пакет для инфузий, чтобы тщательно перемешать раствор. Не стряхивать. Следует накрыть пакет для инфузий для защиты от воздействия света. Если приготовленный раствор не был использован сразу, его следует хранить при комнатной температуре не более 4 часов, включая время приготовления концентрата и проведения инфузии, или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 24 часов в защищенном от воздействия света месте. Не замораживайтесь. Неиспользованную оставшуюся часть во флаконе нужно утилизировать.

Введение

Если приготовленный раствор для инфузий хранился в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C), перед введением рекомендуется довести раствор до комнатной температуры в защищенном от света месте. Лекарственное средство Энхерта следует вводить путем в/в инфузии только с использованием встроенного фильтра (0,20 или 0,22 мкм) из полиэфирсульфона (ПЭС) или полисульфона (ПС). Начальную дозу следует вводить путем в/в инфузии продолжительностью 90 минут. Если предварительная инфузия хорошо переносилась, продолжительность дальнейших инфузий лекарственного средства Энхерту может составлять 30 минут. Лекарственное средство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Необходимо накрыть пакет для инфузий для защиты от света. Нельзя смешивать Энхерту с другими лекарственными средствами, а также не следует вводить другие лекарственные средства через ту же систему для внутривенных инфузий.

Утилизация

Любой неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Энхерта детям (до 18 лет) еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Максимальная переносимая доза трастузумаба дерукстекана не определена. В клинических исследованиях не изучали разовые дозы, превышающие 8,0 мг/кг. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным контролем для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, если нужно, получать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

▼ Это лекарственное средство находится под дополнительным мониторингом. Это позволит быстро получать новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Энхерта 5,4 мг/кг

В объединенной выборке была оценена безопасность применения лекарственного средства для пациентов, получивших, по крайней мере, одну дозу лекарственного средства Энхерта 5,4 мг/кг (n = 1449) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в этой объединенной выборке составила 9,8 месяца (диапазон 0,7-45,1 месяца).

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (75,0 %), утомляемость (57,3 %), рвота (42,1 %), алопеция (37,6 %), нейтропения (35,2 %), запор (35,0 %), анемия (34.4 %), диагноз (34,4 %), снижение аппетита уровня трансаминаз (26,5%), мышечно-скелетной боли (26,2%), тромбоцитопении (24,5%) и лейкопении (23,7%).

Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести согласно Общим критериям терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE версии 5.0) были нейтропения (17,0 %), анемия (9,5 %), утомляемость (8,4 %, 6, 9, 6, 9 %), тромбоцитопения (5,0 %), лимфопения (4,8 %), гипокалиемия (3,8 %), повышение уровня трансаминаз (3,6 %), рвота (2,7 %), диарея (2,0 %), снижение аппетита (1,7 %), пневмония (1,4 %) и снижение. Побочные реакции 5 степени возникли у 1,4% пациентов, включая ИХЛ (1,0%).

Временное прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 34,3% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временным прекращением лечения, были нейтропения (13,3%), утомляемость (5,0%), анемия (4,7%), лейкопения (3,7%), тромбоцитопения (3,0%), инфекция верхних дыхательных путей. Снижение дозы регистрировалось у 20,6% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомляемость (5,0%), тошнота (4,9%), нейтропения (3,5%) и тромбоцитопения (2,1%). Прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 13,0% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательным прекращением лечения, была ИХЛ (9,2%).

Энхерта 6,4 мг/кг

В объединенной выборке для оценки безопасности проводили оценку пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу лекарственного средства Энхерта 6,4 мг/кг (n = 669) в клинических исследованиях различных типов опухолей. Медиана продолжительности лечения в этой объединенной выборке составляла 5,7 мес (диапазон: 0,7-41,0 мес).

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (72,2%), утомляемость (58,4%), снижение аппетита (53,5%), анемия (44,7%), нейтропения (43,5%), рвота (40,1%), диарея (35,9%), 3,3 тромбоцитопения (30,8%), лейкопения (29,3%) и повышение уровня трансаминаз (24,2%).

Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени тяжести в соответствии с общими критериями терминологии для обозначения побочных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE, версия 5.0) были нейтропения (28,7%), анемия (22,6%), лейкопения (13,3%), 13,3% утомляемость (8,4%), снижение аппетита (7,8%), лимфопения (6,9%), тошнота (5,8%), повышение уровня трансаминаз (4,3%), гипокалиемия (4,3%), пневмония (3,1%), фебрильная нейтропения (2,2%) снижение массы тела (1,9%), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (1,6%), интерстициальная болезнь легких (ИХЛ, 1,5%), одышка (1,2%), снижение фракции выброса (1,2%) и повышение уровня билирубина в крови (1,2%). Побочные реакции 5 степени, включая ИХЛ (2,1%) возникли у 2,7% пациентов.

Временное прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 40,7% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с временным прекращением лечения, были нейтропения (16,6%), анемия (7,8%), утомляемость (5,7%), ИХЛ (4,8%), лейкопения (4,2%), снижение аппетита (3,7%), пневмония (3,4%) и тромбоцитопения (3,1%). Снижение дозы регистрировалось у 31,1% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными со снижением дозы, были утомляемость (10,6%), нейтропения (6,6%), тошнота (6,4%), снижение аппетита (5,4%) и тромбоцитопения (3,0%). Прекращение лечения из-за побочных реакций возникло у 17,6% пациентов, получавших лекарственное средство Энхерта. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с окончательным прекращением лечения, была ИХЛ (12,9%).

25,3% пациентов с раком желудка, получавших лекарственное средство Энхерта в дозе 6,4 мг/кг (n=229), проводили переливание крови в течение 28 дней после начала анемии или тромбоцитопении. Переливания производились преимущественно при анемии.

Список побочных реакций, представленный в форме таблицы

Побочные реакции у пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Энхерта в клинических исследованиях, представлены в таблице 9. Побочные реакции сгруппированы по классам систем органов (КСО) в соответствии с Медицинским словарем по регуляторной деятельности (MedDRA) и частотой. Частота возникновения классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 9: Побочные реакции у пациентов, получавших дерукстекан трастузумаб в дозе 5,4 мг/кг и 6,4 мг/кг при различных типах опухолей.

а Включает грипп, гриппоподобные состояния, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, ларингит и инфекции верхних дыхательных путей.

б Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг отмечается анемия, понижение уровня гемоглобина, понижение количества эритроцитов и понижение уровня гематокрита. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг отмечается анемия, понижение уровня гемоглобина и понижение количества эритроцитов.

в Включает нейтропению и понижение количества нейтрофилов.

г Включает тромбоцитопению и понижение количества тромбоцитов.

ґ Включает лейкопению и понижение количества лейкоцитов.

д Включает лимфопению и понижение количества лимфоцитов.

является Включает гипокалиемию и понижение уровня калия в крови.

есть Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает головную боль, синусовую головную боль и мигрень. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает головную боль и мигрень.

же Включает в себя нечеткость зрения и нарушение зрения.

с Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были расценены как ИХЛ: пневмонит (n = 88), интерстициальная болезнь легких (n = 72), организационная пневмония (n = 6), пневмония (n = 4), дих (n = 2), альвеолит (n = 2), легочная токсичность (n = 2), грибковая пневмония (n = 1), опухоль легкого (n = 1), острая дыхательная недостаточность (n = 1), инфильтрация легких (n = 1), лимфангит (n = n идиопатическая интерстициальная пневмония (n=1), заболевания легких (n=1), гиперчувствительный пневмонит (n=1) и затемнение в легких (n=1). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг интерстициальная болезнь легких включает явления, которые были расценены как ИХЛ: пневмонит (n = 75), интерстициальная болезнь легких (n = 39), организационная пневмония (n = 4), затем дыхательная недостаточность (n = 4), дыхательная недостаточность (n = 4) (n=1) и лучевой пневмонит (n=1).

и Включает в себя дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте, боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота.

и Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает стоматит, афтозную язву, язву слизистой ротовой полости, эрозию слизистой ротовой полости и сыпь на слизистой ротовой полости. Для всех видов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает только стоматит.

е Включает повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени, патологические показатели функциональных проб печени, повышение показателей функциональных проб печени и гипертрансаминаземию.

и Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, макулярную сыпь и зудящую сыпь. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает сыпь, пустулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и зудящую сыпь.

к Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает гиперпигментацию кожи и нарушение пигментации.

л Включает боль в спине, миалгию, боли в конечностях, мышечно-скелетную боль, мышечные спазмы, боли в костях, боли в шее, мышечно-скелетные боли в грудной клетке и дискомфорт в конечностях.

м Включает астению, утомляемость, общее недомогание и сонливость.

н Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг термин «снижение фракции выброса» включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 214) и/или преимущественно следующие сроки: снижение фракции выброса (n = 52), сердечная недостаточность (n = 3), застойная сердечная недостаточность (n = n 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг термин "снижение фракции выброса" включает лабораторные показатели снижения ФВЛЖ (n = 97) и/или преимущественно следующие термины: снижение фракции выброса (n = 11) и дисфункция левого желудочка (n = 1).

оДля всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию, повышение связанного билирубина и повышение уровня несвязанного билирубина в крови. Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг включает повышение уровня билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение связанного билирубина.

п Для всех типов опухолей при дозе 5,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают в себя инфузионную реакцию (n = 16) и гиперчувствительность (n = 2). Для всех типов опухолей при дозе 6,4 мг/кг случаи инфузионных реакций включают в себя инфузионную реакцию (n = 6) и гиперчувствительность (n = 1). Все случаи инфузионных реакций были 1 и 2 степени тяжести.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

В клинических исследованиях с несколькими опухолями (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг ИХЛ возникала у 12,5% пациентов. Большинство случаев ИХЛ были 1 (3,2%) и 2 степени (7,4%) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 0,8% пациентов, а случаев 4 степени не зарегистрированы. Явления 5 степени (летальные) возникли у 1,0% пациентов. Медиана времени до наступления первого явления составляла 5,5 месяца (диапазон от 26 дней до 31,5 месяца) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях с несколькими опухолями (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 6,4 мг/кг ИХЛ возникала у 17,9% пациентов. Большинство случаев ИХЛ были 1 (4,9%) и 2 степени (9,4%) тяжести. Случаи 3 степени тяжести наблюдались у 1,3% пациентов, а случаи 4 степени – у 0,1% пациентов. Явления 5 степени (летальные) возникли у 2,1% пациентов. У одного пациента была ИХЛ, которая усилилась после лечения и привела к ИХЛ 5 степени (летальная). Медиана времени до наступления первого явления составляла 4,2 месяца (диапазон от -0,5 до 21,0) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нейтропения

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 35,2% пациентов, а у 17,0% – явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления нейтропении составляла 43 дня (диапазон от 1 дня до 31,9 месяца), а медиана продолжительности первого явления составляла 22 дня (диапазон от 1 дня до 17,1 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9% пациентов, а 0,1% имели 5 степени (см. «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 6,4 мг/кг нейтропения наблюдалась у 43,5% пациентов, а у 28,7% – явления были 3 или 4 степени тяжести. Медиана времени до наступления явления составляла 16 дней (диапазон от 1 дня до 24,8 месяца) и медиана продолжительности первого явления составляла 9 дней (диапазон от 2 дней до 17,2 месяца). Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 3,0% пациентов, а 0,1% имели явления 5 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Снижение фракции выброса левого желудочка

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 1449) при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 57 пациентов (3,9 %), из которых у 10 (0,7 %) это явление было 1 степени тяжести у 8,4 (0,5%) - 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составляла 202/1341 (15,1%), а 3 степени – 12/1341 (0,9%). Применение лекарственного средства Энхерта пациентам, у которых до начала лечения ФВЛЖ была менее 50%, не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с несколькими типами опухолей (n = 669) при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 6,4 мг/кг снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 12 пациентов (1,8%), из которых у 1 (0,1%) это явление было 1 степени тяжести, у 8,2 %) - 3 степени. По данным лабораторных показателей (эхокардиограмма или исследование MUGA) частота случаев снижения ФВЛЖ 2 степени составила 89/597 (14,9%), а 3 степени – 8/597 (1,3%).

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 5,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 18 пациентов (1,2%), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В трех случаях (0,2%) инфузионные реакции привели к временному прекращению лечения, а явлений, которые привели бы к полному прекращению лечения, не было.

В клинических исследованиях (n = 669) с несколькими типами опухолей при применении лекарственного средства Энхерта в дозе 6,4 мг/кг инфузионные реакции наблюдались у 7 пациентов (1,0%), все явления были 1 или 2 степени тяжести. Явлений 3 степени тяжести зарегистрировано не было. В одном случае (0,1%) инфузионная реакция привела к временному прекращению лечения, а явлений, которые привели бы к полному прекращению лечения, не было.

Иммуногенность

Как и все лекарственные средства белкового происхождения, Энхерт может быть иммуногенным. Во всем диапазоне доз, оцененных в клинических исследованиях, у 2,1% (47/2213) пациентов после применения лекарственного средства Энхерта вырабатывались антитела к трастузумабу дерукстекана. Частота появления нейтрализующих антител к трастузумабу дерукстекана при лечении составляла 0,1% (2/2213). Взаимосвязи между образованием антител и аллергическими реакциями не было выявлено.

Педиатрическая популяция

Безопасность применения лекарственного средства Энхерта для этой популяции не установлена.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях (n = 1449) с несколькими опухолями, в которых лекарственное средство Энхерта применяли в дозе 5,4 мг/кг, 24,2% пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4,3% — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет (50,0%) наблюдалась более высокая частота побочных реакций 3–4 степени тяжести по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет (42,7%), что приводило к большему количеству случаев прекращения лечения из-за побочных реакций.

Из 669 пациентов с несколькими типами опухолей, принимавших участие в клинических исследованиях применения лекарственного средства Энхерта в дозе 6,4 мг/кг, 39,2% были в возрасте от 65 лет, а 7,6% - в возрасте от 75 лет. Частота побочных реакций 3–4 степени тяжести, наблюдавшихся у пациентов в возрасте от 65 лет, составила 59,9%, а у младших пациентов – 62,9%. Частота побочных реакций 3–4 степени наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет – 64,7%, а у пациентов в возрасте до 75 лет – 61,5%. У пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций (37,3%) и летальных исходов (7,8%) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет (20,7% и 2,3%). Имеется ограниченное количество данных по безопасности применения для пациентов в возрасте от 75 лет.

Различия по этническому признаку

В клинических исследованиях не наблюдалось существенных отличий в действии или эффективности этого лекарственного средства между пациентами разных этнических групп. У пациентов азиатского происхождения, получавших лекарственное средство Энхерта в дозе 6,4 мг/кг, наблюдалась более высокая частота (разница ≥ 10%) нейтропении (58,1% по сравнению с 18,6%), анемии (51,1% против 32,4%), лейкопении (4,4%); тромбоцитопении (40,5% по сравнению с 15,4%) и лимфопении (17,6% по сравнению с 7,3%), чем у пациентов других этнических групп. У 4,3% пациентов азиатского происхождения наблюдались кровотечения в течение 14 дней после появления тромбоцитопении по сравнению с 1,6% пациентов других этнических групп.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

48 месяцев.

Предлагаемый срок годности (после восстановления и разведения)

Восстановленный раствор

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно после восстановления содержимого флакона. Если он не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения перед использованием и при применении несет пользователь. Если восстановление раствора не происходило в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями, время его хранения обычно не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Разбавленный раствор

Разбавленный раствор рекомендуется использовать немедленно. Если он не был использован немедленно, восстановленный раствор, разведенный в инфузионных пакетах, с 5%-ным раствором глюкозы, можно хранить при комнатной температуре (≤30°C) в течение 4 часов или в холодильнике при температуре от 2 до 8°C в течение 24 часов в защищенном от света месте. Указанные сроки хранения начинаются с момента восстановления раствора.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данные относительно совместимости Энхерта с другими лекарственными средствами отсутствуют, поэтому это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор натрия хлорида для инфузий нельзя использовать для приготовления раствора или разбавления, поскольку это может повлечь за собой образование твердых частиц.

Упаковка

Стерильный лиофилизированный порошок для концентрата для раствора для инфузий для одноразового использования в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой с обжимной крышкой flip-off crimp cap; по 1 флакону в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Производитель: Даичи Санкио Юроп ГмбХ/Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Производитель: Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен, Германия / Luitpoldstrasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Германия.

Заявитель

АСТРАЗЕНЕКА ЮК ЛИМИТЕД / ASTRAZENECA RU LIMITED

Местонахождение заявителя

1 Фрэнсис Крик Авеню, Кембридж Биомедикал Кампус, Кембридж, СВ2 0АА, Великобритания / 1 Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, СВ2 0АА, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины