АПЕЙН®

Состав:

действующее вещество: налбуфин (nalbuphine);

1 флакон 2,4 мл (24 дозы) с порошком и растворителем, разделенными перегородкой, содержит налбуфина гидрохлорида в пересчете на 100% сухое вещество 84 мг;

1 флакон 3,6 мл (36 доз) с порошком и растворителем, разделенными перегородкой, содержит налбуфина гидрохлорида в пересчете на 100% сухое вещество 126 мг;

1 доза (0,1 мл), подготовленного к применению лекарственного средства, содержит налбуфина гидрохлорида в пересчете на 100% сухое вещество 3,5 мг;

другие составляющие:

порошок: кремния диоксид коллоидный безводный, бриллиантовый зеленый;

растворитель: повидон, пропиленгликоль, бензалкония хлорид, кислота глутаминовая, хитозан, вода очищенная.

Лекарственная форма

Порошок и растворитель для приготовления назального спрея.

Основные физико-химические свойства:

Порошок: легкий рыхлый порошок зеленого оттенка, допускается наличие зеленых вкраплений.

Растворитель: жидкость от бесцветного до бежевого цвета с опалесценцией.

Подготовленное к применению лекарственное средство: раствор светло-голубого с зеленоватым оттенком цвета с опалесценцией.

Фармакотерапевтическая группа

Анальгетики. Опиоиды. Производные морфинана. Налбуфин.

Код ATX N02A F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Налбуфин гидрохлорид является агонистом каппа-опиоидных рецепторов и антагонистом мю-опиоидных рецепторов. Также налбуфин гидрохлорид является сильнодействующим аналгетиком. Анальгетическая активность парентеральных форм налбуфина эквивалентна морфину в миллиграммах до дозировки примерно 30 мг.

Опиоидная антагонистическая активность налбуфина гидрохлорида в 4 раза ниже налорфина и в 10 раз выше пентазоцина.

Налбуфин гидрохлорид может вызвать такую же степень угнетения дыхания, что и эквивалентные анальгезирующие дозы морфина. Однако налбуфина гидрохлорид демонстрирует пороговый эффект – в дозах более 30 мг препарат не приводит к дальнейшему угнетению дыхания при отсутствии влияния других препаратов, подавляющих центральную нервную систему (ЦНС).

Сам по себе налбуфина гидрохлорид в дозах, равных или меньше его анальгетической дозы, демонстрирует мощную активность опиоидного антагониста. При назначении после или вместе с опиоидами – агонистами мю-опиоидных рецепторов (например, морфин, оксиморфон, фентанил) гидрохлорид налбуфина может частично уменьшить или заблокировать опиоид-индуцированное угнетение дыхания, вызванное агонистами мю-опиоидных рецепторов. Налбуфин гидрохлорид может ускорить абстиненцию у пациентов, зависимых от опиоидных препаратов. Налбуфина гидрохлорид следует с осторожностью применять пациентам, регулярно получающим опиоидные анальгетики, являющиеся агонистами мю-опиоидных рецепторов.

Воздействие на ЦНС

Налбуфин гидрохлорид вызывает угнетение дыхания при непосредственном воздействии на дыхательные центры ствола головного мозга. Под угнетением дыхания подразумевается снижение чувствительности дыхательных центров ствола головного мозга к увеличению давления углекислого газа и электрической стимуляции. При подавлении дыхания, вызванного гидрохлоридом налбуфина, возможно возникновение порогового эффекта. Несмотря на принадлежность гидрохлорида налбуфина к агонистам-антагонистам, его влияние на угнетение дыхания может быть нивелировано с помощью применения налоксона.

Налбуфин гидрохлорид вызывает миоз даже в полной темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки опиоидами, но не являются патогномоничным симптомом (например, геморрагические или ишемические поражения ствола головного мозга могут иметь аналогичные симптомы). Однако при гипоксии, вызванной передозировкой, может наблюдаться выраженный мидриаз, а не миоз.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт и гладкие мышцы

Налбуфин гидрохлорид снижает моторику, что связано с повышением тонуса гладких мышц в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишки. Переваривание пищи в тонкой кишке задерживается, а пропульсивное сокращение уменьшается. Пропульсивные волны перистальтики в толстой кишке уменьшаются, а тонус может привести к спазму, что приводит к запорам. Другие индуцированные опиоидами эффекты могут включать снижение секреции желчи и секреторную функцию поджелудочной железы, спазм сфинктера Одди и кратковременное повышение уровня аминозы сыворотки крови.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

При применении гидрохлорида налбуфина во время анестезии отмечается более высокая частота брадикардии у пациентов, не получавших атропин до операции.

Опиоиды приводят к периферическому расширению сосудов, что может привести к ортостатической гипотензии или обмороку. Проявления высвобождения гистамина и/или периферической вазодилатации могут включать зуд, гиперемию, покраснение глаз, повышенную потливость и/или ортостатическую гипотензию.

Воздействие на эндокринную систему

Опиоиды ингибируют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Они также стимулируют секрецию пролактина, гормон роста (СТГ) и секрецию поджелудочной железой инсулина и глюкагона.

Постоянное применение опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, приводя к дефициту андрогенов, который может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием. Роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неизвестна, поскольку различные медицинские, физические, психологические стрессоры и образ жизни, которые могут влиять на уровень гонадных гормонов, не должным образом контролировались в исследованиях, проведенных на сегодняшний день.

Воздействие на иммунную систему

Опиоиды оказывают разное влияние на составляющие иммунной системы на моделях in vitro и на животных. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В целом эффекты опиоидов носят умеренный иммунодепрессивный характер.

Соотношение концентрация-эффективность

Минимальная эффективная анальгетическая концентрация широко варьирует у пациентов, особенно у тех, кто раньше лечился сильными агонистами опиоидов. Минимальная эффективная анальгетическая концентрация гидрохлорида налбуфина для отдельного пациента может увеличиваться со временем из-за усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и переносимость интраназальной формы налбуфина была изучена в многоцентровом двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании в параллельных группах по оценке эффективности и переносимости лекарственных препаратов «АПЕЙН®» (ООО НПФ «МИКРОХИМ», Украина) по сравнению с 10 мг пациента ортопедических или травматологических вмешательств В исследовании участвовало 90 пациентов, перенесших ортопедические или травматологические операционные вмешательства (по 45 пациентов в группе). Средний возраст всех пациентов составлял 52,07±13,07 года. Их рост был в пределах от 152 см до 193 см, в среднем 172,26±8,57 см, а масса тела – в диапазоне от 56,00 до 120,00 кг, в среднем 83,39±14,11 кг. Индекс массы тела (в среднем 28,04±3,86 кг/м2) находился в пределах принятых нормальных значений и отвечал требованиям критериев включения в исследование (³ 18,5 кг/м2вы 30 фунтов стерлингов кг/м2).

Для лечения боли умеренной и сильной интенсивности пациентам после ортопедических или травматологических вмешательств вводили однократно 10,5 мг интраназально налбуфина (лекарственное средство АПЕЙН®) или 10 мг налбуфина внутримышечно. Интенсивность боли в исследовании оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В группе, которой вводили инъекционную форму, анальгетический эффект был достигнут у 39 (86,67%) пациентов, в группе интраназального введения – у 40 (88,89%) пациентов. Существенное понижение интенсивности боли наблюдалось через 15 минут после введения налбуфина в обеих исследуемых группах. Анальгетический эффект в обеих группах длился 6 часов.

На рисунке ниже приведены совмещенные кривые зависимости уровня интенсивности боли от времени для каждой группы, участвовавшей в клиническом исследовании эффективности.

А – 10 мг налбуфина путем внутримышечной инъекции

В – 10,5 мг лекарственного средства АПЕЙН®

По результатам статистического анализа была доказана эффективность применения исследуемых препаратов по основной (сумма разностей интенсивности послеоперационной боли в течение 6 ч после введения исследуемого препарата) и вторичными (начало обезболивающего действия, длительность обезболивания, оценка уровня седации по шкале RASS после выхода из наркоза; у которых был достигнут достаточный анальгетический эффект за весь период лечения исследуемым препаратом, площадь под кривой интенсивности боли) конечными переменными. Таким образом, по результатам проведенного клинического исследования доказано, что интраназальное и внутримышечное введение налбуфина продемонстрировало подобные профили снижения интенсивности боли.

Фармакокинетика.

Сравнительное исследование фармакокинетики, переносимости и безопасности было проведено с использованием 7 мг доз для интраназальной формы и 10 мг для инъекционных форм введения.

Периоды полувыведения гидрохлорида налбуфина из плазмы крови при внутривенном, внутримышечном и интраназальном введениях сходны. Максимальная концентрация достигается через 10 мин и 15 мин после интраназального и внутримышечного введения соответственно.

Концентрация налбуфина в плазме крови определяется в течение 12 ч после введения интраназально, внутривенно или внутримышечно.

Биодоступность налбуфина после интраназального введения в дозе 7 мг составляет около 65% (см. таблицу 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры гидрохлорида налбуфина после интраназального, внутримышечного и внутривенного введений

Cmax – максимальная концентрация, Tmax – время достижения Cmax, AUC(0-∞) – площадь под кривой «концентрация/время», экстраполированная до бесконечности, T1/2 – период полувыведения. Для параметров Cmax, AUC(0-∞) в таблице представлены средние арифметические значения стандартные отклонения; для параметров Tmax, T1/2 представлены медианы (минимальное и максимальное значение).

Доклинические данные по безопасности

В исследовании местнораздражающего действия при повторном интраназальном введении лекарственного средства АПЕЙН® лабораторным животным не было обнаружено местного раздражающего действия на назальный эпителий у кроликов и выявлено минимальное местное раздражающее действие на назальный эпителий у крыс. При интраназальном введении тестового образца лекарственного средства АПЕЙН® кролики-самки оставались спокойными, какие-либо проявления болевого синдрома отсутствовали. В месте введения не отмечался зуд окружающих тканей. Наблюдения в течение 8 дней не выявили никаких отклонений в поведении опытных животных. При повторном введении двум видам лабораторных животных интраназальных доз налбуфина токсических эффектов не было зафиксировано.

Показания

Лекарственное средство АПЕЙН® показано для лечения острой соматической боли достаточно сильной интенсивности, которая требует применения опиоидных анальгетиков и для которого альтернативные методы лечения не подходят. Препарат можно также применять в качестве дополнительного средства для снижения боли в пред- и послеоперационный период.

Предостережение при применении

Учитывая риски зависимости от опиоидов, злоупотребления ими и неправильного их применения, даже в рекомендованных дозах, следует применять гидрохлорид налбуфина пациентам, для которых альтернативные методы лечения (например неопиоидные анальгетики):

- непереносимы или могут быть непереносимыми;

- не обеспечили или могут не обеспечить адекватную аналгезию.

Противопоказания

Лекарственное средство АПЕЙН® противопоказано для применения пациентам с:

- угнетением дыхания;

- острой или тяжелой бронхиальной астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования;

– известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, в том числе с паралитической кишечной непроходимостью;

- повышенной чувствительностью к налбуфину гидрохлорида или к любому из компонентов препарата;

- подозрением на травматическую назальную ликворею, этмоидит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Бензодиазепины и другие препараты, подавляющие ЦНС

Хотя гидрохлорид налбуфина обладает опиоидной антагонистической активностью, есть доказательства, что у пациентов без опиоидной зависимости он не будет противодействовать опиоидному аналгетику, который вводится непосредственно перед, одновременно или сразу после применения гидрохлорида налбуфина. Следовательно, через аддитивные фармакологические эффекты одновременное применение других опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов или других препаратов, подавляющих ЦНС (алкоголь, седативные/снотворные средства, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, анестетики, антипсихотические препараты). дыхания, глубокой седации, комы и смерти.

Одновременно использовать эти препараты можно пациентам, которым альтернативные варианты лечения не подходят. Следует применять минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего периода лечения. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов по появлению признаков угнетения дыхания и седации.

Серотонинергические препараты

Одновременное применение опиоидов с другими лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норепинефрина (ИЗОСН), трициклические антидепрессанты 5-НТ3, влияющие на систему нейротрансмиттеров серотонина (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторые миорелаксанты (циклобензаприн, метаксалон) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (предназначены для лечения психических нарушений, а также другие, такие как линезолиновый призвен синдрома.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что опиоиды при одновременном применении с серотонинергическими препаратами могут привести к развитию серотонинового синдрома, что является редким, но потенциально опасным для жизни состоянием.

Также необходимо предупредить пациентов о симптомах серотонинового синдрома и важности немедленного обращения за помощью в случае развития этих симптомов. Пациенты, принимающие или планирующие принимать серотонинергические препараты, должны сообщать об этом своему врачу.

Если одновременное применение таких препаратов оправдано, необходимо постоянно наблюдать за состоянием пациентов, особенно в начале терапии, и корректировать дозу. При подозрении на серотониновый синдром следует прекратить применение гидрохлорида налбуфина.

Миорелаксанты

Налбуфин гидрохлорид может усиливать нервно-мышечную блокаду миорелаксантов и повысить степень угнетения дыхания. Требуется мониторинг состояния пациентов относительно признаков угнетения дыхания и при необходимости уменьшить дозировку налбуфина гидрохлорида и/или миорелаксанта.

Диуретики

Опиоиды могут снижать эффективность диуретиков, провоцируя выброс антидиуретического гормона.

Следует контролировать состояние пациентов по уменьшению диуреза и/или влияния на артериальное давление и в случае необходимости – увеличить дозу диуретика.

Антихолинергические препараты

Одновременный прием антихолинергических препаратов может увеличить риск задержки мочи и/или серьезного запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости.

При одновременном применении налбуфина гидрохлорида с антихолинергическими препаратами необходим мониторинг состояния пациентов относительно признаков задержки мочи или снижения моторики ЖКТ.

Ингибиторы МАО

Взаимодействие ингибиторов MAO (например, фенелзин, транилципромин, линезолид) с опиоидами может проявляться как серотониновым синдромом, так и опиоидной токсичностью (например, угнетение дыхания, кома).

Применение гидрохлорида налбуфина не рекомендуется пациентам, получающим ингибиторы МАО, а также в течение 14 дней после прекращения такого лечения. В случае необходимости срочного применения опиоидов следует подбирать дозу с частым титрованием малых доз для лечения боли (осуществляется подбором кратности применения), при этом внимательно следить за показателем артериального давления, признаками и симптомами угнетения ЦНС и дыхания.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости избегать применения гидрохлорида налбуфина во время приема любых препаратов, ингибирующих моноаминооксидазу.

Особенности применения

Угнетение дыхания, угрожающее жизни

При применении опиоидов, в том числе с соблюдением соответствующих рекомендаций, сообщалось о серьезном, опасном для жизни или летальном угнетении дыхания. Отсутствие диагностики и лечения угнетения дыхания может привести к остановке дыхания и смерти. Лечение угнетения дыхания в зависимости от состояния пациента может включать в себя тщательное наблюдение, поддерживающие меры и применение опиоидных антагонистов. Задержка углекислого газа (CO2) вследствие угнетения дыхания, вызванного опиоидами, может усилить седативное действие опиоидов.

Хотя серьезное, опасное для жизни или летальное угнетение дыхания может произойти в любое время при применении гидрохлорида налбуфина, риск наибольший в начале терапии или после увеличения дозы препарата. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с угнетением дыхания, особенно в течение первых 24–72 часов после начала терапии или после увеличения дозировки налбуфина гидрохлорида.

С целью снижения риска угнетения дыхания необходимо правильно подбирать дозировку и титровать дозу гидрохлорида налбуфина (осуществляется подбором кратности применения). Более высокие дозы гидрохлорида налбуфина при переводе пациентов из другого опиоида могут привести к смертельной передозировке при введении первой дозы.

Опиоиды могут вызвать нарушение дыхания, связанное со сном, включая центральное апноэ сна (ЦАС), и гипоксемию, связанную со сном. Применение опиоидов увеличивает риск ЦАС в зависимости от дозы. Для пациентов с ЦАС необходимо рассмотреть возможность снижения дозы опиоидов.

Сопутствующая терапия с бензодиазепинами и другими препаратами, подавляющими ЦНС

Сильный седативный эффект, угнетение дыхания, запятая и смерть могут возникнуть в результате одновременного применения налбуфина гидрохлорида с бензодиазепинами или другими препаратами, подавляющими ЦНС (например с небензодиазепиновыми седативными средствами/снотворными средствами, анксиолитинеками, транк антипсихотическими средствами, другими опиоидами). Необходимо применять с осторожностью такую сопутствующую терапию пациентам, которым альтернативные методы лечения не подходят.

Обсервационные исследования показали, что одновременный прием опиоидных анальгетиков с бензодиазепинами увеличивает риск смертности, связанной с применением препаратов по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. Из-за схожих фармакологических свойств предусматривают аналогичные риски при одновременном применении с опиоидными анальгетиками других препаратов, подавляющих ЦНС.

В случае необходимости назначения бензодиазепинов или других препаратов, подавляющих ЦНС, одновременно с опиоидным аналгетиком следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения (подбор кратности применения). Пациентам, уже получающим опиоидный аналгетик, назначают более низкую начальную дозу бензодиазепина или другого препарата, подавляющего ЦНС, чем дозы, применяемые без терапии опиоидными анальгетиками, с постепенным ее титрованием в зависимости от клинического ответа. Если опиоидный анальгетик назначают пациенту, который уже принимает бензодиазепин или другой препарат, подавляющий ЦНС, необходимо назначить более низкую начальную дозу опиоидного анальгетика с постепенным титрованием (осуществляется подбором кратности применения) в зависимости от клинического ответа. Необходимо внимательно наблюдать состояние пациентов относительно признаков и симптомов угнетения дыхания и седации.

При одновременном применении гидрохлорида налбуфина с бензодиазепинами или другими препаратами, подавляющими ЦНС (включая алкоголь и запрещенные препараты), необходимо проконсультировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих за ними уход, относительно риска угнетения дыхания и седации.

Пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или работать со сложной техникой, пока не исчезнут последствия сопутствующего применения бензодиазепинов или других препаратов, подавляющих ЦНС, с гидрохлоридом налбуфина. Необходимо обследовать пациентов по поводу риска злоупотребления психоактивными веществами, в частности опиоидами, и предупредить о риске передозировки и смерти, связанных с применением препаратов, подавляющих ЦНС, включая алкоголь и запрещенные препараты.

Гипералгезия и аллодиния, вызванные опиоидами

Гипералгезия, вызванная опиоидами (ГСО), возникает, когда опиоидный аналгетик парадоксальным образом вызывает усугубление боли или повышение чувствительности к боли. Это состояние отличается от толерантности, требующей увеличения доз опиоидов для поддержания эффекта. Симптомы ГСО включают (но не ограничиваются): усиление уровня боли при увеличении дозы опиоида, снижение уровня боли при уменьшении дозы опиоида или боль от раздражителей, обычно не вызывающих боль (аллодиния). Эти симптомы указывают на ГСО только если нет доказательств прогрессирования основного заболевания, толерантности к опиоидам, отмены опиоидов или зависимого поведения.

Сообщалось о случаях ГСО как при краткосрочном, так и при длительном применении опиоидных анальгетиков. Хотя механизм ГСО не вполне ясен, в нем задействовано несколько биохимических путей. Данные медицинской литературы свидетельствуют о вероятности биологической связи между применением опиоидных анальгетиков и ГСО и аллодинией. Если есть подозрение, что у пациента развилась ГСО, необходимо рассмотреть достаточное уменьшение дозы опиоидного анальгетика (за счет уменьшения кратности применения) или заменить его другим опиоидным анальгетиком.

Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о необходимости консультации с врачом перед увеличением дозы опиоидов. Также пациентам рекомендуется обратиться за помощью, если у них появилась гипералгезия, включая усиление боли, повышенную чувствительность к боли или новую боль.

Угнетение дыхания, угрожающее жизни, у пациентов с хроническим заболеванием легких, у пожилых, кахектических или ослабленных пациентов

Применение гидрохлорида налбуфина пациентам с острой или тяжелой бронхиальной астмой при отсутствии соответствующего наблюдения или реанимационного оборудования противопоказано.

Пациенты с хронической болезнью легких. Пациенты с выраженным хроническим обструктивным заболеванием легких или легочным сердцем, а также с существенно пониженным дыхательным резервом, гипоксией, гиперкапнией или ранее существующим угнетением дыхания подвержены повышенному риску угнетения дыхания, включая апноэ, даже при применении рекомендованных доз.

Пожилые, кахектические или ослабленные пациенты. Опасное угнетение дыхания чаще встречается у пожилых, кахектических или ослабленных пациентов, поскольку у них наблюдается изменение фармакокинетических параметров или клиренса по сравнению с более молодыми, более здоровыми пациентами. Необходимо проводить наблюдение за состоянием таких пациентов, особенно в начале лечения налбуфина гидрохлоридом, а также в случае назначения препарата одновременно с другими лекарственными средствами, подавляющими дыхание. Возможно альтернативное применение неопиоидных анальгетиков таким пациентам.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при применении опиоидов, чаще при применении более 1 месяца. Надпочечниковая недостаточность может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, включая тошноту, рвоту, анорексию, усталость, слабость, головокружение и низкое артериальное давление. При подозрении на надпочечниковую недостаточность необходимо как можно скорее подтвердить диагноз. При диагностированной надпочечниковой недостаточности необходимо применение физиологически заместительных доз кортикостероидов. Необходимо прекратить применение опиоидов до восстановления функции надпочечников. Возможно применение других опиоидов, поскольку в некоторых случаях сообщалось о применении других опиоидов без рецидива надпочечниковой недостаточности. Доступная информация не идентифицирует какие-либо конкретные опиоиды, применение которых более вероятно связано с возникновением надпочечниковой недостаточности.

Тяжелая гипотензия

Налбуфин гидрохлорид может вызвать тяжелую гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и обмороки, у амбулаторных пациентов. У пациентов, у которых поддержание АД было нарушено вследствие уменьшения объема крови или в результате одновременного введения препаратов, подавляющих ЦНС (например фенотиазина или общих анестетиков), существует повышенный риск возникновения тяжелой гипотензии. Необходимо наблюдать состояние пациентов относительно признаков гипотензии после начала применения налбуфина гидрохлорида и в случае увеличения его дозы. У пациентов с циркуляторным шоком гидрохлорид налбуфина может вызвать расширение сосудов, что приводит к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Необходимо избегать применения гидрохлорида налбуфина пациентам с циркуляторным шоком.

Применение пациентам с повышенным внутричерепным давлением, опухолями головного мозга, черепно-мозговой травмой или нарушением сознания

У пациентов, которые могут быть восприимчивы к внутричерепным эффектам задержки СО2 (например, с признаками повышенного внутричерепного давления или опухолей головного мозга), гидрохлорид налбуфина может снижать активность дыхательного центра, а связанная с этим задержка СО2 может дополнительно повышать внутричерепное давление. Необходимо наблюдать за состоянием таких пациентов по признакам седации и угнетения дыхания, особенно в начале терапии налбуфина гидрохлоридом.

Опиоиды могут также маскировать симптоматику у пациентов с черепно-мозговой травмой. Необходимо избегать применения гидрохлорида налбуфина пациентам с нарушением сознания или комой.

Применение пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями

Налбуфин гидрохлорид противопоказан пациентам с известной или подозреваемой кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Налбуфин гидрохлорид может вызвать спазм сфинктера Одди. Опиоиды могут вызвать повышение сывороточной амилазы. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с нарушениями гепатобилиарной системы, включая острый панкреатит, по ухудшению симптомов заболевания.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития тяжелого запора на фоне приема налбуфина и о случаях, при которых следует обратиться за медицинской помощью.

Повышение риска возникновения судорог у пациентов с эпилепсией

Налбуфина гидрохлорид может увеличивать частоту возникновения судорог у пациентов с эпилепсией и повышать риск возникновения судорог, возможных в других клинических ситуациях, связанных с эпилепсией. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе для контроля судорог при применении гидрохлорида налбуфина.

Синдром отмены (прекращение приема)

Применение налбуфина гидрохлорида, смешанного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, пациентам, получающим опиоидные анальгетики-агонисты, может уменьшить обезболивающий эффект и/или ускорить развитие синдрома отмены. Необходимо избегать одновременного применения гидрохлорида налбуфина с опиоидными анальгетиками-агонистами.

Прекращение применения гидрохлорида налбуфина у пациентов с зависимостью осуществляется путем постепенного снижения дозы (осуществляется подбором кратности применения). Таким пациентам не рекомендуется внезапное прекращение применения гидрохлорида налбуфина.

Зависимость, злоупотребление и неправильное применение

Налбуфин гидрохлорид является синтетическим аналгетиком агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов. Применение налбуфина гидрохлорида в качестве опиоида подвергает пациента риск зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Хотя риск зависимости у любого человека неизвестен, он может возникнуть у пациентов, применяющих гидрохлорид налбуфина. Зависимость может возникнуть при применении препарата как в рекомендованных дозах, так и при злоупотреблении или неправильном его применении.

Для каждого пациента необходимо оценить риск опиоидной зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Риск увеличивается у пациентов с личной или семейной историей злоупотребления психоактивными веществами (включая злоупотребление лекарственными средствами, наркотическую и алкогольную зависимость) или психическими заболеваниями (например, тяжелая депрессия). Возможность возникновения этих рисков не должна препятствовать надлежащему лечению боли у каждого отдельно взятого пациента. Пациентам с повышенным риском развития зависимости и неправильного применения назначают опиоиды, но их применение требует тщательного наблюдения с частым мониторингом признаков зависимости, злоупотребления и неправильного использования.

Опиоиды, применяемые зависимыми пациентами и лицами с наркотической зависимостью, могут использоваться в преступных целях. Необходимо учитывать эти риски при назначении гидрохлорида налбуфина. Стратегии снижения рисков включают назначение препарата в наименьшей дозе и надлежащее его хранение.

Пациентам следует проинформировать о том, что даже в рекомендованных дозах гидрохлорид налбуфина может привести к зависимости, злоупотреблению и неправильному применению, следствием чего может быть передозировка и смерть (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо предупреждать не делиться налбуфина гидрохлоридом с другими лицами и принять меры для предотвращения краж или неправомерного использования препарата.

Нарушение функции почек и печени

Поскольку налбуфин гидрохлорид метаболизируется в печени и выводится почками, препарат следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью и назначать в меньших дозах.

Инфаркт миокарда

Как и все сильнодействующие анальгетики, гидрохлорид налбуфина следует с осторожностью применять пациентам с инфарктом миокарда и наличием тошноты или рвоты.

Сердечно-сосудистая система

При применении гидрохлорида налбуфина при анестезии наблюдалась высокая частота возникновения брадикардии у пациентов, не получавших атропин до операции.

Лабораторные тесты

Налбуфин гидрохлорид может мешать ферментным методам определения опиоидов в зависимости от специфики/чувствительности теста. Необходимо проконсультироваться с изготовителем теста для получения соответствующей информации.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) могут иметь повышенную чувствительность к гидрохлориду налбуфина. Необходимо соблюдать осторожность при выборе дозировки. Обычно применение препарата начинают с минимальных эффективных доз в связи с частым снижением функции печени, почек или сердца, сопутствующими заболеваниями или другой сопутствующей терапией.

Основным риском для пожилых пациентов, применяющих опиоиды, является угнетение дыхания, возникающее в результате применения больших начальных доз пациентами, у которых отсутствует толерантность к опиоидам, или при введении опиоидов одновременно с другими препаратами, подавляющими дыхание. Для пожилых пациентов применение налбуфина гидрохлорида необходимо начинать с наименьшей дозы и медленно титровать (осуществляется подбором кратности применения) до наступления терапевтического эффекта и часто обследовать пациента по признаку угнетения ЦНС и дыхания.

Известно, что гидрохлорид налбуфина в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью обладают пониженной функцией почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и обязательно проводить мониторинг функции почек.

Канцерогенез

В долгосрочных исследованиях, проведенных на крысах (24 месяца) и мышах (19 месяцев), которым перорально применяли дозы 200 мкг/мл (в 12 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРДЛ)) и 200 мг/сут (в 6 раз выше, чем МРД).

Мутагенез

Налбуфин гидрохлорид повышал частоту мутаций в тесте на лимфомы у мышей. Препарат не проявлял мутагенную активность в тесте Эймса с четырьмя бактериальными штаммами, в тестах ГГФТ яичников китайского хомяка или в тесте сестринского хроматидного обмена. Кластогенная активность не наблюдалась в микроядерном тесте у мышей и анализе цитогенности костного мозга у крыс.

Применение в период беременности или кормления грудью

Исследования безопасности и эффективности применения лекарственного средства АПЕЙН в период беременности или кормления грудью не проводились. Это лекарственное средство не следует применять в эти периоды.

Нижеследующие данные касаются безопасности применения налбуфина в парентеральных формах введения во время беременности, родов и кормления грудью.

Беременность

Длительное применение опиоидных анальгетиков во время беременности может вызвать синдром отмены у новорожденных. Имеющиеся данные применения налбуфина гидрохлорида беременным женщинам недостаточны для информирования о возникновении ассоциированных с препаратом рисков серьезных врожденных пороков развития и выкидыша.

Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного

Фетальные и неонатальные неблагоприятные последствия, о которых сообщалось после введения гидрохлорида налбуфина матери во время родов, включают возникновение брадикардии у плода, угнетение дыхания при рождении, апноэ, цианоз и гипотензии. Некоторые из этих событий были опасны для жизни. Введение налоксона матери во время родов в некоторых случаях устраняли эти эффекты. Сообщений о появлении брадикардии у плода на ранних сроках беременности нет, но этот риск существует.

Период кормления грудью

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что гидрохлорид налбуфина проникает в грудное молоко, но только в небольшом количестве (менее 1% от введенной дозы) и с проявлением клинически незначительного эффекта. Симптомы отмены могут возникать у детей, находящихся на грудном вскармливании, при прекращении применения опиоидного анальгетика матерью или при прекращении кормления грудью.

Фертильность

В опытах на крысах не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов со стороны мужской и женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Налбуфин гидрохлорид может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных работ, таких как управление автомобилем или работа со сложными механизмами. Рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работы со сложными механизмами при повышенной чувствительности к гидрохлориду налбуфина и отсутствию адекватной реакции на препарат.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов до полного их восстановления после приема гидрохлорида налбуфина.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство АПЕЙН® предназначено только для интраназального введения.

Следует применять низкую эффективную дозу (путем подбора кратности применения) в течение кратчайшего периода времени в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

Риск передозировки увеличивается с увеличением дозы опиоидов. Поэтому увеличение дозы гидрохлорида налбуфина рекомендуется пациентам, у которых более низкие дозы недостаточно эффективны и у которых ожидаемая польза от применения более высоких доз опиоидов явно преобладает возможные риски.

Дозировка для каждого пациента должна быть индивидуальной (подбором кратности применения) и учитывать серьезность болевого синдрома, реакцию пациента на препарат, предыдущий опыт обезболивающего лечения и факторы риска зависимости, злоупотребления и неправильного применения.

Необходимо учитывать риск угнетения дыхания и внимательно следить за состоянием пациентов с угнетением дыхания, особенно в начале терапии и после увеличения дозы препарата.

Титрование и поддержание терапии

Титрование лекарственного средства рекомендуется путем подбора индивидуальной дозы (осуществляется подбором кратности применения), что обеспечивает адекватный анальгезирующий эффект и сводит к минимуму побочные реакции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих гидрохлорид налбуфина, относительно интенсивности боли и относительной частоты побочных реакций, а также с целью мониторинга развития зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Важное частое общение между врачом, другими медицинскими сотрудниками, пациентом и лицом, осуществляющим уход, в период изменения дозы анальгетика, включая начальное титрование.

Если после стабилизации дозы интенсивность боли увеличивается, необходимо определить источник боли, прежде чем увеличивать дозу гидрохлорида налбуфина. Если наблюдаются неблагоприятные побочные реакции, связанные с опиоидами, следует рассмотреть возможность снижения дозы. Следует откорректировать дозировку для получения соответствующего соотношения между лечением боли и побочными эффектами, связанными с опиоидами.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства АПЕЙН составляет 10,5 мг гидрохлорида налбуфина (3 впрыска по 0,1 мл, каждое впрыскивание содержит по 3,5 мг гидрохлорида налбуфина). При введении лекарственного средства перед третьим впрыском необходимо сделать перерыв в 1 минуту для лучшей абсорбции препарата.

При необходимости введение препарата можно повторять каждые 6 часов. Используйте наименьшую дозу, необходимую для достижения адекватного обезболивания путем подбора кратности дозировки. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от тяжести боли, физического состояния пациента и с учетом взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами. Максимальная суточная дозировка составляет 42 мг.

Применять лекарственное средство рекомендуется при сопровождении медицинского персонала.

Лекарственное средство АПЕЙН не является ингаляционным препаратом.

Не вдыхайте его при вводе! Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными формами налбуфина.

Инструкции по подготовке и применению лекарственного средства

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства АПЕЙН® детям (до 18 лет) не изучались, поэтому его не следует применять педиатрическим пациентам.

Передозировка

Данные по передозировке интраназальных форм налбуфина отсутствуют; ниже приведены данные по передозировке инъекционных форм.

Симптоми

Острая передозировка только налбуфина гидрохлоридом может проявляться угнетением дыхания и дисфорией. Острая передозировка при одновременном применении налбуфина гидрохлорида с другими опиоидами или препаратами, угнетающими ЦНС, может проявляться угнетением дыхания, сонливостью, прогрессирующей к ступору или комы, слабостью скелетных мышц, холодной и липкой кожей, сужением зрачков, а также в некоторых случаях. гипогликемией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, нетипичным храпом и смертью. При передозировке при гипоксии может наблюдаться выраженный мидриаз, а не миоз.

Лечение

При передозировке приоритетами является восстановление функции внешнего спонтанного дыхания с применением, если это необходимо, вспомогательной или контролируемой вентиляции. Возможно применение других поддерживающих мер (включая кислород и вазопрессорные препараты) при лечении циркуляторного шока и отека легких. При остановке сердца или аритмии необходимо применение передовых методов жизнеобеспечения.

Антагонисты опиоидов, налоксон или налмефен являются специфическими антидотами при подавлении дыхания вследствие передозировки опиоидов. В случае клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения, вызванных передозировкой гидрохлоридом налбуфина, необходимо вводить антагонист опиоидов. Антагонисты опиоидов не следует назначать при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения, вызванного передозировкой гидрохлорида налбуфина.

Поскольку ожидается, что продолжительность отмены опиоидов будет меньше, чем продолжительность действия гидрохлорида налбуфина, необходимо тщательно контролировать состояние пациента до полного восстановления дыхания. Если ответ на опиоидный антагонист субоптимальный или имеет кратковременный характер, нужно вводить дополнительный антагонист в соответствии с указаниями, прописанными в инструкции лекарственного средства.

У лица, физически зависимого от опиоидов, введение рекомендуемой обычной дозы антагониста ускорит острый синдром отмены. Степень выраженности симптомов синдрома отмены будет зависеть от степени физической зависимости и дозы введенного антагониста. Если принято решение о лечении тяжелой дыхательной недостаточности у физически зависимого пациента, введение антагониста следует начинать с осторожностью и путем титрования меньшими, чем обычно дозами антагониста.

Побочные реакции

Во время клинических исследований лекарственного средства АПЕЙН® наблюдались только несерьезные побочные реакции, которые являются обычной реакцией на интраназальный способ введения лекарственного средства, а именно горький привкус во рту (30,0%), дискомфорт в носоглотке (23,2%), жжение (29,0%), оне (29,0%), оне (2,9%). Эти побочные реакции обычно были преходящими и не нуждались в медикаментозной терапии.

Ниже приведены данные по побочным реакциям при применении инъекционных форм налбуфина.

Чащей побочной реакцией у 1066 пациентов, леченных в клинических исследованиях налбуфина гидрохлоридом, была седация 381 (36%).

Реже встречались следующие реакции: повышенная потливость/липкость кожи 99 (9%), тошнота/рвота 68 (6%), головокружение/вертиго 58 (5%), сухость во рту 44 (4%) и головная боль 27 (3%).

Другие побочные реакции, зарегистрированные (частота 1% или менее):

Со стороны нервной системы: эйфория, враждебность, необычные сны, слабость, чувство тяжести, онемение, покалывание, головокружение, головные боли, мышечная ригидность, повышение внутричерепного давления, обмороки.

Психические нарушения: привыкание к препарату, психомиметические реакции, невротические реакции, сонливость, депрессия, спутанность сознания, дисфория, нарушение речи, изменение настроения, беспокойство, нервозность, галлюцинации, ощущение нереальности.

Показано, что частота возникновения психомиметических эффектов, таких как чувство нереальности, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации меньше, чем в случае применения пентазоцина.

Возможность возникновения физической и психической зависимости, а также толерантности во время длительного лечения такая же, как и при применении других производных морфина.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функциональных показателей печени, спазм желчевыводящих путей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей антидиуретический эффект, спазм мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: понижение либидо или потенции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия, гипотензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, сердцебиение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: спазмы в животе, диспепсия, горький привкус во рту, тошнота, рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны органов зрения: нечеткость или нарушение зрения, миоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: угнетение дыхания, одышка, астма.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, жжение, крапивница.

Разное: затрудненная речь, частое мочеиспускание, помутнение зрения, гиперемия и чувство жара, гипотермия, локальная боль, отек, покраснение, жжение, приливы, повышенная потливость. При применении препарата в акушерской практике – угнетение дыхания у новорожденных, которое может быть длительным, также сообщалось о тяжелой брадикардии плода.

Аллергические реакции: после применения гидрохлорида налбуфина сообщалось об анафилактических/анафилактоидных и других серьезных реакциях гиперчувствительности, которые могут требовать немедленного поддерживающего медицинского лечения. Эти реакции могут включать в себя шок, дыхательную недостаточность, остановку дыхания, брадикардию, остановку сердца, гипотензию или отек гортани. Некоторые из этих аллергических реакций могут быть опасны для жизни. Другие сообщения о реакции аллергического типа включают стридор, бронхоспазм, хрипы, отеки, сыпь, зуд, тошноту, рвоту, повышенную потливость, слабость и дрожь.

Опыт послерегистрационного применения

Нижеследующие побочные реакции были обнаружены при применении гидрохлорида налбуфина после выхода препарата на рынок. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием лекарственного средства.

Боль в животе, гипертермия, угнетение или потеря сознания, сонливость, тремор, беспокойство, отек легких, возбуждение, судороги и реакции в месте введения, такие как боль, отек, покраснение, жжение и чувство жара. Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых аллергических реакций при применении гидрохлорида налбуфина. Сообщалось о смерти плода при применении гидрохлорида налбуфина беременным во время схваток и родов.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, при одновременном применении опиоидов с серотонинергическими препаратами.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при применении опиоидов, чаще после применения более 1 месяца.

Гипералгезия и аллодиния

Сообщалось о случаях гипералгезии и аллодинии на фоне опиоидной терапии любой продолжительности.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов, принимавших опиоиды. Большинство сообщений касалось пациентов с по крайней мере одним фактором риска (например диабет).

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Злоупотребление. Лекарственное средство АПЕЙН® содержит налбуфин – вещество, которое может ненадлежаще применяться и злоупотребление которым может привести к зависимости.

Злоупотребление – это умышленное использование в терапевтических целях лекарственного средства лицом в способ, отличный от назначенного врачом, или не назначенного лекарственного средства. Злоупотребление – это умышленное нетерапевтическое использование препарата, даже однократное, для желаемого психологического или физиологического воздействия.

Зависимость от лекарств – это совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических феноменов, которые могут включать сильное желание принять препарат, трудности контроля применения препарата (например, продление срока применения препарата, несмотря на вредные последствия, предпочтение применения препарата над другими действиями и обязанностями), а также. Неправильное применение налбуфина гидрохлорида и злоупотребление им повышает риск передозировки, что может привести к угнетению центральной нервной системы и дыхания, гипотонии, судорог и смерти. Риск повышается при одновременном злоупотреблении налбуфином с алкоголем и другими препаратами, подавляющими ЦНС. Злоупотребление опиоидами и зависимость от опиоидов у некоторых лиц могут не сопровождаться толерантностью и симптомами физической зависимости. Кроме того, злоупотребление опиоидами возможно при отсутствии зависимости.

«Поведение поиска» очень распространено среди людей с нарушениями, связанными с приемом психоактивных веществ. Тактика поиска препарата включает экстренные звонки медицинскому персоналу или визиты в конце рабочего времени, отказ от прохождения соответствующего обследования, тестирования или направления, «потеря» повторяющегося рецепта, фальсификация рецептов и нежелание предоставить записи предварительных медицинских осмотров или контактную информацию других врачей. «Врач-шоппинг» (посещение нескольких врачей, выписывающих дополнительные рецепты) является распространенным явлением среди лиц, злоупотребляющих препаратами и лиц, имеющих расстройства применения психоактивных веществ. Озабоченность по адекватному обезболиванию может быть соответствующим поведением у пациента с неадекватным контролем боли.

Надлежащая оценка состояния пациента, надлежащая практика назначения, периодическая переоценка терапии, а также надлежащая дозировка и хранение являются соответствующими мерами, которые помогают ограничить злоупотребление опиоидными препаратами.

Риски, характерные для инъекционного злоупотребления гидрохлорида налбуфина. Инъекционное злоупотребление налбуфином гидрохлоридом создает риск передозировки и смерти. Риск повышается при одновременном применении гидрохлорида налбуфина для инъекций с алкоголем и/или другими препаратами, подавляющими ЦНС.

Зависимость. Во время терапии опиоидами может развиться как терпимость, так и физическая зависимость. Толерантность – это физиологическое состояние, характеризующееся пониженной реакцией на препарат после повторного введения (т.е. большая доза препарата необходима для достижения того же эффекта, который когда-то был получен при меньшей дозе).

Физическая зависимость – это состояние, которое развивается в результате физиологической адаптации в ответ на повторное применение опиоидных препаратов, что проявляется признаками и симптомами отмены после резкого прекращения или снижения дозы препарата.

Абстиненция (синдром отмены) может быть ускорена введением препаратов с опиоидной антагонистической активностью (например, налоксон), смешанных агонистов/антагонистов (например пентазоцин, буторфанол, налбуфин) или частичных агонистов (например, бупренорфин).

Физическая зависимость клинически значимой степени может развиться только через период от нескольких дней до нескольких недель непрерывного применения.

Не следует резко отменять гидрохлорида налбуфина физически зависимым пациентам. В случае внезапного прекращения инъекций налбуфина у физически зависимых пациентов может развиться синдром отмены, обычно характеризующийся беспокойством, слезотечением, ринореей, потливостью, ознобом, миалгией и мидриазом. Возможно развитие других признаков и симптомов, включая раздражительность, тревожность, боль в спине, боль в суставах, слабость, боль в животе, судороги, бессонницу, тошноту, анорексию, рвоту, диарею, повышение АД, частоты дыхания или частоты сердечных сокращений. Младенцы, матери которых физически зависимы от опиоидов, также будут физически зависимыми и у них могут проявляться дыхательные расстройства и симптомы отмены.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Срок годности подготовленного к применению лекарственного средства – 28 дней.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Подготовленное к применению лекарственное средство не охлаждать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон с порошком и растворителем разделены перегородкой по 2,4 мл (24 дозы) или 3,6 мл (36 доз) с механическим насосом дозирующего действия с насадкой назального назначения. По 1 флакону в пакете из фольгированной пленки или в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО НПФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 01013, г. Киев, ул. Стройиндустрии, дом. 5.

Заявитель

ООО НПФ «МИКРОХИМ».

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НПФ «МИКРОХИМ» по телефону: +38(050) 309-83-54 или по e-mail: phamacovigilance@microkhim.com.

Местонахождение заявителя

Украина, 01013, г. Киев, ул. Стройиндустрии, дом. 5.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины