АЗАЦИТИДИН АККОРД

Состав:

действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидин 150 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления взвеси для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый лиофилизированный порошок или масса в прозрачном стеклянном флаконе.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Аналоги пиримидина.

Код ATX L01B C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Считается, что азацитидин оказывает свое противоопухолевое действие с помощью многих механизмов, включая цитотоксическое воздействие на аномальные гемопоэтические клетки в костном мозге и гипометилирование ДНК. Цитотоксический эффект азацитидина может быть следствием многих механизмов, включая ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, включение в РНК и ДНК и активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Включение азацитидина в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию ДНК. Гипометилирование ДНК аномально метилированных генов, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, путях дифференциации и гибели может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению функций угнетения рака в раковых клетках. Относительная важность гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другой активностью азацитидина для достижения клинических результатов не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослая популяция (МДС, ХММЛ и ГМЛ [20-30% бластов костного мозга])

Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом рандомизированном сравнительном исследовании фазы 3 в параллельных группах (AZA PH GL 2003 CL 001) у взрослых пациентов с: 2-м средним и высоким риском МДС по SS с избытком бластных клеток (RAEB), рефрактерной анемией с избытком бластных клеток в процессе трансформации (RAEB-T) и модифицированной хронической миеломоноцитарной лейкемией (мХММЛ) по Французско-американско-британской (FAB) системе классификации. Пациенты с RAEB-T (21-30% бластов) теперь считаются пациентами с ГМЛ в соответствии с текущей системой классификации ВОЗ. Схему азацитидина плюс наилучшую поддерживающую терапию (BSC) (n = 179) сравнивали с традиционными схемами лечения (CCR). Схемы CCR предполагали применение только BSC (n = 105), низкой дозы цитарабина плюс BSC (n = 49) или стандартной индукционной химиотерапии плюс BSC (n = 25). Пациенты были предварительно отобраны их врачом в одну из трех схем CCR перед рандомизацией. Пациенты получали эту предварительно назначенную схему лечения, если не были рандомизированы в группу получения азацитидина. В рамках критериев включения пациенты должны иметь функциональный статус 0-2 по классификации Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Пациенты с вторичным МДС были исключены из исследования. Основной конечной точкой исследования было всеобщее выживание. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/г.2 ежедневно в течение семи дней, после чего происходил перерыв продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения); медиана количества циклов составляла 9 (диапазон = 1-39), а среднее значение количества циклов – 10,2. В популяции, которой было назначено лечение (ITT), средний возраст составил 69 лет (диапазон от 38 до 88 лет).

В анализе популяции ITT с участием 358 пациентов (179 в группе азацитидина и 179 в группе CCR) лечение азацитидином было связано с медианой выживаемости 24,46 месяца против 15,02 месяца для тех, кто получал лечение CCR; разница составляла 9,4 месяца со стратифицированным логарифмическим значением p=0,0001. Коэффициент риска (КР) для эффекта лечения составил 0,58 (95% ДИ: 0,43, 0,77). Показатели двухлетней выживаемости составили 50,8% у пациентов, получавших азацитидин, против 26,2% у пациентов, получавших CCR (p 

Сокращение: AZA = азацитидин; CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал;

КР = коэффициент риска.

Повышенная выживаемость в группе азацитидина наблюдалась постоянно независимо от варианта лечения CCR (только BSC, низкие дозы цитарабина плюс BSC или стандартная индукционная химиотерапия плюс BSC), который использовался в контрольной группе.

При анализе цитогенетических подгрупп IPSS подобные результаты относительно медианы общей выживаемости наблюдались во всех группах (хорошая, промежуточная, плохая цитогенетика, включая моносомию по 7-й хромосоме).

При анализе возрастных подгрупп наблюдалось увеличение средней общей выживаемости для всех групп (

Лечение азацитидином ассоциировалось со средним временем к летальному исходу или трансформации в ГМЛ 13,0 месяцев против 7,6 месяца для получавших лечение CCR, что соответствует улучшению на 5,4 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p = 0,0025.

Лечение азацитидином также связано с уменьшением цитопении и связанных с ней симптомов. Лечение азацитидином привело к снижению потребности в переливании эритроцитов (красных кровяных клеток) и тромбоцитов. Среди пациентов в группе азацитидина, зависимых от переливания эритроцитов на начальном уровне, 45,0% стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 11,4% пациентов в группах комбинированного лечения CCR (статистически значимая (p 

Ответ на лечение оценивался исследователем или Независимым комитетом по проверке (IRC). Общий ответ (полная ремиссия [CR] + частичная ремиссия [PR]), определяемый исследователем, составил 29% в группе азацитидина и 12% в группе комбинированного лечения CCR (p = 0,0001). Общий ответ (CR+PR), определенный комитетом IRC в исследовании AZA PH GL 2003 CL 001, составил 7% (12/179) в группе азацитидина по сравнению с 1% (2/179) в группе комбинированного лечения CCR (p=0,0113). Различия между оценками ответа комитетом IRC и исследователями были следствием критериев Международной рабочей группы (IWG), требовавших улучшения показателей периферической крови и сохранения этих улучшений в течение минимум 56 дней. Преимущество выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, не достигших полного/частичного ответа после лечения азацитидином. Гематологическое улучшение (большое или незначительное), как определено IRC, было достигнуто у 49% пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 29% пациентов, получавших комбинированное CCR (p 

У пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на начальном этапе процент пациентов со значительным цитогенетическим ответом был сходным в группах азацитидина и комбинированного лечения CCR.

Незначительный цитогенетический ответ был статистически достоверно (p=0,0015) выше в группе азацитидина (34%) по сравнению с группой комбинированного лечения CCR (10%).

Взрослое население в возрасте от 65 лет с ГМЛ > 30 % бластов костного мозга

Результаты, приведенные ниже, касаются популяции пациентов, которой было назначено лечение, исследовавшееся в испытании AZA-AML-001 (утвержденные показания приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом исследовании фазы 3 в параллельных группах с участием пациентов в возрасте от 65 лет с впервые диагностированным de novo или вторичным ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга в соответствии с классификацией ВОЗ. стволовых клеток (ТГСК). Азацитидин плюс BSC (n=241) сравнивали со схемой CCR. Схема CCR включала только BSC (n = 45), низкие дозы цитарабина плюс BSC (n = 158) или стандартную интенсивную химиотерапию цитарабином и антрациклином плюс BSC (n = 44). Пациенты были предварительно отобраны их врачом в один из трех режимов лечения CCR перед рандомизацией. Пациенты получали предварительно выбранную схему, если не были рандомизированы в группу азацитидина. Как часть критериев включения пациенты должны были иметь функциональный статус 0-2 по шкале ECOG и цитогенетические аномалии среднего или низкого риска. Основной конечной точкой исследования было всеобщее выживание.

Азацитидин применяли подкожно в дозе 75 мг/г.2/сут в течение 7 дней, с последующим перерывом продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения), с медианой 6 циклов лечения (диапазон: от 1 до 28): пациенты, получавшие только BSC, с медианой 3 цикла (диапазон: от 1 до 20); пациенты, получавшие низкие дозы цитарабина, с медианой 4 цикла (диапазон от 1 до 25), и пациенты, получавшие стандартную интенсивную химиотерапию, с медианой 2 цикла (диапазон: от 1 до 3, цикл индукции плюс 1 или 2 цикла консолидации).

Индивидуальные начальные параметры сравнимы между группами азацитидина и CCR. Медиана возраста участников составляла 75 лет (диапазон: от 64 до 91 года), 75,2% были европеоидной расы и 59,0% были мужчинами. На начальном уровне 60,7% были классифицированы как пациенты с неуточненным ГМЛ, 32,4% - как пациенты с ГМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, 4,1% имели миелоидные новообразования, связанные с терапией, и 2,9% имели ГМЛ с рецидивом. ВОЗ.

В анализе популяции ITT с участием 488 пациентов (241 из группы азацитидина и 247 из группы CCR) лечение азацитидином было связано с медианой выживаемости 10,4 месяца против 6,5 месяца для тех, кто получал лечение CCR – разница составляла 3,8 месяца 0,1009 (двухсторонний). Коэффициент риска для эффекта лечения равнялся 0,85 (95% ДИ = 0,69, 1,03). Выживаемость в течение года составила 46,5% у пациентов, получавших азацитидин, против 34,3% у пациентов, получавших схему CCR.

Сокращение: CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал; КР = коэффициент риска.

Согласно модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной по предварительно определенным базовым прогностическим факторам, был определен КР для азацитидина по сравнению со схемой CCR 0,80 (95% ДИ = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Кроме того, хотя в исследовании не было возможности продемонстрировать статистически значимую разницу при сравнении азацитидина с предварительно отобранными группами CCR, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была длиннее по сравнению с такими вариантами лечения по схеме CCR, как только BSC, низкая доза цитарабина плюс BSC. BSC.

Во всех предопределенных подгруппах возраст [(9/л и > 5 x 10)9/л), начальное количество бластов костного мозга (≤ 50% и > 50%) и предыдущую историю болезни МДС], наблюдалась тенденция к преимуществу ОС в пользу азацитидина. В нескольких предварительно определенных подгруппах КР ОС достиг статистической значимости, включая пациентов с низким цитогенетическим риском, пациентов с ГМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, с пациентами возрастом

Гематологические и цитогенетические ответы были оценены исследователем и экспертным советом учреждения (IRC) по сравнению с аналогичными результатами. Общая частота ответа (полная ремиссия [CR] + полная ремиссия с неполным восстановлением анализа крови [CRi]), как было определено IRC, составила 27,8% в группе азацитидина и 25,1% в группе комбинированной терапии CCR (p = 0,5384). У пациентов, достигших CR или CRi, средняя продолжительность ремиссии составляла 10,4 месяца (95% ДИ = 7,2, 15,2) для пациентов, получавших азацитидин, и 12,3 месяца (95% ДИ = 9,0, 17,0) для пациентов, получавших CCR. Улучшение выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, не достигших полного ответа на азацитидин по сравнению со схемой CCR.

Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к уменьшению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Пациент считался зависимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов на начальном этапе, если имел одно или более переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней (8 недель) в начале или рандомизации соответственно. Пациент считался независимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов в течение периода лечения, если не имел переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение каких-либо последовательных 56 дней в течение отчетного периода соответственно.

Среди пациентов в группе азацитидина, которые были зависимы от переливания эритроцитов на начальном уровне, 38,5% (95% ДИ = 31,1, 46,2) этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 27,6% (95% ДИ = 20,9, 3 пациентов). У пациентов, зависимых от переливания эритроцитов на начальном этапе и достигших независимости от переливания крови во время лечения, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составляла 13,9 месяца в группе азацитидина; в группе CCR такая независимость достигнута не была.

Среди пациентов в группе азацитидина, зависевших от трансфузии тромбоцитов на начальном уровне, 40,6% (95% ДИ = 30,9, 50,8) пациентов стали независимыми от трансфузии тромбоцитов в течение периода лечения по сравнению с 29,3% (95% ДИ, 4 CCR. У пациентов, зависимых от переливания тромбоцитов на начальном уровне и достигших независимости от переливания крови после лечения, средняя продолжительность независимости от переливания тромбоцитов составляла 10,8 месяца в группе азацитидина и 19,2 месяца в группе CCR.

Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивали с помощью Основного опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Данные HRQoL могут быть проанализированы для полной подгруппы исследуемой популяции. Несмотря на наличие ограничений в анализе, полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты не испытывают значительного ухудшения качества жизни при лечении азацитидином.

Дети

Исследование AZA-JMML-001 было международным многоцентровым открытым исследованием фазы 2 по оценке фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед проведением ТГСК у пациентов-детей с недавно диагностированным прогрессирующим МДС или ЮММЛ. Основной целью клинического исследования было оценить влияние азацитидина на уровень ответа на лечение в 3-м цикле, на 28-й день.

Пациенты (из МДС: n = 10; с ЮММЛ: n = 18, от 3 месяцев до 15 лет; 71% мужчин) получали внутривенное лечение азацитидином в дозе 75 мг/м2 ежедневно с 1-го по 7-й день 28-дневного цикла в течение минимум трех циклов и максимум шести циклов.

Включение в исследуемую группу пациентов с МДС было прекращено после привлечения 10 пациентов с МДС из-за недостаточной эффективности лечения: у этих 10 пациентов не было зарегистрировано подтвержденных ответов.

В группу исследования ЮММЛ было включено 18 пациентов (13 с соматическими мутациями PTPN11, 3 с мутациями NRAS, 1 с мутацией KRAS и 1 с клиническим диагнозом нейрофиброматоза типа 1 [NF-1]). 16 пациентов прошли три цикла терапии, а 5 из них завершили 6 циклов. В общей сложности 11 пациентов с ЮММЛ имели клинический ответ в цикле 3, на 28-й день; из этих 11 участников исследования 9 (50%) имели подтвержденный клинический ответ (3 участника cCR и 6 участников cPR). Среди когорты пациентов с ЮММЛ, получавших азацитидин, 7 (43,8%) пациентов имели стойкий ответ на лечение со стороны уровня тромбоцитов (количество ≥ 100 x 109/л), а 7 (43,8%) пациентов нуждались в переливании крови во время ТГСК. 17 из 18 пациентов перешли в процедуру ТГСК.

Из-за дизайна исследования (небольшое количество пациентов и разнообразных факторов, препятствующих анализу), на основе этого клинического исследования невозможно сделать вывод, улучшает ли применение азацитидина перед процедурой ТГСК результаты выживания пациентов с ЮММЛ.

Исследование AZA-AML-004 было открытым многоцентровым исследованием фазы 2 по оценке безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина по сравнению с отсутствием противоопухолевого лечения у детей и молодых взрослых с ГМЛ на стадии молекулярного рецидива после CR1.

Семь пациентов (медиана возраста 6,7 года [диапазон от 2 до 12 лет]; 71,4% мужчин) получали внутривенное введение азацитидина в дозе 100 мг/м2 ежедневно с 1-го по 7-й день каждого 28-дневного цикла в течение максимум 3-х циклов.

Пять пациентов согласно оценке имели признаки минимальной остаточной болезни (МЗХ) на 84 день, при этом 4 пациента достигли либо молекулярной стабилизации (n=3), либо молекулярного улучшения (n=1), а у одного пациента наблюдался клинический рецидив. Шесть из семи пациентов (90% [95% ДИ = 0,4, 1,0]), получавших азацитидин, прошли ТГСК.

Из-за небольшого размера выборки невозможно установить эффективность азацитидина у детей с ГМЛ. Информация о безопасности представлена в разделе «Побочные реакции».

Фармакокинетика.

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2 азацитидин быстро всасывался с пиковой концентрацией в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, которая наблюдалась через 0,5 ч после введения дозы (первая точка отбора).

Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м2) составляла примерно 89% исходя из величины площади под фармакокинетической кривой (AUC).

Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после подкожного введения азацитидина были примерно пропорциональны диапазону доз от 25 до 100 мг/м.2.

Распределение

После введения средний объем распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс – 147 ± 47 л/час.

Биотрансформация

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) и глутатионтрансферазами (ГСТ).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию с участием цитидиндезаминазы. Во фракциях S9 печени человека образование метаболитов не зависело от восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН), что означает, что метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома P450. Данные исследования in vitro азацитидина в культивируемых гепатоцитах человека указывают на то, что в концентрациях от 1,0 до 100 мкМ (т.е. примерно в 30 раз выше, чем клинически достижимые концентрации), азацитидин не индуцирует CYP 1A2, 2C13 или 3A. В исследованиях по оценке ингибирования ряда изоферментов Р450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) азацитидин в дозах до 100 мкМ не вызывал ингибирования. Таким образом, индукция или ингибирование фермента CYP азацитидином в клинически достижимых концентрациях в плазме крови маловероятно.

Вывод

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения (t1/2) после подкожного введения 41±8 минут. После подкожного введения 75 мг/м2 азацитидина один раз в сутки в течение семи дней накопления не происходит. Экскреция с мочой является основным путем выведения азацитидина и его метаболитов. После внутривенного и подкожного введения 14C-азацитидина 85 и 50% введенного меченого вещества оказывалось в моче соответственно, тогда как

Специальные популяции

Воздействие печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»), пола, возраста или расовой принадлежности на фармакокинетику азацитидина официально не изучали.

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 фармакокинетический анализ проводили у 10 пациентов с МДС и 18 детей с ЮММЛ на 7-й день 1-го цикла (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана возраста (диапазон) пациентов с МДС составляла 13,3 (1,9-15) года, а пациентов с ЮММЛ – 2,1 (0,2-6,9) года.

После введения дозы 75 мг/м2 азацитидин быстро достиг концентрации Cmax в течение 0,083 часов как в популяциях МДС, так и ЮММЛ. Среднее геометрическое значение Cmax составляло 1797,5 и 1066,3 нг/мл, а среднее геометрическое значение AUC0-∞ равнялось 606,9 и 240,2 нг*ч/мл для пациентов с МДС и ЮММЛ соответственно. Средний геометрический объем распределения у пациентов с МДС и ЮММЛ составил 103,9 и 61,1 л соответственно. Оказалось, что общая экспозиция азацитидина в плазме крови была выше у пациентов с МДС; однако, умеренная или высокая вариабельность между пациентами была отмечена как для показателей AUC, так и для Cmax.

Средний геометрический период полувыведения t1/2 составил 0,4 и 0,3 часа, а средний геометрический клиренс – 166,4 и 148,3 л/час для МДС и ЮММЛ соответственно.

Фармакокинетические данные исследования AZA-JMML-001 были объединены и сопоставимы с фармакокинетическими данными шести взрослых пациентов с МДС, получавших 75 мг/м2 азацитидина внутривенно в исследовании AZA-2002-BA-002. Средние показатели Cmax и AUC0-t азацитидина были подобными у взрослых пациентов и детей после внутривенного введения (2750 нг/мл против 2841 нг/мл и 1025 нг*ч/мл против 882,1 нг*ч/мл соответственно).

В исследовании AZA-AML-004 фармакокинетический анализ проводили у 6 из 7 пациентов-детей, которые имели по меньшей мере одну измеренную фармакокинетическую концентрацию после введения дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана (диапазон) возраста пациентов с ГМЛ составляла 6,7 (2-12) лет.

После введения многократных доз 100 мг/м2 геометрические средние для показателей Cmax и AUC0-t на 7-й день 1-го цикла составляли 1557 нг/мл и 899,6 нг*ч/мл соответственно с высокой вариабельностью между лицами (коэффициент вариации (КВ) 201,6 % и 87,8 % соответственно). Азацитидин быстро достигал уровня Cmax с медианой времени 0,090 часов после введения и снижался со средним геометрическим показателем периода полувыведения t1/2 0,380 часа. Геометрические средние для клиренса и объема распределения составляли 127,2 л/ч и 70,2 л соответственно.

Фармакокинетическая экспозиция (азацитидина), которая наблюдалась у детей с ГМЛ при молекулярном рецидиве после CR1, была сравнима с экспозицией, полученной из объединенных данных для 10 детей с МДС и 18 детей с ЮММЛ, а также сравнима с экспозицией азацитидина у взрослых с МДС.

Нарушение функции почек

Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного или многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2 средние значения экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек повышались на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в том же общем диапазоне экспозиции, что наблюдается для лиц с нормальной почечной функцией. Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без корректировки начальной дозы при условии, что эти пациенты находятся под наблюдением признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина официально не исследовали.

Показания.

Азацитидин Аккорд показан для лечения взрослых пациентов, которым не подходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), со следующими заболеваниями:

- миелодиспластические синдромы II среднего и высокого уровня риска (МДС) по Международной прогностической системе оценки (IPSS),

- хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29% бластами костного мозга без миелопролиферативного расстройства,

- острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) с 20-30% бластов и многолинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),

- ГМЛ > 30 % бластов костного мозга по классификации ВОЗ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Злокачественные опухоли печени на поздних стадиях (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Особые меры безопасности.

Рекомендации по безопасному обращению

Азацитидин Аккорд является цитотоксическим лекарственным средством, поэтому, как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует соблюдать осторожность при работе с препаратом и приготовлении суспензий азацитидина. Необходимо применять процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.

Если растворенный азацитидин попал на кожу, следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если он попал на слизистые, следует тщательно промыть их водой.

Процедура разведения

Азацитидин Аккорд следует разводить водой для инъекций. Срок годности разбавленного лекарственного средства можно продлить путем разведения охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация по хранению разведенного продукта приведена ниже.

Следует собрать следующие материалы:

1. Флакон(ы) азацитидина; флакон(ы) с водой для инъекций; перчатки хирургические нестерильные; спиртовые салфетки; шприц(ы) для инъекций объемом 5 мл с иглой(-ами).
2. Необходимо набрать в шприц соответствующий объем воды для инъекций (см. таблицу ниже), и обязательно удалить попавший внутрь шприца воздух.

3. Иглу шприца, содержащую воду для инъекций, следует ввести через резиновую крышку флакона с азацитидином, после чего влить воду для инъекций во флакон.
4. После извлечения шприца и иглы флакон необходимо энергично встряхнуть до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл или 150 мг/6 мл). Разведенный препарат представляет собой однородную мутную суспензию без агломератов. Препарат следует выбросить, если он содержит частицы большого размера или агломераты. Не фильтровать суспензию после разбавления, поскольку это может привести к удалению действующего вещества. Необходимо учитывать, что в некоторых переходниках, конусах и закрытых системах могут находиться фильтры; поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после разбавления.
5. Необходимо очистить резиновую крышку и вставить новый шприц с иглой во флакон. Затем флакон необходимо перевернуть вверх дном, убедившись, что край иглы находится ниже уровня жидкости. Затем поршень следует оттянуть назад, чтобы извлечь количество лекарственного средства, необходимое для введения надлежащей дозы, убедившись, что попавший внутрь шприца воздух удален. Затем шприц с иглой следует извлечь из флакона, а иглу утилизировать.
6. Новую иглу для подкожного введения (рекомендуется 25-го калибра) следует крепко присоединить к шприцу. Не следует продувать воздухом иглу перед инъекцией, чтобы уменьшить частоту местных реакций в месте инъекции.
7. Если нужно ввести более 1 флакона, все описанные выше действия по приготовлению суспензии следует повторить. В случае доз, для которых требуется более 1 флакона, дозу следует разделить поровну, например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом шприце. Из-за содержания остатков препарата во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона.
8. Содержимое дозировочного шприца необходимо ресуспендировать непосредственно перед введением. Шприц, наполненный разбавленной суспензией, следует нагреть до температуры примерно 20–25 °C за 30 минут до введения. Если прошедшее время превышает 30 минут, суспензию следует должным образом утилизировать и приготовить новую дозу. Чтобы ресуспендировать содержимое, следует энергично перекатывать шприц между ладонями, пока не образуется однородная мутная суспензия. Препарат следует выбросить, если он содержит частицы большого размера или агломераты.

Хранение разбавленного препарата

Условия хранения после разведения лекарственного средства указаны в разделе «Срок годности».

Расчет индивидуальной дозы

Общую дозу, согласно площади поверхности тела (ППТ), можно рассчитать следующим образом:

Общая доза (мг) = доза (мг/м2) х ППТ (м2)

Таблица ниже приведена только в качестве примера того, как рассчитать индивидуальные дозы азацитидина, исходя из среднего значения площади поверхности тела 1,8 г.2.

Способ применения

Разведенный Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно (иглу вводить под углом 45-90°) с помощью иглы 25 калибра в плечо, бедро или живот.

Дозы, превышающие 4 мл, следует вводить в два отдельных участка.

Места инъекций следует изменять. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и никогда не в болезненные участки, участки с синяками, покрасневшие или затвердевшие.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) и глутатионтрансферазами (ГСТ), поэтому взаимодействия, связанные с in vivo, связаны с.

Клинически значимое ингибирующее или индуктивное влияние азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Официальные клинические исследования взаимодействия с азацитидином не проводили.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином сопровождается анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых двух циклов (см. раздел «Побочные реакции»). Развернутый анализ крови для мониторинга реакции на лечение и токсичности следует проводить в случае необходимости, но по крайней мере перед каждым циклом лечения. После введения рекомендуемой дозы для первого цикла дозу для последующих циклов следует уменьшить или ее введение отложить исходя из данных относительно самого низкого количества клеток крови и гематологического ответа на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях лихорадки. Пациентам и врачам также рекомендуется быть внимательными по признакам и симптомам кровотечения.

Нарушение функции печени

Официальные исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Сообщалось о прогрессирующей печеночной коме и летальном исходе во время лечения азацитидином у пациентов со значительной опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания, особенно у таких пациентов с начальным уровнем сывороточного альбумина.

Нарушение функции почек

У пациентов, получавших азацитидин внутривенно в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщалось о нарушении функции почек, начиная от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до почечной недостаточности и летального исхода. Кроме того, у пяти человек с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, развился почечный тубулярный ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до

Пациентам следует посоветовать немедленно сообщать врачу об олигурии и анурии.

Хотя клинически значимых различий в частоте побочных реакций между лицами с нормальной почечной функцией по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью не наблюдалось, за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками (см. раздел «С.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии и каждым циклом лечения необходимо проводить тесты функции печени, анализы уровня креатинина сыворотки крови и бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и при необходимости для мониторинга реакции на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения (см. также раздел «Побочные реакции»).

Сердечные и легочные заболевания

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких были исключены из базовых регистрационных исследований (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина у этих пациентов. Последние данные клинического исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали значительное повышение частоты сердечных осложнений при применении азацитидина (см. «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется осторожно назначать азацитидин таким пациентам. Перед началом лечения и во время лечения следует провести оценку функций сердца и легких.

Некротический фасциит

У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о случаях некротического фасциита, включая летальные исходы. Пациентам, у которых развился некротический фасциит, следует прекратить терапию азацитидином и немедленно приступить к соответствующему лечению.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли – это пациенты с высоким опухолевым бременем до лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Cиндром дифференциации

Среди пациентов, применяющих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференциации (также известного как синдром ретиноевой кислоты). Синдром дифференциации может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, выпот в перикарде, гипотензию и нарушение функции почек. Лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики следует рассмотреть при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференциации. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а при восстановлении применения следует соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Соответствующих данных по применению азацитидина беременным женщинам нет. Исследования мышей показали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск этого лекарственного средства для человека неизвестен. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, азацитидин

не следует применять в период беременности, особенно в течение I триместра, за исключением случаев, когда существует неотложная потребность в нем. Следует взвешивать пользу лечения и риск для плода в каждом отдельном случае.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. В связи с возможными серьезными побочными реакциями у ребенка, который находится на грудном кормлении, кормление грудью противопоказано во время терапии азацитидином.

Фертильность

Данные о воздействии азацитидина на фертильность человека отсутствуют. У животных были документированы побочные реакции на фертильность самцов при применении азацитидина. Перед началом лечения пациентам-мужчинам следует посоветовать получить консультацию по хранению спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение Азацитидином Аккорд следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходимо провести премедикацию противорвотными средствами от тошноты и рвоты.

Дози

Рекомендуемая начальная доза первого цикла лечения для всех пациентов, независимо от начальных гематологических лабораторных значений, составляет 75 мг/м2 площади поверхности тела и вводится подкожно каждый день в течение 7 дней, после чего происходит перерыв на 21 день (28-дневный цикл лечения).

Рекомендуется, чтобы пациенты проходили лечение в течение минимум шести циклов. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент извлекает пользу от лечения, или пока болезнь прогрессирует.

Следует наблюдать за пациентами, обращая внимание на признаки гематологической реакции/токсичности и токсичности для почек (см. раздел «Особенности применения»); может потребоваться отсрочка начала следующего цикла или понижение дозы, как описано ниже.

Лекарственное средство Азацитидин Аккорд не следует использовать как взаимозаменяемое с пероральным азацитидином. Из-за разницы в экспозиции рекомендации по дозе и схеме введения азацитидина для перорального применения отличаются от рекомендаций по азацитидину для инъекций. Медицинским работникам рекомендовано уточнять название лекарственного средства, дозировку и способ применения.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии и каждым циклом лечения следует проводить анализы функции печени, измерять уровень креатинина сыворотки крови и бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и при необходимости в мониторинге реакции на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы из-за гематологической токсичности.

Гематологическая токсичность определяется как самое низкое достигнутое количество (надыр) в определенном цикле, если уровень тромбоцитов ≤ 50,0 x 109/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x 109/л.

Восстановление состояния определяется как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере, на половину абсолютной разницы между самым низким и начальным количеством плюс самое низкое (т.е. количество клеток крови при восстановлении ≥ самое низкое количество + (0,5 х [начальное количество – самое низкое количество])).

Пациенты без пониженных начальных показателей анализа крови (т.е. количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0 x 109/л вы ACN 1,5 x 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 75,0 x 109/л) до первого цикла лечения

Если после лечения Азацитидином Аккорд наблюдается гематологическая токсичность, последующий цикл терапии следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АКН. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако, если выздоровление не достигнуто в течение 14 дней, дозу следует уменьшить в соответствии с нижеприведенной таблицей. После изменения дозы длительность цикла должна вернуться до 28 дней.

*Восстановление = количество ≥ самое низкое количество + (0,5 х [начальное количество – самое низкое количество])

Пациенты с пониженным начальным количеством клеток крови (т.е. лейкоцитов 9/л или АКН 9/л или тромбоцитов 9/л) до первого лечения

Если после лечения Азацитидином Аккорд снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов по сравнению с периодом до лечения составляет ≤ 50% или превышает 50%, но имеет место улучшение дифференциации любой клеточной линии, следующий цикл не следует откладывать и нет необходимости корректировать дозу.

Если снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов превышает 50% по сравнению с показателями до лечения, без улучшения дифференциации клеточной линии, последующий цикл терапии Азацитидином Аккорд следует отложить, пока количество тромбоцитов и АКН не восстановится. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако если восстановление не достигнуто в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга составляет 50%, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга составляет ≤ 50%, лечение следует отложить и уменьшить дозу согласно приведенной ниже таблице:

*Восстановление = количество ≥ самое низкое количество + (0,5 х [начальное количество – самое низкое количество]).

После модификации дозы, продолжительность следующего цикла должна вернуться до 28 дней.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Специальная коррекция дозы для пожилых людей не рекомендована. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, может быть полезен контроль функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без коррекции начальной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если происходит непонятное снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови до менее 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50% во время следующего цикла. В случае непонятного повышения уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови (АСК) ≥ двукратного увеличения начальных значений и выше верхнего предела нормы (ВМН), следующий цикл следует отложить, пока значение не вернутся к норме или начальному уровню, и доза должна быть уменьшена на 50% во время следующего цикла лечения (см. раздел).

Пациенты с нарушением функции печени

Формальные исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны находиться под контролем побочных явлений. Для пациентов с нарушением функции печени перед началом лечения не рекомендуется изменять исходную дозу; дальнейшие изменения дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин Аккорд противопоказан пациентам со злокачественными опухолями печени на поздних стадиях (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность азацитидина для детей 0-17 лет еще не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Способ применения

После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацитидина. Разведенный Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно в плечо, бедро или живот. Места инъекций следует изменять. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и ни в коем случае не в болезненные участки, участки с синяками, покрасневшие или затвердевшие.

После разбавления суспензию не следует фильтровать. Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением приведены в разделе «Особые меры безопасности».

Дети.

Не следует применять детям (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка.

Во время клинических исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникла диарея, тошнота и рвота после однократного введения дозы приблизительно 290 мг/м.2, что почти в 4 раза превышает рекомендуемую начальную дозу.

При передозировке состояние пациента следует контролировать с помощью анализов крови и, при необходимости, оказывать поддерживающее лечение. Известного специфического антидота от передозировки азацитидина нет.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Взрослое население с миелодиспластическим синдромом (МДС), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) и острым миелоидным лейкозом (ГМЛ) (20-30% бласт костного мозга)

Побочные реакции, возможно или вероятно, связанные с применением азацитидина, наблюдались у 97% пациентов.

Наиболее распространенные серьезные побочные реакции, указанные в базовом исследовании (AZA PH GL 2003 CL 001), включали фебрильную нейтропению (8,0 %) и анемию (2,3 %), о которых также сообщалось в вспомогательных исследованиях (CALGB 9221 и CALGB 8). Другие серьезные нежелательные реакции в этих трех исследованиях включали инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8%) и пневмонию (2,5%) (некоторые с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%) и геморрагические явления (например, кровоток; кровотечения [0,8%] и внутричерепные кровоизлияния [0,5%]).

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении азацитидином были гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные нарушения (60,6%), включая тошноту или нудоту. реакциями в месте введения (77,1%; обычно 1-2 степени).

Взрослое население от 65 лет с ГМЛ с > 30 % бластов костного мозга

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 10%), наблюдавшимися в исследовании AZA-AML-001 в группе лечения азацитидином, были фебрильная нейтропения (25,0%), пневмония (20,3%) и лихорадка (10,6%). Другие менее частые серьезные побочные реакции в группе лечения азацитидином включали сепсис (5,1%), анемию (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекцию мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопению (2,5%), 1, 2% головокружение (2,1%) и одышку (2,1%).

Чаще отмечаемыми (≥30%) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные нарушения, включая запор (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%; обычно 1-2 степени); общие расстройства и реакции в месте введения, в том числе лихорадка (37,7%; обычно 1-2 степени) и гематологические явления, включая фебрильную нейтропению (32,2%) и нейтропению (30,1%; обычно 3-4 степени).

Табличный список побочных реакций

Приведенная ниже таблица 1 содержит побочные реакции, связанные с лечением азацитидином, полученные в ходе основных клинических исследований с участием пациентов с МДС и ГМЛ и в течение периода послерегистрационного наблюдения.

Частота побочных реакций определялась следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов с МДС или ГМЛ, получавших азацитидин

(клинические исследования и послерегистрационный период)

Таблица 1

* – в редких случаях сообщалось о летальных исходах.

а – см. См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологические побочные реакции

Гематологические побочные реакции, о которых наиболее часто сообщали (≥ 10%), связанные с лечением азацитидином, включали анемию, тромбоцитопению, нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению, и они обычно были 3 или 4 степени. Существует больший риск возникновения этих явлений в первые два цикла лечения, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций контролировались путем регулярного мониторинга развернутого анализа крови и отсрочкой введения азацитидина в следующем цикле, профилактическим назначением антибиотиков и/или поддержкой факторами роста (например, Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)) для лечения нейтрония. тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышенному риску инфекции. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, таких как сепсис, включая нейтропенический сепсис, и пневмонию у пациентов, получавших азацитидин, некоторые с летальным исходом. Инфекции можно лечить с помощью противоинфекционных препаратов и поддержания факторами роста (например, Г-КСФ) для лечения нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникнуть кровотечение. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, таких как желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровотечения. Пациенты должны находиться под контролем признаков и симптомов кровотечения, особенно пациенты с уже имеющейся или связанной с лечением тромбоцитопенией.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших азацитидин. При анафилактической реакции лечение азацитидином следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Большинство реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки было связано с местом введения. Ни одна из этих побочных реакций не привела к прекращению применения азацитидина или снижению дозы азацитидина в базовых исследованиях. Большинство побочных реакций возникали в течение первых двух циклов лечения и имели тенденцию к ослаблению следующих циклов. Побочные реакции со стороны подкожной клетчатки, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте введения, сыпь, эритема и поражение кожи могут потребовать лечения сопутствующими лекарственными средствами, такими как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, иногда возникающих в месте введения. Сообщали об инфекциях мягких тканей, включая целлюлит и некротический фасциит, которые в редких случаях приводили к летальным исходам при применении азацитидина в послерегистрационном периоде. Клиническая тактика при инфекционных нежелательных реакциях описана в разделе «Побочные реакции» «Инфекции».

Желудочно-кишечные побочные реакции

Частые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с лечением азацитидином, включали запор, диарею, тошноту и рвоту. Эти побочные реакции лечили симптоматически с помощью противорвотных средств для контроля тошноты и рвоты; противодиарейных средств в случае диареи и слабительных средств и/или средств для смягчения стула во время запоров.

Побочные реакции со стороны почек

У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о нарушении функции почек, начиная с повышения уровня креатинина в сыворотке крови и гематурии до ацидоза почечных канальцев, почечной недостаточности и летальных исходов (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны печени

У пациентов со значительной опухолевой нагрузкой из-за метастатического заболевания сообщали о печеночной недостаточности, прогрессирующей печеночной коме и летальном исходе во время лечения азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердца

Данные клинического исследования, предусматривавшего вовлечение пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе, показали увеличение расстройств со стороны сердца у пациентов с впервые диагностированным ГМЛ, получавших лечение азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченная информация по безопасности азацитидина для пациентов в возрасте ≥ 85 лет (в исследовании AZA-AML-001 принимали участие 14 [5,9%] пациентов в возрасте ≥ 85 лет).

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 28 детей (возраст от 1 месяца до

У всех 28 пациентов наблюдалось по крайней мере одно нежелательное явление, а у 17 (60,7%) – по крайней мере, одно явление, связанное с лечением. Наиболее распространенными побочными реакциями в общей детской популяции были гипертермия, гематологические явления, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе запор и рвоту.

У трех участников наблюдались явления, связанные с лечением, которые привели к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе).

В исследовании AZA-AML-004 7 детей (от 2 до 12 лет) получали лечение азацитидином по поводу ГМЛ во время молекулярного рецидива после первой полной ремиссии [CR1] (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У всех семи пациентов было отмечено как минимум одно нежелательное явление, связанное с лечением. Побочными реакциями, о которых чаще сообщали, были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов возникло явление, связанное с лечением, которое привело к прекращению приема препарата (фебрильная нейтропения, нейтропения).

Во время клинического исследования у ограниченного количества детей, получавших азацитидин, не было обнаружено новых сигналов опасности. Общий профиль сохранности соответствовал профилю взрослой популяции.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

После разведения

При разведении препарата Азацитидин Аккорд водой для инъекций, которая не была охлаждена, химическая и физическая стабильность разбавленного лекарственного средства во время применения была продемонстрирована при 25C в течение 60 минут и при температуре от 2C до 8C в течение 8 часов.

Срок годности разбавленного лекарственного средства можно продлить путем его разведения охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций. При разведении препарата Азацитидин Аккорд охлажденной (от 2C до 8C) водой для инъекций химическая и физическая стабильность разбавленного лекарственного средства во время его применения была продемонстрирована при температуре от 2C до 8C в течение 22 часов.

С микробиологической точки зрения разбавленный продукт следует использовать немедленно. Если он не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения в течение срока его применения, и этот срок не должен превышать 8 часов при температуре от 2°C до 8°C при разведении водой для инъекций, которая не была охлажденной, и 22 часов при разведении охлажденной (от 2°C до 8°C).

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 150 мг во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Accord Healthcare S.L.U.

Обращение по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации, принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Местонахождение заявителя

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины