РОКСАМПЕКС

Состав

Действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), амлодипин (в виде амлодипина бесилат) и периндоприл (в виде периндоприла терт-бутиламину)

1 таблетка содержит

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина 10 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину или

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину; или

20 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина 10 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину; или

10 мг розувастатина в виде кальция розувастатина, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бесилат и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламину;

ЦеллюлозаМикрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172) ^{1, 2,} железа оксид черный (Е172) ^{1, 2, 3,} железа оксид желтый (Е172) ¹ .

¹Не содержится в таблетках по 20 мг / 10 мг / 8 мг.

² Отключены содержится в таблетках по 20 мг / 5 мг / 8 мг и 10 мг / 10 мг / 8 мг.

³Не содержится в таблетках по 20 мг / 5 мг / 4 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

20 мг / 10 мг / 8 мг

Белые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PАR6 на одной стороне таблетки.

20 мг / 5 мг / 8 мг

Светло-желтые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR5 на одной стороне таблетки.

20 мг / 5 мг / 4 мг

Светло-оранжево-розовые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR4 на одной стороне таблетки.

10 мг / 10 мг / 8 мг

Желтовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR3 на одной стороне таблетки.

10 мг / 5 мг / 8 мг

Бледно розовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR2 на одной стороне таблетки.

10 мг / 5 мг / 4 мг

Серовато-розовые круглые слегка двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированной пометкой PAR1 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Липидокорегуючи комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Розувастатин, амлодипин и периндоприл. Код АТХ C10B X14.

Фармакологические свойства

Роксампекс собой комбинацию терт-бутиламиновои соли периндоприла - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), амлодипина - блокатора кальция и розувастатина - селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловливаются свойствами каждого из компонентов, применяемых отдельно.

Механизм действия

Связан с розувастатином

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Связан с периндоприлом

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II - вазоконстриктивну вещество, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептид.

Ингибирования периндоприлом АПФ приводит к:

- снижение секреции альдостерона;

- повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает негативной обратной реакции;

- снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает гипотензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит периндоприлата. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

- вазодилататорного действием на вены, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;

- снижая ОПСС: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали

- снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

- снижение общего периферического сосудистого сопротивления;

- рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;

- увеличение регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Связан с амлодипином

Амлодипин - ингибитор потока ионов кальция, относится к дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов, или блокатор ионов кальция), блокирует поступление ионов кальция через мембраны в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Фармакологические.

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается у пациента как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 ч после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 часа после применения.

У пациентов, реагировали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не имеет обратного влияния гипертонией.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрични изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При добавлении при необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что возможна при применении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-(РААС)

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II были исследованы в двух широкомасштабных рандомизированных (рандомно разделенных) контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET - исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D - исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на состояние пациентов с заболеваниями почек и / или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискиреном при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) - исследование преимуществ лечения при добавлении алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и / или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезные осложнения (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушения функции почек) были частыми в группе, принимавшей алискирен по сравнению с группой плацебо.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

- расширяет периферические артериолы и снижает ОПСС (постнагрузку), на преодоление которого используется работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце способствует снижению затрат энергии и потребности в кислороде;

- вероятно, расширяет основные коронарные артерии и коронарные артериолы как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). У пациентов с артериальной гипертензией дозирования 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала. Через медленное начало действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает общую продолжительность нагрузочного теста, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также уменьшает частоту приступов стенокардии и прием таблеток нитроглицерина (глицеринтринитрату).

Амлодипин не ассоциируется с побочными эффектами со стороны метаболизма или изменениями показателей липидов плазмы крови, поэтому его можно назначать пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических явлений у пациентов с ИБС было оценено в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 1997 пациентов, «Сравнение амлодипина с эналаприлом, направленное на снижение частоты тромбозов» (CAMELOT). 663 из этих пациентов получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента - эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов - плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-блокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой в течение 2 лет. Результаты эффективности показывают, что лечение амлодипином связано с меньшим количеством госпитализаций при стенокардии и реваскуляризационных процедур у пациентов с ИБС.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и основанные на нагруженные контролируемые клинические исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II-IV по NYHA показали, что амлодипин не привел к клинического ухудшения, что определялось по переносимостью упражнений, с фракцией выброса левого желудочка и клинической симптоматикой.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В проспективном длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III и IV по NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и на смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением числа отеков легких.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование заболеваемости и смертности «Клиническое испытание для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипина 2,5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10 -40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидным диуретиком хлороталидоном 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

В общем 33357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет рандомизировали и наблюдали в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (в целом 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), холестерин - липопротеины высокой плотности (ЛПВП)

Первичная конечная точка состояла из смертельной ишемической болезни сердца или нелетального инфаркта миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась при терапии на основе амлодипина и хлороталидону: относительный риск (ОР) 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), р = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлороталидону (10,2% против 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ (1,25 1,52),

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНВЩ), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП, ОХС / ХС ЛПВП и ХС ЛПНВЩ / ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В / аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемия, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеролемия.

Объединенные данные ИИИ фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемия типа IIа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль / л) по целевым показателям, признанными Европейским обществом с атеросклероза (EAS; 1998): более 80% пациентов, получавших дозу 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемия розувастатин назначали в дозах от 20 мг до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы имели положительное влияние на параметры липидов и на лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемия оценивали влияние розувастатина в дозе 20-40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин имел аддитивный влияние на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровня ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. Раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по Фремингемского шкале

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение крупных атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (³ 50 лет) и женщин (³ 60 лет).

Участники исследования были рандомизированы на прием плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг в сутки (n = 8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p

В дальнейшем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по Фремингемского шкале> 20% (1558 участников) при лечении розувастатином сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (p = 0,028). Абсолютное снижение частоты осложнений составило 8,8 на 1000 пациенто-лет. В этой группе с высоким риском (p = 0,193) показатель общей смертности не изменился. В последующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по шкале SCORE ³ 5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) отмечалось значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003), при лечении розувастатином сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность не изменилась в этой группе с высоким риском (p = 0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата через побочную реакцию, составляла 6,6% в группе розувастатина и 6,2% в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, отмечались чаще или так же, как и при применении плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5:00 после перорального применения. Биодоступность - около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограничен метаболизм (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальном метаболизма на основе 450, который не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, принимавший участие в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 были привлечены меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметил и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активным, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращения.

Выведение

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированной и неадсорбированного активного вещества), а остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрический средний клиренс составляет примерно 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для вывода розувастатина из печени.

Линейность / нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакой изменения фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значимо не влияли возраст и пол пациента. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемия подобная или ниже, чем таковая у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и максимальной концентрации розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов европеоидной расы; у индейцев наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и максимальная концентрация. Фармакокинетический анализ группы пациентов не обнаружил ни одной клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевания почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметил в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина - в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было обнаружено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и меньше по классификации Чайлд - Пью. Однако повышенная минимум в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд - Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, включая транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетический полиморфизм SLCO1B1 (OATP1B1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связанные с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендована ниже ежедневная доза розувастатина.

Периндоприл

Абсорбция

После приема внутрь абсорбция периндоприла происходит быстро, а максимальная концентрация достигается в течение 1:00. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1:00.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприла составляет примерно 0,2 л/кг. Связывания белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества периндоприла Всосавшийся превращается в активный метаболит периндоприлата. Кроме этого, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению преобразования периндоприла на периндоприлата и, следовательно, к уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять внутрь утром перед приемом пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, обуславливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность / нелинейность

Был продемонстрирован линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (КК).

Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Нарушение функции печени

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не меняется, поэтому коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция

После приема терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 ч. Биодоступность составляет 64-80%.

Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% амлодипина, циркулирующей в общем кровообращения, связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Амлодипин активно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Высвобождение

Период полувыведения в конечной фазе составляет 35-50 часов, что соответствует таковому при приеме препарата 1 раз в сутки.

Нарушение функции печени

Собрано крайне мало клинических данных по приему амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к увеличению периода полувыведения и увеличение показателя AUC примерно на 40-60%.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме одинаковый у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у лиц пожилого возраста имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего возрастает значение AUC и период полувыведения. Увеличение показателя AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов этой возрастной группы.

Фармакокинетический / фармакодинамический свя связь

Одновременное применение периндоприла с розувастатином привело к незначительному снижению пиковых концентраций периндоприла и его активного метаболита периндоприлата примерно на 10%, что не влияет на эффективность или безопасность комбинированного применения периндоприла и розувастатина.

Одновременное применение розувастатина амлодипина привело к незначительному увеличению пиковых концентраций розувастатина на 16%, что не повлияло на эффективность или безопасность применения розувастатина и амлодипина в комбинации.

Показания

Роксампекс показан взрослым пациентам, состояние которых адекватно контролируется одновременным применением монопрепаратов розувастатина, амлодипина и периндоприла или розувастатина как монопрепарата и периндоприла и амлодипина как двухкомпонентного препарата в дозах, соответствующих таковым в фиксированной комбинации, для лечения гипертензии, сопровождается одним из следующих состояний:

- первичная гиперхолестеролемия (тип IIa, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеролемия) или смешанная дислипидемия (тип IIb) - как дополнение к диете, когда реакция на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточны;

- гомозиготная семейная гиперхолестеролемия - как дополнение к диете и других методов снижения липидов (например афереза ЛПНП) или если такие методы лечения не подходят.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующим веществам, других ингибиторов АПФ, производных дигидропиридина или к вспомогательному веществу препарата.

- нарушение функции печени тяжелой степени. Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы.

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- Миопатия.

- Одновременное применение циклоспорина.

- Беременность и период кормления грудью. Препарат противопоказан репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

- наличие в анамнезе ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- Одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. Разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. Раздел «Особенности применения»).

- Одновременное применение с сакубитрилом / вальзартаном. Терапию следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- Тяжелая артериальная гипотензия.

- Шок (в том числе кардиогенный).

- обструкция выходного тракта левого желудочка (например выраженный стеноз аорты).

- Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Установление связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, принимаемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина с циклоспорином показатели AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышают таковые у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, которые принимают циклоспорин (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы розувастатина, несмотря на ожидаемый рост его экспозиции (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая результаты специальных исследований, значительная фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при их применении по отдельности. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать лечение следует с дозы 5 мг розувастатина.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако развитие побочных реакций через фармакодинамическом взаимодействие между розувастатином и эзетимиба нельзя исключать (см. Раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с суспензией антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали за 2:00 после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC (0-t) розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвана повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, нуждаются в корректировке дозы розувастатина (см. Таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина нужно корректировать. При ожидаемом росте влияния (AUC) примерно в 2 раза прием розувастатина следует начать с дозы 5 мг в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина нужно скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая концентрация вероятно не превышала таковую при применении розувастатина в дозе 40 мг при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавир / ритонавир (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, которые принимаются одновременно

Блокаторы витамина K

В начале терапии или при титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно блокаторы витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может вырасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительной терапии (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях и она хорошо воспринималась.

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Риск миопатии, в частности рабдомиолиза, повышается в случае сопутствующего системного применения фузидиевая кислота со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) не изучен. Сообщалось о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, которые получали эту комбинацию. Если системное лечение фузидиевая кислота необходимо, то применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Установление связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, что влияет на РААС (см. разделы «Фармакологические», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемии

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол) . Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. «Противопоказания»)

Алискирен У пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточных мембраны для диализа или гемофильтрации (например полиакриловые мембраны) и для афереза ЛПНП с декстрансульфатом, - повышается риск возникновения тяжелых анафилактических реакций (см. Раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил / валсартан

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрилу / валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрилу / валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»)

Алискирен:В любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороки, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности ) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангионевротический отек).

Бисептол (триметоприм / сульфаметоксазол)

У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. Раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащих калий

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно когда развивается параллельно с нарушениями функции почек (аддитивные эффекты гиперкалиемии).

Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители солей, содержащих калий могут привести к значительному увеличению калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать одновременный прием периндоприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающих диуретиков амилорид. Комбинация периндоприла с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Однако если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Информацию по применению спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Применение периндоприла с литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, что требует особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, пероральные противодиабетические средства)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные противодиабетические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек.

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозировку.

Некалийзберигаючи диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначен диуретик мог вызвать недостаточность воды / электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты ≥ 3 г/сут)

Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и следует рассмотреть вопрос мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля дальнейшем.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, что требует осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

У пациентов, которым суждено комбинацию глиптину и ингибитора АПФ повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Трициклические антидепрессанты / антипсихотические / анестетики

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропних средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. Раздел «Особенности применения»).

СимпатомиметикиМогут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота

Сообщалось о редких нитроидни реакции (симптомы включают покраснение лица, тошнота, рвота и гипотензии) у пациентов, которые одновременно получают терапию препаратами золота (натрия ауротималат) и ингибиторы АПФ, включая периндоприл.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

В случае одновременного применения ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Установление связанные с амлодипином

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощной или умеренной действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому увеличению экспозиции амлодипина, что повышает риск возникновения артериальной гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Индукторы CYP3A4

Концентрации амлодипина в плазме крови могут изменяться при одновременном применении с известными индукторами CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и корректировать дозу во время и после одновременного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, препаратов зверобоя (Hypericum perforatum)).

Дантролен (инфузии)

В исследованиях на животных наблюдали желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, возникающие в результате применения верапамила вместе с введением дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивное действие амлодипина потенцирует гипотензивное действие других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови, а в случае необходимости - коррекция дозы.

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. Амлодипин может увеличивать воздействие ингибиторов mTOR при одновременном применении.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или иным группам пациентов не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40%). Пациентам с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует контролировать концентрацию циклоспорина и в случае необходимости - уменьшать дозу.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Дети

Степень взаимодействия у детей неизвестен.

Особенности применения

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Если эпизод нестабильной стенокардии (тяжелой или нет) происходит в течение первого месяца лечения периндоприлом, перед началом лечения следует тщательно оценить соотношение польза / риск.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызвать снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипотензии и чаще возникает у пациентов с потерей объема циркулирующей крови, например, через терапию диуретиками, диетическое ограничение соли, диализ, диарею или рвоту, или у пациентов с тяжелой реноваскулярной гипертензией (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с или без нарушений функции почек. Наиболее вероятным является возникновение симптоматической гипотензии у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, проявляется при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональном нарушении функции почек. Следует внимательно следить за состоянием пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии в начале терапии и при коррекции дозы в дальнейшем (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Подобных мер следует употреблять при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, когда чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При возникновении значительной артериальной гипотензии пациента следует положить на ровную поверхность и, если необходимо, ввести внутривенно раствор натрия хлорида в концентрации 9 мг/мл (0,9%). Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно восстановить.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью, имеют нормальный или низкое артериальное давление, может наблюдаться снижение системного артериального давления при применении периндоприла.

Такая реакция на применение препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия симптоматической может потребоваться уменьшение дозы или отмены периндоприла.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать препарат. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (классы ИИИ и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) распространенность отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо (см. Раздел «Фармакологические») . Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и летальности.

Стеноз аортального или митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, такими как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функции почек

В случае нарушения функции почек (клиренс креатинина

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия после начала терапии ингибитором АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В таких ситуациях сообщали о острое нарушение функции почек, обычно обратимое.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, леченных ингибиторами АПФ, наблюдалось увеличение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимы после прекращения лечения. Это особенно вероятно у пациентов с нарушениями функции почек. Также при реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Таким пациентам лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и тщательно титровать дозы. Поскольку лечение диуретиками может быть фактором, способствующим вышеперечисленном, их применение следует прекратить и контролировать функции почек в течение первых недель лечения периндоприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без наличия сосудистого заболевания почек отмечалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно слабое и преходящее, особенно при применении периндоприла одновременно с диуретиками. Это более вероятно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и / или прекращение приема диуретика и / или периндоприла.

Амлодипин таким пациентам можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время гемодиализа.

Нейтропения / агранулоцитоз / тромбоцитопения / анемия

Были сообщения о развитии нейтропении / агранулоцитоза / тромбоцитопении / анемии у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко.

Периндоприл следует применять с осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессоров, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушения функции почек. В некоторых таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, в нескольких случаях не подвергались интенсивной антибиотикотерапии. В случае применения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо извещать о любое проявление инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и / или гортани в любое время в течение применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие случаи могут возникнуть в любое время в течение лечения.

В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. В случае отека лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминных облегчит симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходима неотложная терапия, которая может включать введение раствора адреналина и / или меры для освобождения дыхательных путей. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением, пока симптомы не исчезнут полностью.

Самый высокий риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротический отек в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ (см. Раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдался боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрилу / валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом / вальзартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (в частности отека дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Необходимо соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрилу, ингибиторов mTOR (например сиролимуса, эверолимуса, темсиролимусу) и вилдаглиптину пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, к яду перепончатокрылых насекомых), наблюдались единичные случаи возникновения анафилактоидных реакций. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией, которых лечат десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, которые проходят иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибитора АПФ в течение меньше 24 часов перед терапией пациентов, требующих применения ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, возникают анафилактоидные реакции, представляющих угрозу жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Трансплантация почек

Опыт назначения периндоприла пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемии, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст более 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или его соли с калием, или других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм / сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может причинить серьезный, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любой из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови и функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и период кормления грудью

Роксампекс противопоказан в период беременности и кормления грудью, поскольку содержит действующее вещество розувастатин. Ингибиторы АПФ следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ планируется беременность, их следует заменить на альтернативные антигипертензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности для применения беременным. Если подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать альтернативную терапию (см. Разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Обычно кашель непродуктивный, постоянный и исчезает после прекращения лечения. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля.

Интерстициальное заболевание легких

Известно о единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких применения статинов следует прекратить.

Нарушение функции печени

Препарат Роксампекс, содержащий ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проводить перед началом лечения и в течение 3 месяцев. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. В послерегистрационный период частота сообщений о серьезных нарушениях функции почек (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует к спонтанному некроза печени и (иногда) летальному исходу. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ на фоне которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора и пройти соответствующее медицинское освидетельствование (см. Раздел «Побочные реакции»).

При нарушении функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется и увеличиваются показатели AUC. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с низкой дозы и применять с осторожностью как в начале лечения, так и при повышении дозы. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени нуждаются медленного повышения дозы и тщательного медицинского наблюдения.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы.

Пациентам с сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может возникнуть такой уровень гипергликемии, когда целесообразна формальная помощь при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен быть основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л, индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг / м ^2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными установками.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л достигала 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо.

Этнические особенности

Фармакокинетические исследования показали повышенное воздействие розувастатина на пациентов - представителей народов Азии по сравнению с пациентами - представителями европеоидной расы (см. Разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск появления ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов выше, чем у других пациентов.

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургия / анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при анестезии, особенно когда анестетик вводимого является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено, если это возможно, за день до хирургического вмешательства. Если артериальная гипотензия возникает и обусловлена этим механизмом, ее можно исправить путем увеличения объема крови.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня КФК (УК)

Уровни УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 × ВМН [верхней границы нормы]), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень КК> 5 × ВМН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии / рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

- нарушение функции почек

- гипотиреоз

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст> 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов нужно сравнить возможный риск и ожидаемую пользу при применении лекарственного средства также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных начальных уровней УК (> 5 × ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимый мышечная боль, мышечную слабость или судороги, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни УК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни УК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят и уровень УК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Очень редко наблюдали случаи иммуноопосредованных некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в частности розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях небольшого количества пациентов, получавших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечали. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в сочетании с гемфиброзилом. Положительный эффект дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Роксампекс не следует применять одновременно с системной терапией фузидиевая кислота и в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевая кислота. Пациентам, для которых системное применение фузидиевая кислота считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидиевая кислота. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидиевая кислота и статины в комбинации (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются какие-либо симптомы слабости, белю или чувствительности в мышцах.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после приема последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидиевая кислота возможно только под контролем.

Розувастатин не следует применять пациентам с острым, серьезным состоянием, напоминающим миопатии или повышает риск развития почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги ).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как польза от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректированные (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Литий

Совместное применение лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

Имеются сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. Разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Роксампекс противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременеет во время применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется во время первого триместра беременности (см. Раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано при II и III триместров беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного воздействия вследствие применения ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности являются убедительными, однако небольшой рост риска не исключено. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности применения в период беременности.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать альтернативное лечение.

Влияние терапии ингибиторами АПФ во время II и III триместра проявляется фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применяли с ИИ триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасность применения амлодипина женщинам в период беременности не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Применение при беременности возможно только в случае, когда отсутствует безопаснее альтернатива или когда само заболевание несет больший риск для матери и плода, чем лечение.

Период кормления грудью

Роксампекс противопоказан в период кормления грудью.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Нет данных о выделении препарата в грудное молоко (см. Раздел «Противопоказания»).

Из-за отсутствия доступной информации по применению периндоприла, он не рекомендован в период кормления грудью. В период кормления грудью желательно применять альтернативное лечение с лучше установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин обнаружен в грудном молоке человека. Доля от назначенной матери дозы, которую получает ребенок, по оценкам, находится в мижквартильному диапазоне 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на детей неизвестен. При принятии решения о том, следует ли продолжать / прекратить кормление грудью или продолжать / прекратить лечение амлодипином, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу амлодипина матери.

Фертильность

Не наблюдалось никакого влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Оборотные биохимические изменения наблюдали в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые применяли блокаторы кальциевых каналов. Накоплен недостаточно клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах отмечали негативное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Роксампекс может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Также следует отметить, что во время лечения может возникнуть головокружение, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшено.

Способ применения и дозы

Применять перорально.

Рекомендуемая доза - 1 таблетка в сутки, желательно утром перед приемом пищи.

Комбинация фиксированных доз неприемлема для начальной терапии.

Перед переходом к применению лекарственного средства Роксампекс следует проводить контроль состояния пациентов, принимающих одновременно те же установленные дозы монокомпонентов. Дозу Роксампекс следует определять на основе доз отдельных компонентов при переходе на комбинацию.

Если изменение дозировки необходима для любой активного вещества фиксированной комбинации с любой причине (например диагностировано сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно применить отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует скорректировать в соответствии возраста, массы тела и пола. Пациентам пожилого возраста назначать терапию после проверки функции почек и артериального давления.

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин требуется коррекция дозы.

Обычный медицинский осмотр включает тщательный контроль уровня креатинина и калия.

Нарушение функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано. Роксампекс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной форме (см. Раздел «Противопоказания»).

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени с показателями 7 и меньше по классификации Чайлд - Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд - Пью (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить исследование функции почек (см. Раздел «Особенности применения»). Нет данных о пациентах с показателями выше 9 по классификации Чайлд - Пью.

Этнические особенности

Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов - представителей народов Азии по сравнению с представителями европеоидной расы (см. Разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Известны определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать повышенную экспозицию розувастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим какие-либо из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавира и / или типранавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендовано рассмотреть альтернативное лечение и, в случае необходимости, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного приема этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Роксампекс не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость лекарственного средства для детей и подростков не установлены.

Передозировка

Симптомы

Имеющиеся ограниченные данные о передозировке у людей. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать гипотензии, циркуляторный шок, нарушение водно-солевого баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

Имеющиеся данные по амлодипина позволяют предположить, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о заметной и, вероятно, длительную системную гипотензию вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение

Нет специального лечения в случае передозировки. Следует проводить симптоматическое лечение и принимать необходимые поддерживающих мероприятий. Рекомендуется промывание желудка и / или прием активированного угля, восстановление баланса жидкости и электролитов в медицинском учреждении. Если развивается выраженная гипотензия, пациента следует поместить в положение лежа на спине с опущенной головой. При необходимости можно внутривенно ввести солевой раствор или применить любой другой метод увеличения объема циркулирующей крови. Необходимо контролировать функцию печени и уровень КФК.

Периндоприлат - активную форму периндоприла - можно вывести с помощью диализа (см. Раздел «Фармакокинетика»), но для вывода розувастатина гемодиализ, вероятно, не будет пользы.

Побочные реакции

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Наиболее частые побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований и применения периндоприла: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, извращение вкуса (дисгевзия) , диспепсия, тошнота, рвота, зуд, кожные высыпания, судороги мышц, астения.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, редко (≥ 1/1000, редко (≥ 1/10000, очень редко (неизвестно (единичные сообщения). Таблица 2

¹ Преимущественно соответствует холестаза.

² См. «Особенности применения».

³ Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м ^2, повышение уровня триглицеридов, наличие в анамнезе гипертензии).

⁴ См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Сообщалось о случаях синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ) с другими ингибиторами АПФ. СНСАГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибитором АПФ, включая периндоприл.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Дополнительная информация по розувастатина

Влияние на почки

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по «тестом полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов к «++» или более зарегистрированы через некоторое время в

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась гематурия данные клинических исследований указывают на то, что частота ее появления низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз> 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней УК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. Если уровни УК повышенные (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным.

При приеме некоторых статинов наблюдали такие побочные реакции:

- половая дисфункция

- отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о развитии острого некроза скелетных мышц, серьезных нарушений функции почек и серьезных осложнений со стороны печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) регистрируются чаще при применении дозы 40 мг.

Дети

Повышение КК> 10 × ВГН и воздействие на мышцы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического испытания наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. Раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобный.

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса польза / риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны подавать информацию о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы отчетности

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Препарат не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6, или 9, или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место / KRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины