АКСИТИНИБ-МИЛИ-1

Состав:

действующее вещество: аксилитин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит аксинитина 1 мг или 5 мг;

другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Grade-102); кремния диоксид коллоидный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, тальк, стеарат магния;

Состав оболочки: Опадрай красный (32K550022)*, вода очищенная.

* Опадрай красный (32K550022): гипромелоза (Е 464), лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физические и химические свойства: таблетки по 1 мг: красные двояковыпуклые таблетки в форме капсулы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 14» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 5 мг: красные двояковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 15» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Было установлено, что аксинитин в терапевтических концентрациях в плазме крови ингибирует рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЕФР-1, СЕФР-2 и СЕФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Аксытиниб ингибировал обусловленные влиянием СЕФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что аксилитин подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЕФР-2.

Для оценки влияния разовой пероральной дозы аксытиниба (5 мг) на продолжительность интервала QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовало 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время, нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее чем на 10 мс).

Фармакокинетика.

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых приняли участие здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывание и распределение. Средний Tmax после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения из плазмы крови достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием аксинитина в режиме 5 мг дважды в сутки приводил к примерно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика аксинитина в равновесном состоянии почти линейна в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема разовой дозы 5 мг составляет 58%.

Прием аксинитина с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Аксытиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. способ применения и дозы).

Акситиниб почти полностью (более чем на 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в сутки после еды, геометрические средние значения Cmax и AUC0-24 равнялись 27,8 нг/мл (79%) и 265 нг/ч/мл (77%) соответственно. Клиренс и объем распределения равнялись 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КВ в %).

Метаболизм и выведение. Период полувыведения аксинитина из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм аксинитина происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени участие в метаболизме аксинтиниба принимают CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченого аксинтиниба примерно 41% радиоактивности выводится из организма с калом и примерно 23% с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный аксинитин в количестве, соответствующем 12% принятой дозы. В моче неизмененный аксилитин отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, обеспечивающий 50% циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный аксилитин и сульфоксидный метаболит обеспечивают примерно по 20% циркулирующей в плазме радиоактивности.

Родство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro с рецепторами СЕФР-2 примерно в ≥ 400 раз ниже родства аксинтиниба.

Воздействие других препаратов на аксинитиб. Метаболизм аксинитина происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость аксинитина в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику аксинитина отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Воздействие на фармакокинетику аксинтиниба лекарственных препаратов, применяющих

одновременно с ним и нарушение функций печени

Таблица 1

AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.

Cmax – максимальная концентрация.

*См. См. раздел «Способ применения и дозы».

ФК – фармакокинетика.

ДИ – доверительный интервал.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Не проводили исследований аксинитина с участием пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функций печени. Влияние на нарушение функции печени на фармакокинетику аксинитина отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. Проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до

Иные факторы индивидуального характера. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс аксинитина.

Показания

Лечение распространенной почечно-клеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к аксинтинибу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4/5

Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции окситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения аксинитина с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию аксинитина в плазме крови. Сочетание этих продуктов с аксинитином также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать аксинитиниб одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу аксинитина необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19

CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (

Индукторы CYP3A4/5

Одновременное применение рифампина (мощный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции аксинтиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения аксинитина и мощных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с аксинитином рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции аксинтиниба в плазме крови. Применение этих препаратов тоже по возможности следует избегать.

In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT

In vitro исследования показали, что аксинтиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что аксинтин может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение аксинитина с субстратами CYP1A2 может привести к повышенному уровню субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови.

In vitro исследования также показали, что аксилитин может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение аксинитина с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.

In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что аксинтин не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение аксинитина не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo.

In vitro исследования с P-гликопротеином

In vitro исследования показали, что аксилитин ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситинин не будет оказывать ингибирующее влияние на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение аксинтиниба не повышает концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия и гипертонический криз

Прекращение лечения лекарственными средствами, содержащими акситиниб, из-за артериальной гипертензии произошло у 1/359 пациентов. состояние пациентов, одновременно принимающих гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная тромбоэмболия

В ходе клинических исследований с применением аксинитина были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в т. ч. с летальным исходом. Сообщали о цереброваскулярных событиях с летальным исходом у 1/359 пациентов (

Акситиниб не изучали у пациентов с артериальной тромбоэмболией в течение предыдущих 12 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба артериальные тромбоэмболические явления (включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки) были зарегистрированы у 17/715 пациентов (2%) с двумя летами.

Следует навсегда прекратить применение аксинитина, если во время лечения возникает артериальное тромбоэмболическое событие.

Венозная тромбоэмболия

Во время клинических исследований сообщали о случаях венозной тромбоэмболии (в том числе эмболии легочной артерии, тромбозах глубоких вен, окклюзии и тромбозах вен сетчатки), в т. ч. с летальным исходом. Летальная тромбоэмболия легочной артерии была зарегистрирована у 1/359 пациентов (

Акситиниб не изучали у пациентов с венозным тромбоэмболическим событием (ВТП) в течение предыдущих 6 месяцев. В клинических исследованиях с применением аксинтиниба о венозных тромбоэмболических явлениях сообщалось у 22/715 пациентов (3%), причем два летальных исхода были вторичными относительно тромбоэмболии легочной артерии.

Необходимо проводить мониторинг о наличии признаков и симптомов ВТП и ТЭЛА. Следует приостановить применение аксинитина, а затем восстановить в той же дозе или навсегда отменить в зависимости от тяжести ПТП.

Повышение гемоглобина или гематокрита

Во время лечения аксинитином возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может увеличить риск эмболических и тромботических явлений.

Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически на протяжении всего лечения аксинитином. Если гемоглобин или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.

Кровотечение

Сообщали о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта и мелена, кровотечение с летальным исходом. Сообщалось о летальных кровотечениях у 1/359 пациентов (

Акситиниб не исследовали у пациентов, имеющих признаки нелеченных метастазов в головном мозге или недавнего активного желудочно-кишечного кровотечения, и его не следует применять таким пациентам. Следует приостановить, а затем снизить дозу аксинтиниба или отменить его в зависимости от тяжести и персистенции кровотечения.

Сердечная недостаточность

В рамках контролируемого клинического исследования применения аксинтиниба для лечения пациентов с почечноклеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2%), получавших аксинтиниб, и у 3/355 пациентов (1%), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1%), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (

Перфорации пищеварительного тракта и образование фистулы

Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации пищеварительного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении фистул.

В течение курса лечения аксинитином следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации пищеварительного тракта или образования фистулы.

Дисфункция щитовидной железы

До начала и периодически в течение курса лечения аксинитином необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которое может возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.

Усложненное заживление ран

Усложненное заживление ран может наблюдаться у пациентов, которым применяют препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЕФР). Поэтому акситин может негативно влиять на заживление ран.

Лечение аксинитином следует прекратить не менее чем за 2 дня до начала плановой операции. Не применять препарат в течение 2 недель после серьезной операции и до достаточного заживления раны. Восстановить применение аксинитина в уменьшенной дозе или отменить в зависимости от тяжести и стойкости нарушений заживления раны. Безопасность возобновления применения аксинитина после устранения осложнений заживления раны не установлена (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)

СЗЗЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головных болей, судорожных приступов, сонливости, спутанности сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗЗЛ необходимо проведение МРТ. Следует навсегда прекратить применение аксинитина у пациентов, у которых развивается СОЗЛ. Безопасность восстановления терапии акситинибом у пациентов, ранее наблюдавшихся СОЗЛ, не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Протеинурия

Рекомендуется мониторинг протеинурии до начала и периодически в течение лечения аксинитином. Для пациентов, у которых развивается умеренная или тяжелая протеинурия, следует отменить, а затем уменьшить дозу аксинитина (см. «Способ применения и дозы»).

Повышение активности ферментов печени

До начала и периодически в течение курса лечения аксинитином необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

Нарушение функций печени

В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз аксинитина у больных с имеющимся нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов с наличием функции Чайлда-Пью) уровень системной экспозиции аксинитина был выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых функция печени была в норме. Если акситинин назначен пациентам с умеренным нарушением функций печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение аксинитина пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не исследовали (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Акситинин в комбинации с авелумабом или с пембролизумабом

Акситиниб в сочетании с авелумабом или пембролизумабом может вызвать гепатотоксичность с более высокой ожидаемой частотой повышения уровня АЛТ и АСТ 3 и 4 степени. Необходимо проводить мониторинг печеночных ферментов перед началом и периодически в течение лечения. Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга печеночных ферментов по сравнению с тем, когда лекарственные средства применяют в монотерапии. При повышенных уровнях печеночных ферментов следует прервать или навсегда отменить лечение акситинибом и авелумабом или пембролизумабом и назначить кортикостероиды при необходимости (см. способ применения и дозы).

При применении комбинации акситиниба и авелумаба сообщали о повышении АЛТ 3 и 4 степеней и повышении АСТ у 9% и 7% пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, которая превышала или равнялась верхней границе нормы (ВМН) 3 раза (степени 2-4, n=82), АЛТ уменьшилась до степеней 0-1 в 92%. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали авелумаб (n=3) или аксинитиб (n=25) в виде одного лекарственного средства или с обоими лекарственными средствами (n=45), рецидив АЛТ, превышающий или равен 3 ВМН, не наблюдался у ни одного пациента, получавшего авелум, 15 пациентов, получавших и авелумаб, и окситинин. Двадцать два (88%) пациентов с рецидивом АЛТ, превышавшим или равным 3 ВМН, впоследствии выздоровели до 0-1 степени от происшествия. Об иммунопосредованном гепатите сообщали у 7% пациентов, в том числе у 4,9% с иммунопосредованным гепатитом 3 или 4 степени. Гепатотоксичность привела к постоянному прекращению лечения у 7%, а иммуноопосредованный гепатит привел к постоянному прекращению лечения авелумабом или аксинтинибом у 5% пациентов. 34 пациента получали лечение кортикостероидами и один пациент получал лечение нестероидным иммунодепрессантом. Развитие гепатита произошло у 31 из 35 пациентов на момент прекращения наблюдения.

При применении комбинации аксинитиба и пембролизумаба наблюдалось повышение АЛТ 3 и 4 степени (20%) и повышение АСТ (13%). 59 процентов пациентов с повышением АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ, которая превышала или равнялась 3 раза ВМН (степени 2-4, n=116), АЛТ уменьшилась до степеней 0-1 в 94%. Среди 92 пациентов, повторно назначавших пембролизумаб (n=3) или акситиниб (n=34) как единственное лекарственное средство или оба лекарственных средства (n=55), рецидив АЛТ, превышающий или равный 3 ВМН, наблюдался у 1 пациента, получавшего пембролизум, 24 пациентов, получавших и пембролизумаб, и аксинитин. Все пациенты с рецидивом АЛТ, превышавшим или равным 3 ВМН, впоследствии поправились.

Пациенты пожилого возраста и раса

В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения почечно-клеточной карциномы 34% пациентов в группе лечения акситинибом были пациенты пожилого возраста. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%) или имели азиатское происхождение (21%). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом отличий в показателях безопасности и эффективности аксинитина между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас не было отмечено.

Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет достаточных данных применения у людей, чтобы установить риск применения препарата. Из-за особенностей механизма действия и на основе результатов исследований на животных аксытиниб может оказывать вредное влияние на плод в случае назначения этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического влияния на развитие животных аксинитиб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние при уровнях экспозиции у животных, меньших уровня экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после последней дозы. Мужчинам с партнерами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения аксинитином и в течение одной недели после последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что акситин может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.

В настоящее время нет информации о присутствии аксытиниба в грудном молоке человека или его влиянии на младенца или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у младенцев на грудном кормлении под влиянием аксинтиниба матерям рекомендовано прекратить кормление грудью во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, расстройств зрения во время применения аксинитина и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая пероральная пероральная доза аксинтиниба составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приемами доз аксинитина должны быть примерно 12 часов; препарат можно применять независимо от еды (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

При рвоте после приема дозы или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в должное время принять следующую плановую дозу препарата.

Рекомендации по изменениям дозировки.

Повышение или снижение дозы в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу аксинтиниба пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение как минимум двух недель подряд, без побочных реакций второй и более высокой степени тяжести (согласно общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендуется при дозировке 5 мг дважды в сутки, дозу аксинитина можно повышать до 7 мг дважды в сутки. В дальнейшем возможно повышение до 10 мг дважды в сутки с использованием тех же критериев, что и для предварительного повышения.

В течение курса применения аксинтиниба лечение некоторых нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. Если возникает необходимость уменьшить дозу 5 мг, которую следует принимать дважды в сутки, рекомендованная дозировка составляет 3 мг дважды в сутки. В случае необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендованная дозировка составит 2 мг дважды в сутки.

Рекомендации по изменению дозировки при побочных реакциях на аксинитин приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по изменению дозировки аксинитина в случае побочных реакций

Изменения дозировки с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами

Мощные ингибиторы CYP3A4/5.

Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с аксинитином рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом угнетения активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозировки аксинитина для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовали. Но при необходимости одновременного назначения аксинитина и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу аксинтиниба примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значение AUC к диапазону значений, которые наблюдаются при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы аксинтиниба с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу аксинитина следует снова повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функций печени. В случае назначения акситиниба пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушением функций печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда-Пью) по состоянию на начало лечения следует снижать начальную дозу аксинтиниба примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы аксинитина, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. Применение аксинитина для лечения пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не исследовали (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек.

Специализированных исследований по применению аксинитина пациентам с нарушениями функций почек не проводили. Результаты популяционных анализов по фармакокинетике показали, что у пациентов с существующими нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤ 15 мл/мин до . Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не требуют коррекции пациентов с исходной болезнью. почечной недостаточности (клиренс креатинина

Применение пациентам пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения аксинитина детям в реальных клинических условиях не были установлены.

Безопасность и эффективность были оценены в реальных клинических условиях, но не установлены в двух открытых исследованиях.

В этих исследованиях у детей не наблюдалось никаких новых опасных явлений.

Экспозиция у детей, получавших окситинин в максимальной переносной дозе, была ниже, чем ранее наблюдавшаяся у взрослых, получавших утвержденную рекомендованную начальную дозу.

Передозировка.

В случае передозировки аксинитином специфического антидота нет.

В ходе контролируемого клинического исследования применения аксинтиниба для лечения почечно-клеточной карциномы один пациент непреднамеренно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в сутки в течение 4 дней и испытывал при этом легкое головокружение.

В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы аксинтиниба, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды в сутки, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.

Если есть подозрения в передозировке аксинитином, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»:

- артериальная гипертензия и гипертонический криз;

- артериальная тромбоэмболия;

- венозная тромбоэмболия;

- кровотечение;

- сердечная недостаточность;

- перфорация пищеварительного тракта и образование фистул;

- дисфункция щитовидной железы;

- синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ);

- протеинурия;

- повышение уровня печеночных ферментов;

– нарушение функции печени.

Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных при клинических исследованиях лекарственного препарата, не может быть непосредственно сравнима с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность применения аксинитина оценивалась в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространена почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные касаются применения аксинитина 359 пациентам с распространенной почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где аксинитин сравнивали с сорафенибом.

Опыт применения при клинических исследованиях.

Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших окситинин, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции требовались 199 пациентам с 359 (55%), получавшим аксинитин, и 220 пациентам с 355 (62%), получавшим сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам с 359 (9%), получавшим акситиниб, и 46 пациентам с 355 (13%), получавшим сорафениб.

Наиболее распространенными (частота возникновения ≥ 20%) побочными реакциями, которые наблюдались при применении аксинтиниба, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота.

В таблице 2 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥ 10% пациентов, получавших аксинтиниб или сорафениб.

Таблица 2

Нижеследующие побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение акситинибом, возникали с частотой

В таблице 3 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированных у ≥ 10% пациентов, получавших аксинтиниб или сорафениб.

Таблица 3

а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0:

ЛФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у 10% пациентов, получавших акситиниб, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхнего предела нормы (9% в группе акситиниба по сравнению с 1% в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6% в группе акситы).

Послерегистрационный опыт

Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы в послерегистрационном опыте применения аксинитина. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

Со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, диссекции и разрывы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: холецистит.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой, по 1 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке; таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед/Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahaboobnagar, Telangana, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины