ЭНЗАЛУТАМИД-ВИСТА

Состав:

действующее вещество: энзалутамид;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит энзалутамида 40 мг или 80 мг;

другие составляющие: метакрилатный сополимер (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскамелоза, магния стеарат;

оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (E 172), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 40 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, желтого цвета, с тиснением 40 с одной стороны;

для дозировки 80 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, желтого цвета, с тиснением 80 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты гормонов и родственные средства, антиандрогены. Код ATX L02B B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках. Несмотря на неопределяемые низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором рецепторов андрогенов, который блокирует несколько этапов сигнального пути рецепторов андрогенов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, ингибирует ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенным рецепторам. Лечение энзалутамидом ингибирует рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства

В ходе III фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по меньшей мере 50-процентное снижение уровня простатического (СН).

В ходе ІІІ фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с начальным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо 7,5% %, р 

В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с начальным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: (8 61,2%, р 

В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), у 22,4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПСА по сравнению с начальным уровнем. Согласно предварительному анамнезу химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50% была 22,1% и 23,2% в группе без предварительной химиотерапии и группе применения химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общим с начальным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3% и 31,3% соответственно (разница = 50%, р

В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением 6:7) 2,4% соответственно (разница – 73,9%, р

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях ІІІ фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с метастатическим раком предстательной болезни. терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие лечения с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM принимали участие пациенты, получавшие до этого доцетаксел; исследование PROSPER включало пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЗ) также была установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе энзалутамид применяли перорально в дозе 160 мг/сут. В 4 клинических исследованиях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).

Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в четырех исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, отвечающих критериям выбывания из исследования, как указывается ниже для каждого исследования.

Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧРПЗ)

В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с мГЧРПЗ, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения энзалутамидом плюс АДТ или плацебо плюс АДТ (АДТ, определенный как аналог ЛГРГ или билатеральная орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид по 160 мг один раз в сутки (N=574) или плацебо (N=576).

Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтвержденным положительным результатом радиологического исследования (заболеванием костей) или зафиксированными метастатическими поражениями, установленным на КТ или МРТ (для мягких тканей), отвечали критериям включения. Пациенты, у которых распространение заболевания ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, не включались в исследование. Пациенты могли получать до 6 циклов терапии доцетакселом в течение 2 месяцев с первого дня применения лекарственного средства без признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Из исследования исключались пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в мозг или активными лептоменингеальными заболеваниями, с наличием судорог в анамнезе или наличием любых расстройств, которые могут способствовать судорожному нападению.

Демографические и исходные характеристики участников в двух группах лечения хорошо сбалансированы. Средний возраст при рандомизации составил 70 лет в обеих группах терапии. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расой (80,5%); 13,5% были монголоидной расы и 1,4% негроидной расы. В начале исследования оценка состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составила 0 для 78% и 1 для 22% пациентов. Участников стратифицировали по низкой и большой степени патологического процесса и предварительной терапии доцетакселом при раке предстательной железы. 37% пациентов имели низкую степень заболевания, а 63% пациентов имели высокую степень патологического процесса. 82% пациентов не получали предварительной терапии доцетакселом, 2% - получили 1-5 циклов и 16% - 6 предыдущих циклов. Параллельная терапия доцетакселом не разрешалась.

Показатель выживаемости без радиографической прогрессии (рБПВ), основывающийся на независимом центральном обзоре, был основной конечной точкой, определенной как время от рандомизации до первых объективных доказательств рентгенографического прогрессирования заболевания или летального исхода (по какой-либо причине от времени рандомизации до 24 недель с момента лечения. раньше. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рБПВ на 61% по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95% ДИ: 0,30, 0,50); г. включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время начала новой противоопухолевой терапии, уровень неопределяемого ПСА (снижение до

Еще одной основной вторичной конечной точкой эффективности, оцениваемой в исследовании, был показатель общей выживаемости. В предварительно определенном итоговом анализе общей выживаемости, проведенном, когда зарегистрировано 356 летальных исходов, продемонстрировано статистически значимое снижение риска летального исхода на 34% в группе пациентов, которые были рандомизированы для приема энзалутамида по сравнению с группой, рандомизированной для приема плацебо [6: 0,53; 0,81), p Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЗ)

В исследование PROSPER было включено 1401 пациента с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, эти пациенты продолжали андрогендепривационную терапию (АДТ; применение аналога ЛГРГ или предыдущая билатеральная орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании требовалось время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровня ПСА ≥ 2 нг/мл и подтверждения неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО).

В исследовании было разрешено участвовать пациентам с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентам, принимающим средства, приводящие к снижению судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными приступами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто раньше получал некоторые лекарственные средства по поводу рака предстательной железы (т.е. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N=933) или плацебо (N=468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удвоения уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ЧППСА) (месяцев) и применения остеомодифицирующих средств (да или нет). Демографические и исходные свойства были отлично сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составляла 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (приблизительно 71%) в исследовании были европеоидной расой; 16% – монголоидной расы, 2% – негроидной расы. У 81% пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составила 0, а у 19% пациентов – 1.

Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, которая определялась как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или летального исхода в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие было первым. Основные вторичные конечные точки, которые оценивались в исследовании, включали время прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии.

При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или летального исхода на 71% по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95% ДИ: 0,24–0,35), p

Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ЧППСА ( Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после регистрации 466 летальных случаев, показал статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентом. 26,6% снижением риска летального исхода [коэффициент риска (HR) = 0,734, (95% ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011] Медиана времени наблюдения составляла 48,6 и 4% энзалутамид и 65% пациентов, получавших плацебо, прошли по крайней мере один последующий цикл противоопухолевой терапии, что может продолжить общую выживаемость.

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93% по сравнению с плацебо [ВР = 0,07 (95% ДИ: 0,05–0,08), p

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное продление времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ВР = 0,21 (95% ДИ: 0,17-0,26), p

Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатическим/метастатическим КРРПЖ, не получавшим химиотерапию)

В исследование STRIVE было включено 396 пациентов с КРРПЗ (неметастатическим или метастатическим), которые имели подтвержденное (серологически или рентгенологически) прогрессирование заболевания, несмотря на первичную андроген-депривационную терапию; больные были рандомизированы на прием или энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N=198) или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N=198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) была установлена основной конечной точкой, которая определялась как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или летального исхода во время исследования.

Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95% ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95% ДИ: 0,18,

Значительное преимущество энзалутамида по сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдалось во всех предопределенных подгруппах пациентов. Из подгруппы пациентов с неметастатическим КРРПЖ (N = 139) у 19 из 70 (27,1%) получавших энзалутамид и у 49 из 69 (71%) лиц, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев). Соотношение риска составило 0,24 (95% ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе энзалутамида против 8,6 месяца в группе бикалутамида.

Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, не получавшим химиотерапию)

В исследование TERRAIN было включено 375 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые не получали химио- и антиандрогенную терапию. Они были рандомизированы на прием или энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184) или бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95% ДИ: 0,34, 0,57), р

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЗ, не получавших химиотерапию). В общей сложности 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, не получавшими химиотерапию, были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, принимавшие лекарственные средства, которые могут снижать судорог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, что может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнения со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала или цитотоксической терапии или лечения другим исследуемым средством или до развития непереносимой токсичности.

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 71 год (42–93 года), а расовое распределение было таким: европейцы составляли 77%, азиаты – 10%, афроамериканцы – 2%, представители других или не установленных рас – 11%. У 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG и у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG. У 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0–1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов – 2–3 (умеренные симптомы) при оценке согласно короткому вопроснику по оценке боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часа по шкале от 0 до 1). Приблизительно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и/или печень) метастазы. Составными первичными точками показателей эффективности являлись общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, наилучшим общим ответом со стороны мягких тканей, иногда до первого костного осложнения, ПСА-ответом (снижение ≥ 50% от начального уровня), периодом прогрессии по уровню ПСА и периодом ухудшения общего F-ACT.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

В промежуточном анализе общей выживаемости при летальном исходе 540 пациентов было показано, что при лечении энзалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска летального исхода на 29,4% [соотношение рисков (С6): 0,6; 0,84), р 

Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживаемости составлял 35,3 и 31,3 месяца соответственно [ср. = 0,77 (95 % ДИ: 0,67; 0,88), р

В обновленном анализе 52% пациентов, принимавших энзалутамид, и 81% пациентов, принимавших плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может продлевать период общей выживаемости.

Заключительный анализ пятилетних данных исследования PREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение показателя общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таковым у пациентов группы плацебо [HR = 0,835, (95% ДИ: 0,75, 0,93); р-значение = 0,0008], несмотря на то что 28% пациентов, получавших плацебо, переходили на энзалутамид. Пятилетний показатель ЗВ составил 26% для группы энзалутамида по сравнению с 21% для группы плацебо.

В планируемом анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или летального исхода на 81,4% в группе энзалутамида [СР = 0,19 (95% ДИ: 0,15; 0,23), г 

В дополнение к составленным первоначальным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по таким проспективно определенным конечным точкам. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составляла 28 мес для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 мес для пациентов, получавших плацебо [СР = 0,35; (95% ДИ: 0,3; 0,4), р 

Пациенты из группы энзалутамида с определенным заболеванием на начальном уровне и имеющимся объективным ответом со стороны мягких тканей составляли 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3; 7,7) пациентов, получавших плаце. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между пациентами группы энзалутамида и плацебо составило 53,9% [(95% ДИ: 48,5; 59,1), р 

Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [ср. = 0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,84), р 

У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ответ ПСА (определялся как снижение ≥ 50 % от начального уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78 % против 3,5 % (различие = 74,5 %, р 

Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составляла 11,2 месяца у пациентов из группы энзалутамида и 2,8 месяца – у пациентов группы плацебо [СР = 0,17 (95% ДИ: 0,15; 0,2), р 

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5% по сравнению с плацебо (р 

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатической карциномой предстательной железы, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и проводившие орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группе применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная ежедневная доза преднизолона или эквивалентная доза 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или развития непереносимой токсичности или выбывания.

Демографические показатели пациентов и начальные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 69 лет (41–92 года), а расовое распределение было таким: 93% пациентов составляли европейцы, 4% – афроамериканцы, 1% – азиаты и 2% – представители других рас. У 91,5% пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0-1, а 8,5% пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткого вопросника по поводу возникновения боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часа, что определялось в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% – висцеральные повреждения легких и/или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, в то время как у 59% пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51% пациентов получали бифосфонаты.

Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, принимавшие средства, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как бесконтрольная гипертензия, инфаркт-миокард недостаточность (класс III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма). Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных исходов показал статистически значимое преимущество применения энзалутамида в общей выживаемости. В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медиана периода выживаемости составляла 18,4 и 13,6 месяца соответственно), [ср = 0,63 (95% ДИ: 0,53); 

Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составляла 8,3 месяца у пациентов, получавших 9 пациентов. плацебо [ср. = 0,40 (95 % ДИ: 0,35; 0,47), р 

Подтвержденное снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось у 54% и 24,8% соответственно для пациентов, применявших энзалутамид, и у 1,5% и 0,9% соответственно для пациентов, получавших плацебо (р 

Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,84), г 

Осложнение со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62%) – лучевая терапия костей, 95 (21%) – компрессия спинного мозга, 47 (10%) – патологические переломы костей, 36 (8%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7.

Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы CRPC)

В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, получавших энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недель с применением абиратерона ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50% уменьшение по сравнению с исходным) отмечался у 22,4% пациентов (95% ДИ: 17; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечался у 23,2% пациентов (95% ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечался у 22,1% пациентов (95% ДИ: 15,6; 29,7). У некоторых пациентов был зарегистрирован ограниченный ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта в настоящее время неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон следует последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты пожилого возраста

Из 4403 пациентов, получавших энзалутамид в исследованиях ІІІ фазы, 3451 пациентов (78%) были в возрасте от 65 лет, в т. ч. 1540 пациентов (35%) – старше 75 лет. У пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких отличий по безопасности и эффективности применения энзалутамида.

Фармакокинетика

Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость лекарственного средства увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.

Фармакокинетику энзалутамида изучали у пациентов с раком предстательной железы и здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Вывод энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1-2 ч после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивалось по меньшей мере на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эфлюксных транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Сmax) энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований энзалутамид применяли независимо от еды.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после перорального приема составляет 110 л (29% CV). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (грызунах) показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связующей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилензалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, играющими важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилензалутамид метаболизируется к метаболиту карбоновой кислоты за счет карбоксиэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида в метаболите карбоновой кислоты. N-десметилензалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод

Средний видимый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченого 14C-энзалутамида на 77-й день после введения выводилось 84,6% радиоактивной дозы: 71% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы). Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N-десметилензалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

По данным лабораторных исследований, энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1. Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значения стабильного уровня Сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизмененными в течение более 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня. Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина).

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с начальной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлда-Пью с пациентом с функцией). После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с нарушениями средней степени тяжести с 9% а значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью увеличивались на 5% и снижались на 41% по сравнению с контрольной группой. AUC и Сmax несвязанного энзалутамида и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14 % и 19 % соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14 % и снижались пациент печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% по сравнению с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (>75%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых отличий между популяциями не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных отличий фармакокинетики энзалутамида в зависимости от расы пациентов недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

Не отмечалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида.

Показания

- метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЗ) у взрослых мужчин, в комбинации с андрогендепривационной терапией;

- неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с высоким риском прогрессирования;

- метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неудачной андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;

- метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень энзалутамида

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и формировании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг дважды в сутки), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 326%, а Cmax энзалутамида уменьшался на 18%. Значение AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивалось на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует уменьшить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в сутки) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 41%, тогда как значение Cmax не изменялось. Показатель AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27%, в то время как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства с ингибиторами CYP3A4 не требуется коррекция дозы. CYP2C8 и индукторы CYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 рифампицина (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC энзалутамида и активного метаболита уменьшилась на 37%, а Cmax не изменялась. При одновременном применении лекарственного средства с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Потенциал энзалутамида оказывает влияние на экспозицию других лекарственных средств. Индукторы ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, повышающим синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являющимися субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск повышенного образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкоронозилтрансфераза (принадлежит к UGTs – глюкуронид-конъюгирующих ферментов). Некоторые транспортеры также могут быть индуцированы, например белок мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), и органический анион-транспортирующий полипептид 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC C 70%. Также возможна индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, которое вводили внутривенно (75 мг/м2 путём инфузии каждые 3 недели). AUC доцетаксела уменьшилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГВ) = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax уменьшилось на 4% [СГВ = 0,963 (90% ДИ: 0,834,1,1).

Также ожидается взаимодействие с нижеперечисленными лекарственными средствами, элиминируемыми в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, одновременно применявших индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся следующие группы средств:

Анальгетики (например, фентанил, трамадол) Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) Противоопухолевые средства (например, кабазитаксел) Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) Антипсих (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрель) Бета-адреноблокаторы (например бисопролол, пропранолол) Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) Снотворные лекарственные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) Иммуносупрессанты (например, такролимус) симвастатин) Тиреоидные лекарственные средства (например, левотироксин)

В полной мере индукционные свойства энзалутамида могут проявляться приблизительно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 дня, см. раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может потребоваться снижение дозы лекарственных средств.

Субстраты CYP1A2 и CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не приводит к клинически значимым изменениям AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, тогда как Cmax снижается на 18%. AUC и Cmax кофеина снижается на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применять с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на Р-гликопротеин наблюдался в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу пробного субстрата Р-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом0 энзалутамида один раз в сутки по крайней мере 55 дней). AUC и Cmax дигоксина выросли на 33% и 17% соответственно. Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилата, дигоксина), при одновременном применении с энзалутамидом, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови может возникать потребность в коррекции дозы. Субстраты белков резистентности к раку молочной железы BCRP

В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции розувастатина, субстрата пробного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутами. энзалутамида один раз в сутки по крайней мере 55 дней). AUC розувастатина уменьшилась на 14%, в то время как Cmax увеличилась на 6%. Нет необходимости в корректировке дозы, если использовать субстрат BCRP одновременно с энзалутамидом.

Субстраты белков мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека типа 3 (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)

На основании данных лабораторных исследований in vitro невозможно исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека типа 3 (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние в настоящее время неизвестно.

Лекарственные средства, удлиняющие интервалы QT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства со средствами, удлиняющими интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes, такими как антиаритмические средства, такие как антиаритмические средства. класса ІІІ (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие пищи на экспозицию энзалутамида

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания энзалутамида.

Особенности применения

Риск развития судорог

Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о продолжении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом частном случае индивидуально.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

В ходе применения пациентами лекарственного средства редко сообщалось о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это обратимое неврологическое заболевание, которое редко возникает. Оно характеризуется быстро развивающимися симптомами: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, предпочтительными результатами МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства.

Другие первичные злокачественные новообразования

В клинических исследованиях сообщалось о случаях другого первичного злокачественного новообразования у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях ІІІ фазы у пациентов, получавших энзалутамид, чаще всего сообщали о случаях рака мочевого пузыря (0,3%), аденокарциномы толстой кишки (0,2%), переходноклеточного рака (0,2%) и переходноклеточного рака мочевого пузыря.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если при лечении энзалутамидом появляются признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или другие симптомы, такие как дизурия или неотложное мочеиспускание.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности часто применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяемых с энзалутамидом.

В целом следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, являющимися чувствительными субстратами ключевых метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме крови сделать сложно, прием этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумаринообразных антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства с антикоагулянтами, метаболизируемыми CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида таким пациентам не изучалось. Тяжелая печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что возможно связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

В исследование ІІІ фазы не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациентов с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса ІІІ–IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 45%, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении лекарственного средства таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT или с факторами риска удлинения интервала QT, а также у больных, принимающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способствующих развитию удлиненного интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначением лекарственного средства типа пируэт.

Одновременное применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения лекарственного средства с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, применяемую внутривенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела.

Реакции гиперчувствительности

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включая сыпь, отек лица, язык, отек губ и глотки (см. «Побочные реакции»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи при применении энзалутамида. При назначении энзалутамида пациентам следует сообщать об указанных признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями.

Важная информация о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит 16,25 мг натрия (таблетки по 40 мг) и 32,5 мг (таблетки по 80 мг). Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет данных о применении энзалутамида женщинам в период беременности, это лекарственное средство не предназначено для женщин репродуктивного возраста. Лекарственное средство может нанести вред для нерожденного ребенка или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствуют ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет половые отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы при лечении энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 мес после прекращения применения энзалутамида следует применять презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и кормление грудью

Энзалутамид не следует применять женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным и репродуктивным женщинам (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и/или его метаболиты присутствуют в молоке крыс.

Способность к оплодотворению

Исследования на животных показали, что энзалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, поскольку сообщалось о психических и неврологических побочных реакциях, включая судороги (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщить о возможных психических или неврологических нежелательных реакциях, которые могут возникнуть при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза энзалутамида составляет 160 мг (4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 40 мг или 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 80 мг) перорально 1 раз в сутки. Медикаментозная кастрация с использованием аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего ЛГРГ, должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разжевывать, растворять или делить, их следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать с едой или без. Если пациент пропустил прием лекарственного средства в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует вернуть на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность (III степени и выше) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов (до уровня II степени токсичности и ниже), а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или в уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует вернуть в дозу, которую принимали до начала терапии сильным ингибитором CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. Фармакодинамика, Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно согласно классификации Чайлда-Пью), хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фарма.

Почечная недостаточность

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Энзалутамид не применять детям, поскольку терапевтические показания предполагают лечение взрослых мужчин с карциномой предстательной железы и мГЧРПЖ.

Способ ввода

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разжевывать, растворять или делить, их следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать с едой или без.

Дети

Лекарственное средство не использовать детям.

Передозировка

Симптомы. При передозировке у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог. Лечение. Отсутствует антидот энзалутамида. Лечение энзалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая, что период полувыведения составляет 5,8 дня.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями были астения/утомляемость, приливы, гипертония, переломы и падения. Другие важные побочные реакции включали ишемическую болезнь сердца и судороги.

Судороги возникали у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, и у 0,3% пациентов, получавших бикатуламид.

При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, распределенные по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в послерегистрационном наблюдении.

* Спонтанные случаи по послерегистрационному надзору.

1По оценке с использованием узкого термина SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные приступы, комплексные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептическое состояние. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к летальному исходу.

2По оценке с использованием узких терминов SMQ «Инфаркт миокарда» и «Другие виды ишемической болезни сердца», включая такие определенные термины, которые используются для определения побочных реакций, которые наблюдаются по меньшей мере у двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы: миокард, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий.

**Включает все случаи, описанные как перелом костей.

Описание отдельных побочных реакций

Судороги

В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 24 (0,5%) из 4403 пациентов, принимавших 160 мг энзалутамида в сутки, и у 4 пациентов (0,2%), принимавших плацебо, и у одного пациента (0,3%), принимавшего бикалутамид. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований исключались пациенты с наличием в анамнезе судорог или факторов риска возникновения судорог. В клиническом исследовании с одной когортой 9785-CL-0403 (UPWARD) оценивали возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска возникновения судорог (1,6% имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2%) из 366 пациентов, принимавших энзалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составила 9,3 месяца. Неизвестен механизм, по которому энзалутамид может снижать судорожный порог. Данные исследования in vitro указывают на то, что энзалутамид и его активные метаболиты связывают и могут ингибировать активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,9% пациентов, получавших энзалутамид плюс андрогендепривационную терапию, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо плюс андрогендепривационную терапию. У 15 (0,4%) пациентов, получавших энзалутамид, и у 2 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась ишемическая болезнь сердца, осложнения которой привели к летальным исходам.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 40 мг. По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 80 мг.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ФAРОС МТ Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Нf62х, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины