ЗЕЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА-ВИСТА

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты, что соответствует 0,8528 мг золедроновой кислоты моногидрата;

другие составляющие: маннит, натрия цитрат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

In vivo – ингибиция остеокластной костной резорбции, действующая на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли; антиангиогенное (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro - ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после применения однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация золедроновой кислоты быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое уменьшение концентрации ½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 час. Не отмечена кумуляция лекарственного средства в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальное лекарственное средство в основном связывается с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс лекарственного средства в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы лекарства, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высока.

Данных по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью нет. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, так что можно предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина: почечный клиренс составляет 75±33% клиренса креатинина, достигающего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция — от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети: ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Показания

- для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Никаких клинически важных взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования врачебного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего возможно развитие гипокальциемии. Следует осторожно назначать золедроновую кислоту с другими потенциально нефротоксическими лекарственными средствами. Следует также учитывать возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, в частности, пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия. Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию этим лекарственным средством, не должны принимать одновременно другие препараты, содержащие золедроновую кислоту. Также пациенты не должны применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

Рассматривая вопрос о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и заключить, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском. При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения лекарственного средства начинает проявляться через 2–3 месяца. Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Среди факторов, увеличивающих риск нарушения почечной функции, — дегидратация, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные циклы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения почечных функций, прогрессирование почечной недостаточности и возникновения потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих лекарственное средство в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко. Перед приемом каждой дозы золедроновой кислоты у пациентов следует оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы золедроновой кислоты (см. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием лекарственного средства можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению ±10%. При восстановлении терапии лекарственное средство применяют в той же дозе, что и до временного прекращения. Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в частности золедроновой кислоты, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль/л, или ≥ 4,5 мг/дл, у пациентов с гипер креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Нет рекомендаций для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз

Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незаживающие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Следует учитывать следующие факторы для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов (больший риск при более активных составляющих), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза.

- рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатия, инфекция), курение.

- Сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды.

- Дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, заболевания периодонта, инвазивные дентальные процедуры и зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами следует проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Пациент должен немедленно сообщать о любых симптомах, возникших в пределах полости рта, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие язвы или выделения, при применении золедроновой кислоты.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может усугубить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы определить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач-куратор и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющие опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска. Остеонекроз других анатомических участков. Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время продолжительной терапии. Среди факторов риска остеонекроза наружного слухового прохода – применение стероидов и химиотерапии, а также местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в частности, на хронические инфекции уха. Кроме того, поступали спорадические сообщения об остеонекрозе других локализаций, включая тазобедренную и бедренную кости, преимущественно у взрослых больных раком, получавших золедроновую кислоту.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применявших бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. Однако такие сообщения были единичными. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения снижалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, прежде всего у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше сверхвыростков. Они возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боли в бедре или паху, что часто сопровождается рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому нужно обследовать вторую бедренную кость у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращении таких переломов. Следует рассмотреть вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра на основании индивидуальной оценки риска и пользы. Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать врачу о любой боли в тазу, бедре или паху. Каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Наблюдались сердечные аритмии и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию), вторичные тяжелой гипокальциемии. Известно о случаях тяжелых гипокальциемий, нуждавшихся в госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется с осторожностью применять золедроновую кислоту с лекарственными средствами, вызывающими гипокальциемию, поскольку они могут иметь синергический эффект, что приводит к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом терапии следует измерить уровень кальция в сыворотке крови и откорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать достаточное количество кальция и витамина D.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и грудного кормления.

Период беременности. Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности.

Грудное кормление. Неизвестно, попадает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Лекарственное средство противопоказано кормящим грудью женщинам (см. раздел «Особенности применения»).

фертильность. Возможное негативное влияние золедроновой кислоты на фертильность оценивали в исследованиях на крысах. Препарат вызывал выраженные фармакологические эффекты, которые, как считают, связаны с ингибированием метаболизма кальция в скелете. Это приводило к гипокальциемии после родов (эффект класса бисфосфонатов), дистокии и преждевременному прекращению этих исследований. Полученные результаты не позволяют полностью оценить окончательное влияние золедроновой кислоты на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Побочные реакции на лекарственное средство, такие как головокружение и сонливость могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поэтому в период применения золедроновой кислоты необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Врачебное средство должны вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Лекарственное средство нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 нед. Пациентам необходимо ежедневное применение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Принимая решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении лекарственного средства в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения лекарственного средства и ожидаемой пользы. Клинического опыта применения лекарственного средства пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл нет. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта – Голта. Золедроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл) не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы лекарственного средства:

*Дозы рассчитаны с допустимым значением AUC = 0,66 мг·ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается уменьшение дозы до уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. При нарушении функции почек лечение следует прекратить.

В ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам: – для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (

– для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) – повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали по возвращении уровня креатинина до начального значения ±10%. Терапию золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты для детей от 1 года до 17 лет не выяснены. Нет рекомендаций по способу применения детям.

Приготовление доз золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата лекарственного средства, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести рекомендованы сниженные дозы лекарственного средства.

Приготовление пониженных доз лекарственного средства:

набрать соответствующий объем концентрата:

– 4,4 мл соответствует 3,5 мг;

– 4,1 мл соответствует 3,3 мг;

– 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением золедроновой кислоты и после этого следует обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети. Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлены детям.

Передозировка

Симптомы. Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Лечение. Пациенты, которым применили дозу лекарственного средства, превышающего рекомендованную, должны быть под постоянным контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в частности почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В течение 3 дней после применения золедроновой кислоты обычно возникали гострофазные реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миальгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней. При применении золедроновой кислоты выявлены следующие серьезные побочные реакции: нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Список побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции наблюдали во время клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек. Со стороны психики: нечасто – беспокойство, расстройства сна; редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические припадки, судороги, оцепенения и тетания (вторичные гипокальциемии).

Со стороны органов зрения: часто конъюнктивиты; нечасто - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко – увеит; очень редко – эписклерит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко — брадикардия, очень редко — сердечная аритмия (вторичная гипокальциемия). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота, рвота, анорексия, изменение аппетита; нечасто – диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – диспноэ, кашель, бронхоконстрикция; редко – интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь (в частности эритематозная и макулярная сыпь), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; нечасто - мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (побочные реакции, типичные для бисфосфонатов) и других анатомических участков, включая бедренную кость и бедро.

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто почечные нарушения; нечасто – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко - приобретенный синдром Фанкони; частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы); нечасто - реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, отверждение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко – артриты и отеки суставов как симптомы гострофазной реакции.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты, по предотвращению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, считавшихся связанными с золедроновой кислотой, была такой: при множественной 3,1%, при раке молочной железы – 4,3%, при раке легких и других солидных опухолях – 3,2%. Факторы, повышающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предварительное нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендуемого времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и возникновении необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг (см. «Особенности применения»).

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза (в основном челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»). Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойно слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты пациенткам с постменопаузным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 из 3 862) в группе пациенток, получавших 9%. (75 из 3 852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий с серьезными клиническими последствиями составила 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших золедроновую кислоту 5 мг и плацебо соответственно. Дисбаланс в частоте возникновения фибрилляции предсердий, подмеченный в данном исследовании, не наблюдался в других исследованиях, где применяли золедроновую кислоту онкологическим пациентам. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Гострофазные реакции

Среди гострофазных нежелательных реакций, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии золедроновой кислоты, — лихорадка, миалгия, головные боли, боль в конечностях, тошнота, рвота, диарея, артралгия, а также артрит, ассоциированный с опушением суставов. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата». Атипичные переломы бедренной кости

В течение пострегистрационного применения редко сообщалось о таких реакциях, как острые подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты). Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические приступы, оцепенения и тетанию (см. «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

После разведения в стерильном 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы лекарственное средство стабильное в течение 24 часов при температуре хранения 2–8 ºС. После асептического разведения следует использовать готовое лекарственное средство немедленно.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Концентрат золедроновой кислоты подлежит разведению в стерильном растворе 0,9% натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Концентрат лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий. Исследования со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с указанным выше.

Упаковка

По 5 мл во флаконе, по 1 флакону с концентратом в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Плита Хорватия Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Прилаз Баруна Филипповича 25, Загреб, Град Загреб, 10000, Хорватия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины