НОРМОКОР®

Состав:

действующее вещество: никорандил (nicorandil);

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг никорандила;

другие составляющие: кислота стеариновая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия кроскармелоза, маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые таблетки белого цвета с штрихом с одной стороны и тиснением «10» с другой стороны;

таблетки по 2 мг: круглые таблетки белого цвета с штрихом с одной стороны и тиснением «20» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Код ATX C01D X16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Никорандил, эфир никотинамида, - сосудорасширяющее средство с двойным механизмом действия, вызывающее расслабление тонизированных гладких мышц как венозных, так и артериальных сосудов.

Он обладает способностью открывать калиевые каналы. В результате этого происходит гиперполяризация клеточных мембран сосудов, расслабление мышц артерий, что приводит к расширению артерий, уменьшению посленагрузки и снижению АД. Кроме того, активация калиевых каналов за счет эффекта прекондиционирования и адаптации кардиомиоцитов к ишемии оказывает кардиопротекторный эффект.

Также благодаря нитратной части молекулы никорандил расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, особенно венозных, из-за увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Это приводит к депонированию крови в емкостных сосудах и уменьшению преднагрузки.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что никорандил оказывает непосредственное влияние на коронарные артерии. При этом он действует как на нормальные, так и стенозированные сегменты сосудов, поэтому не приводит к феномену обкрадывания. Кроме того, уменьшение конечного диастолического давления и напряжение стенки миокарда уменьшает внесосудистый компонент сосудистого сопротивления. В конечном счете это приводит к улучшению кислородного баланса в миокарде и улучшению кровотока в постстенотических участках миокарда.

Кроме того, в исследованиях как in vitro, так и in vivo никорандил продемонстрировал спазмолитическое действие – снятие коронарного спазма, вызванного метахолином и норадреналином.

Никорандил не оказывает прямого действия на сократительную активность миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании IONA и рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 5126 пациентов в возрасте от 45 лет с хронической стабильной стенокардией, которые получали стандартную антиангинальную терапию и имели высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, определенный по следующим показателям: 1 артериальное шунтирование, или 3) заболевание коронарной артерии, подтвержденное ангиографией, или положительный тест на физическую нагрузку в течение последних двух лет вместе с одним из таких: гипертрофия левого желудочка на ЭКГ, фракция выброса левого желудочка ≤ 45% или конечный диастолический вики артериальная гипертензия, заболевание периферических сосудов, или цереброваскулярное заболевание.

Пациентов исключали из исследования, если они получали сульфонилмочевину, поскольку считалось, что у таких пациентов лечение может не принести пользы (сульфонилмочевина обладает способностью закрывать калиевые каналы, поэтому может выступать антагонистом определенных эффектов никорандила). Наблюдение после исследования для анализа конечного показателя длилось от 12 до 36 месяцев со средним значением 1,6 года.

Комбинированный основной конечный показатель (летальное последствие от ишемической болезни сердца (ИБС), нелетальный инфаркт миокарда или внеплановая госпитализация по поводу сердечной боли в груди) наблюдался у 337 пациентов (13,1%), получавших 20 мг никорандила 2% в сутки (8,5%) получали плацебо (соотношение риска 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) – от 0,72 до 0,97; р = 0,014).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика никорандила линейная – от 5 до 40 мг.

Абсорбция

После приема внутрь никорандил быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, независимо от еды. Абсолютная биодоступность составляет около 75%. Существенного эффекта пресистемного метаболизма нет. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 30-60 минут. Концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) показывают линейную пропорциональность дозы.

При повторном приеме внутрь (2 раза в сутки) быстро достигается стабильное состояние (в течение 4-5 дней). В стабильном состоянии норма накопления (на основе AUC) составляет примерно 2 для таблетки 20 мг и 1,7 – для таблетки 10 мг 2 раза в сутки.

Распределение

Распределение препарата по всему организму остается стабильным в пределах терапевтического диапазона вне зависимости от дозы.

Объем распределения никорандила после введения составляет 1,04 л/кг массы тела. Никорандил лишь в незначительной степени связывается с белками плазмы человека (связанная фракция составляет примерно 25%).

Биотрансформация

Никорандил метаболизируется в основном в печени путем денитрации с образованием ряда соединений, не обладающих сердечно-сосудистой активностью. В плазме крови на неизмененный никорандил приходится 45,5% радиоактивной AUC, а на спиртовой метаболит, N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид - 40,5%. На другие метаболиты приходится 20% радиоактивной AUC.

Никорандил выводится в основном с мочой в виде метаболитов, поскольку в моче человека содержится менее 1% от введенной дозы в неизмененном виде (0-48 часов). Наиболее распространенным метаболитом является N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид (примерно 8,9% от полученной дозы в течение 48 ч), затем – никотиновая кислота (5,7%), никотинамид (1,34%), N-метил-никотинамид (0,61%) и ник. Эти метаболиты представляют собой основной результат трансформации никорандила.

Вывод

Уменьшение концентрации в плазме крови происходит в два этапа:

- быстрая фаза выведения: период полувыведения составляет примерно 1 час, что составляет 96% экспозиции в плазме крови;

- медленная фаза выведения: наступает примерно через 12 ч после перорального приема дозы 20 мг 2 раза в сутки.

После введения 4-5 мг (5 мин инфузии) общий клиренс составлял примерно 40-55 л/час.

Никорандил и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, фекальный путь выведения составляет очень незначительную часть.

Особые группы пациентов

В группах риска (пожилые люди, пациенты с болезнью печени и больные с хронической почечной недостаточностью) не выявлено клинически значимых изменений профиля фармакокинетики никорандила.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм никорандила не претерпевает существенных изменений под влиянием циметидина или рифампицина, ингибитора и индуктора микросомальных оксидов печени соответственно.

Показания

Никорандил показан взрослым пациентам для симптоматического лечения стабильной стенокардии при недостаточной эффективности или плохой переносимости антиангинальных лекарственных средств первой линии (таких как бета-блокаторы и/или антагонисты кальция) или при наличии противопоказаний к их применению.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к никорандилу или любому из вспомогательных веществ препарата.

- пациенты с шоком (включая кардиогенный шок), тяжелой артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка с низким давлением наполнения или сердечной декомпенсацией.

- Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5, поскольку это может привести к серьезному падению АД (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (например, риоцигулата), поскольку это может привести к серьезному падению АД (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- гиповолемия.

- острый отек легких.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение никорандила и ингибиторов фосфодиэстеразы 5, таких как силденафил, тадалафил, варденафил, противопоказано, поскольку это может привести к значительному падению АД (синергический эффект) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) противопоказано, поскольку это может привести к значительному падению АД.

Терапевтические дозы никорандила могут снижать АД у пациентов с артериальной гипотензией (см. «Противопоказания»).

В случае одновременного применения никорандила с антигипертензивными препаратами или другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (например, с вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем), эффект снижения артериального давления может усилиться.

Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим никорандил, ввиду возможного уменьшения ортостатической толерантности.

Существуют сообщения о перфорациях желудочно-кишечного тракта при одновременном применении никорандила и кортикостероидов. Рекомендуется с осторожностью рассматривать их одновременное применение при необходимости.

У пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, как в профилактических дозах для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, так и с целью достижения противовоспалительного эффекта, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как образование язв, перфораций и кровотечений разделений желудок. применение»).

Рекомендуется с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Циметидин (ингибитор CYP) или рифампицин (индуктор CYP3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику аценокумарола.

Особенности применения.

Образование язв

Сообщалось об образовании гастроинтестинальных язв, язв на коже и слизистых при применении никорандила (см. раздел «Побочные реакции»).

Образование язв в желудочно-кишечном тракте

У некоторых пациентов могут образовываться язвы в результате приема никорандила. Они не поддаются лечению, большинство из них реагируют только на прекращение лечения никорандилом. При образовании язв следует прекратить прием никорандила (см. «Побочные реакции»). Врачи должны осознавать важность своевременной диагностики язв, вызванных приемом никорандила, и необходимость быстрой отмены лечения никорандилом при возникновении таких язв. Ввиду имеющейся информации период между началом применения никорандила и началом образования язв варьируется от короткого времени после начала лечения никорандилом до нескольких лет.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях вследствие образования гастроинтестинальных язв в результате приема никорандила. У пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП, существует повышенный риск тяжелых осложнений, включая кровотечение желудочно-кишечного тракта. Поэтому следует с осторожностью назначать ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП одновременно с никорандилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Язвы желудочно-кишечного тракта могут прогрессировать с развитием перфораций, фистулов или абсцессов. У пациентов с дивертикулярной болезнью существует повышенный риск образования фистулы или перфорации кишечника во время лечения никорандилом.

Существуют сообщения о перфорациях желудочно-кишечного тракта при одновременном применении никорандила и кортикостероидов. Поэтому одновременно их следует применять с осторожностью.

Язвы глаз

Сообщалось о развитии конъюнктивита, язв конъюнктивы и роговицы при применении никорандила. Поэтому перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах язвы роговицы. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. В случае развития язвы следует прекратить лечение никорандилом (см. раздел «Побочные реакции»).

Снижение АД

Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, имеющими эффект снижения АД (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Из-за отсутствия данных рекомендуется с осторожностью применять никорандил пациентам с сердечной недостаточностью, класс NHYA III или IV.

Гиперкалиемия

Очень редко сообщали о серьезных случаях гиперкалиемии во время приема никорандила. Никорандил следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осушитель

Таблетки чувствительны к влаге, поэтому пациентам следует рекомендовать хранить таблетки в блистере до приема. Кроме таблеток никорандила, в каждом блистере каждая таблетка связана с молекулярно-ситовым осушителем в отдельном сегменте блистера, имеющем соответствующую маркировку. Пациентам не рекомендуется принимать эти таблетки. Хотя любое случайное употребление этого осушителя обычно безвредно, оно может повлиять на запланированный прием активных таблеток.

Дети

Никорандил в таблетках не рекомендуется применять детям, поскольку безопасность и эффективность его применения не установлены у этой группы пациентов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Таблетки никорандила следует с осторожностью применять пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Никорандил частично действует через органический нитратный компонент молекулы. Метаболизм органических нитратов может вызвать образование нитрилов, которые могут вызвать метгемоглобинемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данных о применении никорандила у беременных женщин нет или мало. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или косвенного отрицательного влияния из-за репродуктивной токсичности.

Следует избегать применения никорандила (предохранительная мера во время беременности).

Период кормления грудью.

Исследования на животных показали, что никорандил в небольшом количестве попадает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли никорандил в грудное молоко женщин, поэтому не рекомендуется принимать препарат Нормокор во время кормления грудью.

фертильность.

Нет достаточного количества данных о влиянии никорандила на репродуктивную функцию для оценки риска для людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никорандил оказывает влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Эффект падения АД, а также головокружение и слабость, вызванные никорандилом, могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Этот эффект может усиливаться при одновременном применении никорандила с алкоголем или другими препаратами, снижающими АД (например, с вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами при возникновении таких симптомов.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Обычная терапевтическая доза составляет 10-20 мг 2 раза в день. Обычная начальная дозировка составляет 10 мг 2 раза в сутки, желательно принимать утром и вечером. В случае необходимости рекомендуется повышение дозы до 40 мг 2 раза в сутки в соответствии с потребностями пациента, его реакцией и переносимостью. Пациентам, склонным к появлению головных болей, можно применять более низкую начальную дозу - 5 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Специальных требований по дозировке для пациентов пожилого возраста нет, но, как и в случае со всеми лекарственными средствами, рекомендуется применять низкую эффективную дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Особых требований по дозировке препарата для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек нет.

Способ применения

Никорандил в таблетках применяют перорально.

Таблетки следует принимать утром и вечером, запивая стаканом воды. Не следует измельчать или разжевывать таблетки.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Прием препарата не зависит от еды.

Дети.

Никорандил в таблетках не рекомендован для применения пациентам младенческого возраста, поскольку безопасность и эффективность его применения пациентам этой группы не установлена.

Передозировка.

Симптоми

В случае острой передозировки вероятной симптоматикой может быть периферическая вазодилатация с падением АД и рефлекторной тахикардией.

Лечение

Рекомендуется мониторинг сердечной функции и общие поддерживающие средства. Если это не помогает, то рекомендуется увеличение объема циркулирующей плазмы за счет заменителей крови. В опасных для жизни ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения сосудосуживающих препаратов.

Побочные реакции.

Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в клинических испытаниях, была головная боль, возникающая у более чем 30% пациентов, особенно в первые дни лечения, и стала причиной в большинстве случаев отмены препарата в исследованиях.

Постепенный подбор дозы позволяет снизить частоту возникновения головных болей (см. «Способ применения и дозы»).

Кроме того, по результатам постмаркетингового наблюдения за никорандилом сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая язвы и их осложнения (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались при приеме никорандила, сведены в таблице по классу органов и систем и по частоте. Побочные реакции перечислены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 ˗

В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии: часто – абсцесс (абсцесс кожи)* (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – абсцесс (половые, анальные или свищи других желудочно-кишечных отделов)* (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение обмена веществ и питания: очень редко – гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; частота неизвестна – паралич III-й пары нервов, паралич VІ-й пары нервов (часто связан с головной болью).

Со стороны органов зрения: очень редко – язвы роговицы.*, конъюнктивы, конъюнктивит* (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – диплопия, офтальмоплегия (часто связана с головной болью).

Сердечные нарушения: часто – увеличение частоты сердечных сокращений.

Сосудистые нарушения: часто – расширение сосудов кожи с приливами жара; нечасто – снижение АД (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – дивертикулит*, желудочно-кишечные кровотечения*, тошнота, рвота, образование язв желудочно-кишечного тракта (стоматит, афтоз, язвы во рту, язвы языка, язвы тонкого кишечника, язвы толстого кишечника, язвы ануса)* (см. ниже и раздел «Особенности применения»); нечасто – перфорация желудочно-кишечного тракта*, свищ (анальный, генитальный, желудочно-кишечный и кожный свищ) * (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – нарушения функции печени, такие как гепатит, холестаз или желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – язвы кожи и слизистой оболочки (главным образом перианальные язвы, язвы половых органов и парастомальные язвы) (см. раздел «Особенности применения»); редко – сыпь, зуд; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко – миалгия.

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения: часто – чувство слабости.

* Частота была рассчитана на основе результатов послерегистрационного ретроспективного когортного исследования по безопасности, проведенного за использование базы данных Великобритании (CPRD). Указанная частота представлена частотой побочных реакций среди населения Великобритании.

Описание отдельных побочных реакций

Образование язв в желудочно-кишечном тракте

Сообщалось об осложнениях язв желудочно-кишечного тракта, таких как перфорация, фистула или образование абсцесса, что иногда приводило к гастроинтестинальному кровотечению и потере массы тела (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация

Кроме того, в процессе исследования IONA («Влияние никорандила на стенокардию»), где никорандил применяли дополнительно к стандартной терапии пациентам со стабильной стенокардией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдались следующие побочные реакции с разной частотой:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – ректальное кровотечение; нечасто – язвы в полости рта; очень редко – боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко – миалгия.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Каждый блистер следует использовать в течение 30 дней после открытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере с интегрированным осушителем; по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Ривофарм СА

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Центро Инсема, 6928 Манно, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины