КСЕЛЬЯНЗ

Состав:

действующее вещество: тофацитиниб;

1 таблетка пролонгированного действия содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитиниб 11 мг;

другие составляющие: сорбит (E 420), гидроксиэтилцеллюлоза, коповедон, магния стеарат, целлюлозы ацетат, гидроксипропилцеллюлоза, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с просверленным отверстием на одном конце боковой полосы таблетки и напечатанной надписью JKI 11 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код ATX L04A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тофацитин является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от других тофацитиниб имеет высокую степень селективности относительно других киназ в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, которые ассоциируются с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью в отношении рецепторов цитокинов, передающих сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа.

Фармакодинамическое действие

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) лечение тофацитинибом продолжительностью до 6 месяцев было ассоциировано с дозозависимым снижением количества циркулирующих природных клеток-киллеров CD16/56+ с ожидаемым максимальным снижением количества этих клеток примерно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2-6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитиниба была ассоциирована с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и подгрупп Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были небольшими и непоследовательными.

После длительной терапии (средняя продолжительность лечения тофацитинибом составляет примерно 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось от исходного уровня в среднем на 28% и 27% соответственно. В отличие от наблюдаемого снижения после кратковременной дозировки, количество природных клеток-киллеров CD16/56+ в среднем увеличивалось на 73% от исходного уровня. После длительного лечения тофацитинибом дальнейшее увеличение количества CD19+ В-клеток не было отмечено. Все эти показатели в подгруппах лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временной приостановки терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством подгрупп лимфоцитов и возникновением серьезных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с РА были небольшими, не зависели от дозы и были подобными наблюдавшимся при применении плацебо, что указывает на отсутствие системной супрессии гуморального иммунного препарата.

В результате применения тофацитиниба у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, которые снижались при лечении тофацитинибом, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на большую продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 часа, а период полувыведения составляет около 6 часов. Равновесные концентрации достигаются в течение 48 ч с незначительной кумуляцией препарата после применения один раз в сутки. В равновесном состоянии значения AUC и Cmax тофацитиниба, применяемого один раз в сутки ежедневно в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, эквивалентны соответствующим показателям при применении тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки.

Всасывание и распределение

Применение тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг вместе с едой с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, тогда как значения Cmax увеличивались на 27%.

После введения препарата объем распределения составляет 87 л. Приблизительно 40% циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с a1-кислым гликопротеином. Тофацитин равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Биотрансформация и выведение

Механизмы клиренса тофацитиниба следующие: примерно 70% принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30% выводится почками в неизмененном виде. Метаболизм тофацитиниба опосредуется в основном изоферментом CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивным изотопом, у человека более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененное действующее вещество, а остальное 35% было отнесено на счет 8 метаболитов, на каждый из которых приходится менее 8% общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, они будут иметь менее 10-кратную эффективность по сравнению с неизмененным тофацитинибом по отношению к ингибированию JAK1/3. Никаких доказательств стереоконверсии в образцах у человека обнаружено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для множественной гена лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы, транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/2).

Фармакокинетика в пациентов

Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с ревматоидным артритом (РА) снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба в случае перорального применения не меняется с течением времени, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с РА показывает, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба в случае крайних значений диапазона массы тела пациента (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5%) у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значения AUC были менее чем на 5% выше по сравнению с такими значениями у пациентов в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7% ниже по сравнению с мужчинами. Имеющиеся данные также указывают на то, что нет существенных различий в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной расы. Наблюдалась примерно линейная связь между массой тела пациента и объемом распределения тофацитиниба, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (Cmax) и низшим значениям остаточной концентрации (Cmin) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такое отличие не считается клинически значимым. Междиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба определялась примерно как 27%.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с активным ПСА или анкилозирующим спондилитом (АС) согласовывались с таковыми у пациентов с РА.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкого (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренного (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина . У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) внес диагноз небольшим.После однократного применения дозы 10 мг среднее значение AUC у пациентов с ТСНН, определенное на основе концентраций, измеренных в день без диализа, было примерно на 40% (90% ДИ: 1,5–95%) выше по сравнению с таким у пациентов с нормальной функцией почек. креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта) менее 40 мл/мин (см. способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкого (класс A по классификации Чайлда – Пью) и умеренной степени (класс B по классификации Чайлда – Пью) значения AUC увеличивались на 3% и 65% по сравнению с этими значениями у пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлда – Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C во время .

Взаимодействия

Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ уридиндифосфат UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности (MRP) в клинически значимых концентрациях.

Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Была продемонстрирована эквивалентность фармакокинетики (по значениям AUC и Cmax) тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, который применяли один раз в сутки, и тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг, который применяли два раза в до.

Показания.

Ревматоидный артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов с ненадлежащим ответом на лечение одним или несколькими противоревматическими препаратами, которые модифицируют течение заболевания, или у которых наблюдается непереносимость этих препаратов. Тофацитиниб можно назначать в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или нецелесообразности лечения метотрексатом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного псориатического артрита (ПСА) у взрослых пациентов с ненадлежащим ответом на предварительную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, или с непереносимостью этих препаратов.

Анкилозирующий спондилит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не был достигнут ответ на стандартную терапию.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Активная форма туберкулеза, серьезные инфекции, в частности сепсис или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, вероятно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например флуконазола) приводит как к умеренному угнетению CYP3A4, так и к мощному ингибированию CYP2C19 (см.).

Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином). Маловероятно, что отдельно ингибиторы CYP2C19 или Р-гликопротеина будут существенно изменять ФК тофацитиниба.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A4), флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A4 и мощным ингибитором CYP2C19), такролимусом (легким ингибитором CYP3A4) и циклоспорином (умеренным ингибитором CYP3A4) тофацитиниба, тогда как рифампицин (мощный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значение AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином) может привести к потере или снижению клинического ответа (см. рисунок). Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений Cmax тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значение Cmax тофацитиниба. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок).

Примечание. Под контрольной группой подразумеваются пациенты, получавшие только тофацитиниб.

а Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг (в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой) один раз в сутки ежедневно пациентам, получающим дозу 11 мг (в форме таблетки пролонгированного действия) один раз в сутки ежедневно (см. «Способ применения и дозы»).

Рис. Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба

Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств

Одновременное применение тофацитиниба не влияло на ФК пероральных контрацептивов – левоноргестрела и этинилэстрадиола – у здоровых женщин-добровольцев.

У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значение AUC и Cmax метотрексата на 10% и 13% соответственно. Степень снижения экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуально подобранной дозы метотрексата.

Особенности применения.

Нижеследующим группам пациентов тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения:

- пациенты в возрасте от 65 лет;

- пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе);

- пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Применение пациентам от 65 лет.

Учитывая повышенный риск возникновения серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти по какой-либо причине в случае применения тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет, тофацитин следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Применение тофацитиниба в сочетании с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНО, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты IL‑17, антагонисты IL‑12/IL‑23, антагонисты IL‑12/IL‑23. мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций в связи с возможностью усиления иммуносупрессии и повышенным риском развития инфекций.

В клинических исследованиях РА наблюдалась более высокая частота возникновения побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с таковой при монотерапии тофацитинибом.

Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 не изучалось в клинических исследованиях.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные осложнения в виде ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые из которых были летальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с таковым при применении ингибиторов ФНО (см. раздел «П.

В поисковом апостериорном анализе в рамках этого исследования, проведенном с участием пациентов с известными факторами риска ВТЭ, случаи наступления ВТЭ в дальнейшем наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб и у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера составлял ≥ 2 × верхней границы нормы (ВМ пациента

Пациентам с серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также ниже «Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)» и «Злокачественные новообразования альтернативных методов лечения

Пациентам с факторами риска ВТЭ, отличными от серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитин следует применять с осторожностью.

Факторы риска ВТЭ, отличные от серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, охватывают предыдущие события ВТЭ; к группам риска относятся пациенты, перенесшие серьезную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свертывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЭ.

Пациентам с РА и известными факторами риска ВТЭ следует выполнить анализ для определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2×ВМН, то, прежде чем принять решение о продолжении терапии тофацитинибом, следует убедиться, что клиническая польза от такой терапии превышает связанные с ней риски.

Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует немедленно выполнить обследование и при подозрении на ВТЭ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которому он применялся.

Тромбоз вен сетчатки

Сообщалось о тромбозе вен сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за помощью в случае возникновения симптомов, которые могут указывать на тромбоз вен сетчатки.

Серьезные инфекции

Сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно патогенными (опортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел Побочные реакции). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть подвержены возникновению инфекций.

Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, в частности локализованными.

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• с рецидивирующими инфекциями;
• с наличием в анамнезе серьезных или оппортунистических инфекций;
• проживавшие в районах эндемичных микозов или путешествовавшие в них;
• имеющие сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более подверженными развитию инфекций.

Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать состояние пациента для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, нужно немедленно выполнить полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать состояние такого пациента.

Поскольку у пожилых людей и в популяции больных сахарным диабетом в целом частота случаев возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении пожилых людей и пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет следует рассматривать только при отсутствии надлежащих альтернативных методов терапии.

Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и выполнения мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• которые были в контакте с больным туберкулезом;
• проживавших в районах эндемического туберкулеза или путешествовавших в них.

Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения пациентам следует проводить обследования и анализы для выявления латентной или активной инфекции.

Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.

Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но у которых в анамнезе был латентный или активный туберкулез и нет подтверждения того, что пациент прошел надлежащий курс лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Следует тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, в частности у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (в том числе опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах:

• пациенты из Японии или Кореи;
• пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм3 (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания;
• пациенты, получавшие этот препарат в дозе 10 мг дважды в сутки.

Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует выполнять скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями.

Сообщалось о по меньшей мере одном подтвержденном случае прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб в постмаркетинговый период. ПМЛ может быть летальной, что следует учитывать при дифференциальной диагностике у иммунодепрессивных пациентов при появлении новых или ухудшении уже имеющихся неврологических симптомов.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с иФНО (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 65 лет, курящим в настоящее время или курившим в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Тофацитин может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований.

В рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения злокачественных новообразований, особенно НМРЖ, рака легких и лимфомы, при применении тофацитина.

НМРЖ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в послерегистрационный период.

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и послерегистрационный период, в частности рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят в настоящее время или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например с имеющимися злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в анамнезе, кроме успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитов. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких

Также рекомендуется с осторожностью применять это лекарственное средство пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более подвержены развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (некоторые из них имели летальные последствия) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показаниям РА и в послерегистрационный период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют более высокий риск развития интерстициальной болезни легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью.

Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышен риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, одновременно получающим кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует немедленно провести обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта.

Переломы

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, таким как лицам пожилого возраста, женщинам и пациентам, применяющим кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата.

Печеночные ферменты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксических лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется осуществлять рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможных случаев медикаментозного поражения печени. Если есть подозрение на медикаментозное поражение печени, тофацитиниб следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен.

Гиперчувствительность

В послерегистрационный период сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. При возникновении какой-либо серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует немедленно прекратить.

Лабораторные параметры

Лимфоциты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 была ассоциирована с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм.3. Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по корректировке дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтрофилы

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм.)3) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом пациентам с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм.3. АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от АКН см. в разделе «Способ применения и дозы».

Гемоглобин

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с понижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом у пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по корректировке дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Мониторинг уровня липидов

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением уровней липидов, например общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 нед после начала терапии. Оценку липидного профиля следует выполнять через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно уменьшить до уровня, который был до начала терапии с помощью применения статинов.

Гипогликемия в пациентов, получающих лечение сахарного диабета

Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, получавших препараты для лечения сахарного диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Вакцинация

Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам рекомендуется выполнить все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Есть рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует принимать во внимание имеющуюся ранее иммуносупрессию у пациента.

Целесообразность профилактической прививки против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительным РА, ранее получавшим два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, ее следует назначать только пациентам с известным наличием ветряной оспы в анамнезе или пациентам, которые являются сероположительными по отношению к вирусу ветряной оспы. Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется проделать тест на антитела к вирусу ветряной оспы.

Вакцинацию живыми вакцинами следует выполнять по меньшей мере за 2 недели, но желательно за 4 недели до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. Пока нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб.

Желудочно-кишечная непроходимость при применении лекарственной формы пролонгированного не деформируемого действия

Следует с осторожностью применять тофацитиниб в форме таблеток пролонгированного действия пациентам с тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (обусловленным заболеваниями или ятрогенным). Поступали единичные сообщения о симптомах обструкции у пациентов с известными стриктурами в связи с применением других лекарственных средств в лекарственной форме не деформируемого пролонгированного действия.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит сорбит. Следует принимать во внимание аддитивный эффект от одновременного применения препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу) и потребление сорбита (или фруктозы) с пищей.

Содержание сорбита в лекарственных средствах перорального применения может влиять на биодоступность других препаратов для перорального применения, которые применяются одновременно.

Каждая таблетка пролонгированного действия содержит 152,23 мг сорбита. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований применение тофацитиниба беременным женщинам не проводилось. Было показано, что тофацитин вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также пери/постнатальное развитие потомства.

В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и не менее 4 недель после приема последней дозы.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для грудного вскармливания младенца. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба при кормлении грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Формальных исследований влияния этого лекарственного средства на фертильность человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушение фертильности у самок, но не у самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тофацитин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Начать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника, имеющего опыт диагностирования и лечения заболеваний, требующих назначения тофацитиниба.

Дози

Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПСА) и анкилозирующий спондилит (АС)

Рекомендованная доза – одна таблетка пролонгированного действия дозировкой 11 мг, которую принимают один раз в сутки ежедневно; эту дозу нельзя превышать.

При применении в комбинации с метотрексатом коррекция дозы не требуется.

Разрешается переходить с тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг с применением два раза в сутки на тофацитиниб в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг с применением один раз в сутки и наоборот на следующий день после последней дозы того или иного лекарственного средства. Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в лекарственных формах таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, см. в разделе "Фармакологические свойства".

Временная приостановка и полное прекращение применения препарата

Если у пациента возникла серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить, пока не будет достигнут контроль инфекции.

Приостановка применения тофацитиниба может потребоваться для лечения дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, в частности лимфопении, нейтропении и анемии. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временному приостановлению применения препарата или окончательному прекращению терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется не начинать лечение препаратом пациентам, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм.3.

Таблица 1

Низкое абсолютное количество лимфоцитов (см. раздел «Особенности применения»)

Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм.3.

Таблица 2

Низкое абсолютное количество нейтрофилов (см. раздел «Особенности применения»)

Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых уровень гемоглобина ниже 9 г/дл.

Таблица 3

Низкий уровень гемоглобина (раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия

Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, получающим мощные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, одновременно получающим одно или несколько лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CY и CYP CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно:

• дозу тофацитиниба следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг 1 раз в сутки ежедневно пациентам, получающим таблетку пролонгированного действия по 11 мг 1 раз в сутки.

Прекращение терапии при АС

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клиническое улучшение, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные по применению препарата пациентам старше 75 лет ограничены. Рекомендации по применению пациентам старше 65 лет см. в разделе «Особенности применения».

Печеночная недостаточность

При легком нарушении функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется.

При умеренном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) дозу следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно, если в случае нормальной функции печени рекомендованная доза составляет одну таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки (см.

При тяжелом нарушении функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) применение тофацитиниба противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

При легком (клиренс креатина 50–80 мл/мин) или умеренном (клиренс креатина 30–49 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При тяжелом (клиренс креатина

Способ применения

Для перорального применения.

Тофацитин применяют перорально во время еды или независимо от приема пищи.

Тофацитиниб, таблетки пролонгированного действия по 11 мг, следует проглатывать целиком, чтобы обеспечить правильную доставку в организм полной дозы. Нельзя раздавливать, разламывать или жевать таблетки.

Дети

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия детям (от 0 до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

При передозировке рекомендуется отслеживать у пациента признаки и симптомы побочных реакций. Специфического антидота на случай передозировки тофацитиниба не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что следует ожидать, что более 95% введенной дозы будет выведено в течение 24 часов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Ревматоидный артрит

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности во всей популяции пациентов, которым показан этот препарат, наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7%), опоясывающий герпес (0,6%), инфекции мочевыводящих путей (0,4%), дику (3,3%), флегмона аппендицит (0,2%). Среди оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, мультидерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции и лес. Некоторые пациенты имели диссеминированные, а не локализованные формы заболевания. Также могут возникать другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойно слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, были головные боли (3,9%), инфекции верхних дыхательных путей (3,8%), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %). (2,7%) и артериальная гипертензия (2,2%).

Доля пациентов, которым была прекращена терапия тофацитинибом из-за побочных реакций в течение первых 3 месяцев, в двойно слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, составила 3,8%. Наиболее частыми инфекциями, которые приводили к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев, в контролируемых клинических исследованиях были опоясывающий герпес (0,19%) и пневмония (0,15%).

Псориатический артрит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПСА, получавших тофацитиниб, согласовывался с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Анкилозирующий спондилит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, согласовывался с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Список побочных реакций

Побочные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПСА, АС и язвенным колитом (ВК). Реакции классифицированы по системно-органным классам

и такими общепринятыми категориями частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; редко: туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, уросепсис, диссеминированный туберкулез, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмония пневмококковая, пневмония бактериальная, цитомегаловирусная инфекция, бактериальный артрит; очень редко: туберкулез центральной нервной системы, менингит криптококковый, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак легких, нееланомный рак кожи; редко: лимфома.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отек*, крапивница*.

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: редко: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание.

Психические расстройства: редко: бессонница.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия.

Со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: часто: артериальная гипертензия; редко: венозная тромбоэмболия**.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: диспное, отек придаточных пазух носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровней трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отек суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль.

Общие расстройства и реакции в месте введения часто: периферический отек; нечасто: лихорадка,

повышенная утомляемость.

Обследование: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; редко: повышенный уровень креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела.

Травмы, отравление и усложнение процедур: редко: растяжение связок, растяжение мышц.

* Данные, полученные из спонтанных сообщений.

** Термин «венозная тромбоэмболия» охватывает ТЭЛА, ТГВ и тромбоз вен сетчатки.

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет, которые имели по крайней мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, ВТЭ наблюдалась с повышенной частотой и дозозависимым образом у пациентов, получавших терапию тофицитами. ФНО. Большинство из этих явлений были серьезными, а некоторые имели летальные исходы. Частота возникновения (с 95% ДИ) ТЭЛА в группах применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составляла 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) и 0,06 пациенто-лет соответственно. По сравнению с иФНО коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составлял 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки соответственно. Большинство (97%) пациентов, у которых во время лечения тофацитинибом наблюдали ТЭЛА, имели факторы риска ВТЭ.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3, не наблюдалось случаев ВТЭ у 420 пациентов (233 пациенто-года наблюдения), получавших тофацитиниб в течение периода до 48 недель.

Инфекции в целом

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций через 0–3 месяца после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 642 пациента) составляла 17,5% (1) соответственно, по сравнению с 18,9% (23 пациента) в группе плацебо (в общей сложности 122 пациента). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с применением сопутствующей терапии противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, частота возникновения инфекций в течение 0–3 месяцев после начала терапии в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (в общей сложности 973 пациента) или 10 мг два раза в сутки. модифицируют течение заболевания, составляло 21,3% (207 пациентов) и 21,8% (211 пациентов) соответственно, по сравнению с 18,4% (103 пациента) в группе плацебо плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания (всего 559 пациентов).

Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7% и 3,2% соответственно).

Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям (в общей сложности 4867 пациентов), составляла 46,1 пациента с соответствующими побочными реакциями на 100 пациенто-летних пациентов. реакциями для схем дозировки 5 мг и 10 мг дважды в сутки соответственно). У пациентов (в общей сложности 1750), получавших препарат как монотерапию, показатели частоты возникновения инфекций составляли 48,9 и 41,9 пациента с ответными реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (в общем 3117), получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, показатели частоты возникновения инфекций составляли 41,0 и 50,3 пациента с ответными реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составляла 27,6%, а в группе плацебо (3%). Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3 среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составляла 35,1%.

Серьезные инфекции

Ревматоидный артрит

В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составляла 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составляла 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составляла 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе метотрексата – 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

В исследованиях продолжительностью 6, 12 или 24 месяца частота возникновения серьезных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, составляла 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями. с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет в группе плацебо плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности, включающей пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям, общая частота возникновения серьезных инфекций составляла 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и доза 5 мг. К наиболее частым серьезным инфекциям принадлежали пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьезных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ин. Частота возникновения (с 95% ДИ) серьезных инфекций в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 2,4; 2,4; случае на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьезных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с иФНО составляло 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьезной инфекции (асептический менингит), т.е. показатель частоты составлял 0,43 пациентов с 0 пациентами

Серьезные инфекции в пациентов пожилого возраста

Из 4271 пациента, принимавших участие в исследованиях РА I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте от 65 лет, в том числе 85 пациентов в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно).

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг ингибиторов ФНО или тофацитиниба 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95% ДИ) серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составляла 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (3,7) (2,81; 4,85) случае на 100 пациенто-лет соответственно.

Отношение рисков серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНО составило 1,08 (0,74, 1,58) и 1,55 (1,10).

Серьезные инфекции, наблюдавшиеся в послерегистрационных неинтервенционных исследованиях безопасности

Данные послерегистрационного неинтервенционного исследования безопасности, в котором оценивали тофацитиниб у пациентов с РА из реестра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьезных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, чем 5 мг, в таблетки. Приблизительный показатель заболеваемости (95% ДИ) (т.е. без поправки на возраст или пол) в зависимости от применяемой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составлял 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев – 9; 2,79 (2,01; 3,77) случае на 100 пациенто-лет в группах, получавших 11 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия один раз в сутки или 5 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, два раза в до. Нескорректированный коэффициент риска составлял 1,30 (95% ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95% ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев при применении 11 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия. таблеток, покрытых плёночной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения основаны на данных, полученных у небольшого количества пациентов с явлениями, которые отмечались с относительно большими доверительными интервалами и в течение ограниченного времени наблюдения.

Реактивация вирусной инфекции

Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания, или пациенты с АКЛ менее 1000 клеток/мм.3, или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут иметь повышенный риск развития опоясывающего герпеса (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение количества случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с таковыми в группе. Частота возникновения (95% ДИ) опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составляла 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,8; 1,52) случае на 100 пациенто-лет соответственно.

Лабораторные анализы

Лимфоциты

В контролируемых клинических исследованиях РА подтверждено снижение АКЛ менее 500 клеток/мм.3 наблюдалось у 0,3% пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм.3 – у 1,9% пациентов с объединенной популяцией пациентов, получавших дозы 5 мг 2 раза в сутки и 10 мг 2 раза в сутки.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА подтверждено снижение АКЛ до уровня менее 500 клеток/мм.3 наблюдалось у 1,3% пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм.3 – у 8,4% пациентов с объединенной популяцией пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки.

Подтвержденная АКЛ менее 750 клеток/мм.3 была ассоциирована с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы

В контролируемых клинических исследованиях РА подтверждено снижение АКН до значений менее 1000 клеток/мм.3 наблюдалось у 0,08% пациентов с объединенной популяцией пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтвержденное снижение АКН до уровня менее 500 клеток/мм3 не отмечалось ни в одной группе терапии. Четкой связи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций не было.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА характер и частота возникновения подтвержденного снижения АКН оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. Особенности применения).

Тромбоциты

К участию в контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (изучение показаний РА, ПСА, АС) допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3, поэтому нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов менее 100 000 клеток/мм.3 до начала терапии тофацитинибом.

Печеночные ферменты

Подтвержденные случаи повышения уровня печеночных ферментов в три раза выше верхнего предела нормы (3×ВМН) у пациентов с РА наблюдались нечасто. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего противоревматического препарата, модифицирующее течение заболевания, приостановление применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало уменьшить или нормализовать уровни печеночных ферментов.

В контролируемой части исследования фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–3 месяца) (исследование I) повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,65%, 0,41% и 0% пациентов, получавших плацебо, тофацитиб сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,65%, 0,41% и 0% пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В исследовании фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–24 месяца) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН отмечалось у 7,1%, 3,0% и 3,0% пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и то0цитиб. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 3,3%, 1,6% и 1,5% пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (0-3 месяца) (исследование II-V), повышение уровня АЛТ до значений свыше 3 × ВМН отмечалось у 0,9%, 1,24% и 1,14% пациентов. мг и 10 мг два раза в день соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 0,72%, 0,5% и 0,31% пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В долгосрочных удлиненных исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН отмечалось у 1,1% и 1,4% пациентов, получавших тофацитин 5 мг или 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось в

В долгосрочных удлиненных исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, повышение уровня АЛТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось у 1,8% и 1,6% пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг или 1 мг соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3×ВМН наблюдалось в

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности при участии пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3×ВМН или выше наблюдалось у 6,07% и 3,5% тофацитиниб в дозе 5 мг дважды в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно. Повышение активности АСТ до 3×ВМН или выше наблюдалось у 3,21%, 4,57% и 2,38% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО.

Липиды

В контролируемых двойно слепых клинических исследованиях РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов) выполняли через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней наблюдалось в этой временной точке и оставалось стабильным после этого.

Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяца) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА подведены ниже.

• Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15% в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20% в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 16% в группе тофа % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в день.
• Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17% в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18% в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 19% в группе 2 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в день.

После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню.

Среднее соотношение холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB)/аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не изменялось у пациентов, получавших тофацитиниб.

В контролируемом клиническом исследовании РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и АроВ снизились до уровней, имеющихся перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.

В популяциях для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА повышение уровня липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях.

Ниже подведены изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, которые наблюдались в большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80%, 17,04% и 5,50% у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в сутки и иФН. На 24-й месяц увеличение составило 12,71%, 18,14% и 3,64% соответственно.
• Средний уровень холестерина ЛПВП на 12 месяц увеличился на 11,71%, 13,63% и 2,82% у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и иФН. На 24-й месяц увеличение составило 11,58%, 13,54% и 1,42% соответственно.

Инфаркт миокарда

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) рандомизированном послерегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95% ДИ) нелетального инфаркта миокарда у пациентов, получавших 2 раза. тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и иФНО, составляла 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда с летальным исходом, причем частота их возникновения была аналогична у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших иФНО (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Злокачественные новообразования, за исключением НМРШ

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) послерегистрационном рандомизированном исследовании безопасности при участии пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95% ДИ) рака легких у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 0 мг два раза в сутки и иФНО, составляла 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) случая на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Частота возникновения (95% ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составляла 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) и 0 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток пролонгированного действия в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины