суспензія для внутрішньовенної інфузії, 2 х 1013 вг/мл (вектор геномів/мл); по 2 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 1 флакон об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 2 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 3 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 2 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 3 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 4 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 3 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 4 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 5 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 4 флакони об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 5 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 6 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 5 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 6 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 7 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 6 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 7 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 8 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 7 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 8 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 9 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 8 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 9 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 10 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 9 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 10 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 11 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 10 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 11 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 12 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 11 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 12 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 13 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 2 флакони об’ємом 5,5 мл та 12 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 1 флакону об’ємом 5,5 мл та 13 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці; або по 14 флаконів об’ємом 8,3 мл у картонній коробці
по рецепту
1 мл суспензии содержит 2 1013 вг/мл (вектор геномов/мл) онасемногена абепарвовека
действующее вещество: онасемноген абепарвовек;
1 мл суспензии содержит 2×1013 вг/мл (вектор геномов/мл) она семногена абепарвовека;
другие составляющие: трометамин; магния хлорид, гексагидрат; натрия хлорид, полоксамер 188, хлористоводородная кислота разбавлена, вода для инъекций.
Суспензия для инфузии.
Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка прозрачный, бесцветный или слегка белый раствор без видимых частиц.
Средства, воздействующие на опорно-двигательный аппарат. Другие средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата.
Код ATX M09A X09.
Фармакодинамика.
Золгенсма – лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденоассоциированного вируса (ААВ) в форме суспензии для внутривенной инфузии. Это не реплицируемый рекомбинантный вектор AAV9, содержащий трансген, кодирующий белок выживаемости моторного нейрона человека (SMN) под контролем цитомегаловирусного энхансера / гибридного промотора куриного β-актина.
Лекарственное средство Золгенсма имеет номинальную концентрацию 2,0×1013 вг/мл. Один флакон содержит извлекаемый объем не менее 5,5 или 8,3 мл и вспомогательные вещества: 20 мМ Трис (pH 8,0), 1 мМ хлорида магния (MgCl2), 200 мМ хлорида натрия (NaCl) и 0,005% полосмер стерильной взвеси без консервантов.
Онасемноген абепарвовек – это лекарственное средство для генной терапии на основе рекомбинантного AAV9, доставляющего копию гена, кодирующего белок SMN человека. Спинальная мышечная атрофия (СМА) вызывается биалельной мутацией в гене SMN1, что приводит к недостаточной экспрессии белка SMN. В двух исследованиях с участием людей после введения лекарственного средства Золгенсма наблюдалась клеточная трансдукция и экспрессия белка SMN (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клинически значимые данные по фармакодинамике онасемногена абепарвовеку отсутствуют.
Фармакокинетика.
Выделение вектора после инфузии онасемногена абепарвовеку исследовали в разные моменты времени в течение исследования 2. Образцы слюны, мочи и кала собирали на следующий день после инфузии, еженедельно до 30-го дня, а затем ежемесячно до 12-го месяца и каждые 3 месяца после этого. Образцы от 5 пациентов использовали для анализа ДНК вектора онасемногена абепарвовека до визита на 18-м месяце.
Векторная ДНК выделялась со слюной, мочой и калом после инфузии онасемногена абепарвовека, причем концентрация векторной ДНК в кале была значительно выше, чем в слюне или моче. Концентрация векторной ДНК в слюне была низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до не подлежащих выявлению уровней в течение 3 недель. В моче концентрация векторной ДНК была очень низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до не подлежащих выявлению уровней в течение 1–2 недель. В кале концентрация векторной ДНК была значительно выше, чем в слюне или моче, в течение 1–2 недель после инфузии и снижалась до не подлежащих выявлению уровней через 1–2 месяца после инфузии.
Биораспределение оценивали у двух пациентов, умерших через 5,7 и 1,7 месяца после инфузии онасемногена абепарвовека в дозе 1,1×1014 вг/кг. Оба случая показали, что самые высокие уровни векторной ДНК были обнаружены в печени. Векторную ДНК также обнаруживали в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нервах, почках, легких, кишечнике, половых железах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунная окраска белка SMN продемонстрировала генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейрональных и глиальных клетках мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других исследуемых тканях.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования на животных для оценки влияния онасемногена абепарвовека на канцерогенез, мутагенез или нарушения фертильности не проводились.
Токсикология и/или фармакология у животных
В токсикологических исследованиях на новорожденных мышах после внутривенного введения онасемногена абепарвовеку наблюдалась дозозависимая сердечная и печеночная токсичность. Проявления в миокарде, связанные с онасемногеном абепарвовеком в дозах 7,9 Í 1013 вг/кг и выше включали мононуклеарное клеточное воспаление от незначительной до легкой степени, сопровождавшееся отеком, фиброзом от незначительной до легкой степени и рассеянной дегенерацией/регенерацией клеток миокарда. Дополнительные кардиологические проявления при дозах 1,5 1 1014 вг/кг и выше включали минимальный или умеренный тромбоз предсердий и незначительное или выраженное расширение предсердий. Воздействие на печень включало гепатоцеллюлярную гипертрофию, активацию клеток Купфера, перинуклеарную вакуолизацию и рассеянный гепатоцеллюлярный некроз. Токсичность для органов-мишеней (сердца и печени) была связана со смертностью у мышей при дозах 2,4 1 1014 вг/кг и выше, что примерно в 2,2 раза превышает рекомендуемый клинический уровень дозы.
В 6-месячном токсикологическом исследовании на молодых приматах однократное внутривенное введение онасемногена абепарвовека в рекомендуемой клинической дозе 1,1 1 1014 вг/кг, с лечением кортикостероидами или без него, приводило к микроскопическим находкам в ганглиях спинного корешка (ГСК), тройничных ганглиях (ТГ), спинном мозге, стволе мозга и печени. Через 6 недель после введения микроскопические проявления включали минимальное или незначительное воспаление мононуклеарных клеток и нейрональную дегенерацию в ГСК и ТГ; аксональную дегенерацию и глиоз в спинном мозге; смешанное клеточное воспаление, глиоз и дегенерацию аксонов в стволе мозга; и гиперплазию овальных клеток в печени Эти микроскопические находки все еще присутствовали спустя 6 месяцев с меньшей тяжестью и частотой.
Клинические исследования
Эффективность применения лекарственного средства Золгенсма у педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет со СМА и биалельными мутациями в гене SMN1 оценивали во время открытого клинического испытания с одной группой (исследование 1, NCT03306277), а также открытого клинического испытания. NCT02122952). У пациентов развивались клинические симптомы, соответствующие СМА до 6-месячного возраста. У всех пациентов были генетически подтверждены биалельные делеции гена SMN1, 2 копии гена SMN2 и отсутствие модификации c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (что прогнозирует более мягкий фенотип). Все пациенты имели исходные титры антител к AAV9 1:50, измеренные с помощью ELISA. В обоих испытаниях лекарственное средство Золгенсма вводили в виде однократной внутривенной инфузии.
Эффективность устанавливали на основе выживаемости и достижения этапов моторного развития, таких как сиденье без поддержки. Выживаемость определяли как время от рождения до смерти или перевод на постоянную вентиляцию легких. Постоянную вентиляцию легких определяли как потребность в инвазивной вентиляции (трахеостомии) или искусственном дыхании в течение 16 или более часов в день (включая неинвазивное вспомогательное дыхание) непрерывно в течение 14 или более дней при отсутствии острого обратимого заболевания, за исключением периопераций. Эффективность также подтверждали на основании оценки потребности в искусственной вентиляции легких, поддержки питания и показателей теста на нервно-мышечные расстройства у новорожденных Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND – это оценка двигательных навыков у пациентов со СМА, развившаяся в раннем детском возрасте.
К исследованию 1 был зачислен 21 пациент (10 человек мужского и 11 – женского пола) из СМА, развившаяся в раннем детском возрасте. До применения лекарственного средства Золгенсма ни один из 21 пациента не нуждался в неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) и все пациенты могли питаться исключительно перорально (т.е. не нуждались в непероральном питании). Средний балл CHOP-INTEND на исходном уровне составил 31,0 (диапазон от 18 до 47). Все пациенты получали лекарственное средство Золгенсма в дозе 1,1 1 1014вг/кг. Средний возраст 21 пациента к моменту лечения составлял 3,9 месяца (диапазон от 0,5 до 5,9 месяца).
По состоянию на дату окончания сбора данных в марте 2019 г. 19 пациентов были живы, не нуждались в постоянной вентиляции легких (т.е. выживаемость без событий) и продолжали участие в испытании, тогда как один пациент умер в возрасте 7,8 месяца из-за прогрессирования заболевания, а один вышел из исследования в возрасте 11,9 месяца. 19 пациентов, выживших и продолживших участие в испытании, были в возрасте от 9,4 до 18,5 месяца. По состоянию на дату окончания сбора данных 13 из 19 пациентов, продолжавших участие в испытании, достигли 14-месячного возраста без необходимости постоянной вентиляции легких, что является одной из основных конечных точек эффективности исследования. В дополнение к выживаемости, оценка другой первичной конечной точки эффективности обнаружила, что 10 из 21 пациента (47,6%) достигли способности сидеть без поддержки в течение более 30 секунд в возрасте от 9,2 до 16,9 месяца (средний возраст составил 12,1 месяца). В то время как, учитывая естественное течение заболевания, маловероятно, что дети из СМА, которые отвечали критериям включения в исследование, достигли бы способности сидеть без поддержки, и лишь примерно 25% из них должны выжить (т.е. жить без постоянной вентиляции легких) после 14-месячного возраста. Кроме того, 16 из 19 пациентов не нуждались в ежедневном применении НИВЛ.
Сравнение результатов исследования 1 с имеющимися данными природного анамнеза пациентов с СМА, развившейся в раннем детском возрасте, дает первичные доказательства эффективности лекарственного средства Золгенсма.
К исследованию 2 было зачислено 15 пациентов (6 человек мужского и 9 – женского пола) из СМА, развившейся в раннем детском возрасте: 3 пациента – в когорту низких доз и 12 – в когорту высоких доз. К моменту лечения средний возраст пациентов в когорте применения низких доз составлял 6,3 месяца (диапазон от 5,9 до 7,2 месяца), а в когорте применение высоких доз – 3,4 месяца (диапазон от 0,9 до 7,9 месяца). Дозировка, получаемая пациентами в когорте низких доз, составила примерно одну треть от такового у пациентов в когорте высоких доз. Однако точные дозы лекарственного средства Золгенсма, получаемые пациентами в этом завершенном клиническом испытании, неизвестны из-за изменения метода измерения концентрации лекарственного средства Золгенсма и уменьшения концентрации лекарственного средства во время хранения с течением времени. Ретроспективно оцененный диапазон доз в когорте высоких доз составляет от приблизительно 1,1 1 1014до 1,4 из 1014мг/кг.
Через 24 месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма один пациент в когорте низких доз достиг конечной точки постоянной вентиляции легких; все 12 пациентов в когорте высоких доз были живы без необходимости постоянной вентиляции легких. Ни один из пациентов в когорте низких доз не мог сидеть без поддержки, стоять или ходить; в когорте высоких доз 9 из 12 пациентов (75,0%) могли сидеть без поддержки более 30 секунд, а 2 пациента (16,7%) могли стоять и ходить без посторонней помощи. Сравнение результатов между когортами применения низких и высоких доз демонстрирует взаимосвязь доза ответ, что подтверждает эффективность лекарственного средства Золгенсма.
Золгенсма – это лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденоассоциированного вируса (ААВ), предназначенное для лечения детей младше 2 лет со спинальной мышечной атрофией (СМА) с биалельными мутациями в гене выживаемости моторного нейрона 1 (SMN1).
Нет.
Если целесообразно, график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом сопутствующего применения кортикостероидов до и после инфузии Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые вакцины, например против кори, паротита и краснухи (КПК) и ветряной оспы, противопоказаны пациентам, получающим иммуносупрессивные дозы стероидов (т.е. ежедневное применение преднизолона или эквивалента 20 мг или 2 мг/кг массы тела в течение ≥ 2 нед). Рекомендуется сезонная профилактика респираторно-синцитиального вируса (РСВ).
Безопасность и эффективность повторного введения Золгенсма не исследовались (см. раздел «Побочные реакции»).
Применение лекарственного средства Золгенсма у пациентов с поздней стадией СМА (например полный паралич конечностей, постоянная зависимость от устройства искусственной вентиляции легких) не исследовалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лабораторные исследования и мониторинг для оценки безопасности
Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма следует сделать исходный тест на наличие антител к AAV9. Повторный тест может быть выполнен, если титры антител к AAV9 составляют > 1:50 (см. «Способ применения и дозы»).
В начале проводятся следующие тесты:
Острое серьезное поражение печени, острая печеночная недостаточность или повышение уровня аминотрансфераз
Острое серьезное поражение печени, острая печеночная недостаточность и повышение уровня аминотрансферазы могут возникать при применении лекарственного средства Золгенсма. Гепатотоксичность (которая может быть иммунопосредованной), как правило, проявляется в виде повышения уровня АЛТ и/или АСТ. При применении лекарственного средства Золгенсма сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом (см. «Побочные реакции»). Для того чтобы смягчить влияние потенциального повышения уровня аминотрансфераз, всем пациентам следует вводить системные кортикостероиды до и после инфузии Золгенсма. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может потребовать корректировки режима лечения кортикостероидами, включая продолжительность, увеличение дозы или удлинение постепенного уменьшения дозы кортикостероидов (см. «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени или острой печеночной вирусной инфекцией могут быть подвержены более высокому риску острого серьезного поражения печени/острой печеночной недостаточности. Пациенты с уровнями АЛТ, АСТ или общего билирубина (за исключением неонатальной желтухи) > 2×ВМН не участвовали в клинических исследованиях лекарственного средства Золгенсма. Следует тщательно взвешивать риски и пользу терапии лекарственным средством Золгенсма у пациентов с нарушением функции печени.
Хотя в течение клинических испытаний и в постмаркетинговый период часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня аминотрансфераз (см. раздел «Побочные реакции»), в программе управляемого доступа и в постмаркетинговых условиях сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ и АСТ > 20 раз ВМН, удлинение протромбинового времени и наличие симптомов (например рвота, желтуха), что требовало применения кортикостероидов, иногда в течение длительного времени и/или в более высоких дозах. При подозрении на серьезное острое поражение печени или острую печеночную недостаточность следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом.
Перед проведением инфузии Золгенсма у пациента следует оценить функцию печени путем клинического обследования и лабораторных тестов (печеночные аминотрансферазы [АСТ и АЛТ], уровень общего билирубина, альбумина, протромбиновое время, ЧТЧ и МНО). Функцию печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время, МНО) следует продолжать контролировать в течение не менее 3 месяцев после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в дальнейшем в соответствии с клиническими показаниями.
Следует немедленно оценивать состояние и проводить тщательное наблюдение за пациентами, у которых ухудшаются результаты анализов функции печени и/или признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия). При подозрении на поражение печени рекомендуются дальнейшие тесты на уровень альбумина, ЧТЧ и МНВ.
Функцию печени следует контролировать еженедельно в течение первого месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в период снижения дозы кортикостероидов (28 дней или дольше при необходимости). Если состояние пациента клинически стабильно со значениями показателей функции печени в пределах нормы в конце периода снижения дозы кортикостероидов, мониторинг функции печени продолжают каждые две недели в течение еще одного месяца (см. способ применения и дозы).
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может повысить уровень печеночных ферментов и вызвать острое серьезное поражение печени или острую печеночную недостаточность и смерть. Также следует сообщить опекунам, что пациенты будут получать кортикостероиды перорально до и после инфузии Золгенсма, а также будут проходить регулярные анализы крови для мониторинга функции печени.
Опекунам следует рекомендовать немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если кожа пациента и/или глазные белки кажутся желтоватыми, если пациент пропустил(а) дозу кортикостероида, если после приема дозы происходит рвота или если у пациента наблюдается необычное снижение активности (см. раздел «Особенности применения»).
Системный иммунный ответ
Вследствие активации гуморального и клеточного иммунитета после инфузии лекарственного средства Золгенсма пациенты с имеющейся активной острой (например, респираторной, желудочно-кишечной) или хронической неконтролируемой инфекцией (например, хронический активный гепатит В) могут подвергаться повышенному риску серьезного системного иммунного лечения. инфекции. Серьезный системный иммунный ответ может проявляться разными признаками (такими как высокая температура, гипотензия и т.п.). Пациентов с инфекцией исключали из клинических испытаний лекарственного средства Золгенсма. Рекомендуется тщательный мониторинг, профилактика и лечение инфекций до и после инфузии Золгенсма.
Для уменьшения риска серьезного и опасного для жизни системного иммунного ответа лекарственное средство Золгенсма назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (например, состояние адекватной гидратации и питания, отсутствие инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Золгенсма следует отложить пациентам с инфекциями, пока инфекция не минует и состояние пациента клинически не стабилизируется. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется сезонная профилактика гриппа и РСВ, а также проведение всех необходимых прививок для введения лекарственного средства Золгенсма.
Опекуны и лица, тесно контактирующие с пациентами, должны соблюдать меры профилактики инфекций (например, гигиена рук, гигиена при кашле/чихании, ограничение возможных контактов). Смотрителей следует проинформировать о признаках возможной инфекции, таких как кашель, хрипы, чихание, насморк, боль в горле или лихорадка. Опекуны должны немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если у пациента возникают какие-либо симптомы, указывающие на инфекцию, до или после инфузии Золгенсма (см. раздел «Особенности применения»).
Тромбоцитопения
Временные понижения количества тромбоцитов, некоторые из которых отвечали критериям тромбоцитопении, обычно наблюдались в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма.
Количество тромбоцитов следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно после этого (по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца, а затем через неделю в течение второго и третьего месяцев или пока количество тромбоцитов не вернется к исходному уровню) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов в крови и увеличить риск кровоподтеков или кровоподтеков. Также опекунам следует сообщить, что тромбоцитопения обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Опекунам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если у пациента возникают неожиданные кровоподтеки или кровоподтеки (см. раздел «Особенности применения»).
Тромботическая микроангиопатия
В постмаркетинговых условиях наблюдались случаи тромботической микроангиопатии (ТМА), как правило, в течение первых двух недель после инфузии Золгенсма (см. раздел «Побочные реакции»). ТМА характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией и острым поражением почек. В некоторых случаях оказывали влияние на иммунную систему (например, при инфекции, прививке).
Рекомендуется немедленный мониторинг признаков и симптомов ТМА, поскольку ТМА может привести к опасным для жизни или смертельным исходам.
Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов в течение первых двух недель после инфузии и регулярно после этого (см. «Тромбоцитопения» выше), а также проявления признаков и симптомов ТМА, таких как гипертония, повышение частоты синяков, судороги или уменьшение диуреза. Если эти признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует немедленно провести дальнейшее диагностическое обследование на наличие гемолитической анемии и нарушение функции почек. При появлении клинических признаков, симптомов и/или результатов лабораторных тестов, указывающих на ТМА, следует немедленно проконсультироваться с детским гематологом и/или нефрологом для лечения в соответствии с клиническими показаниями.
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов и эритроцитов в крови, вызвать острое поражение почек и увеличить риск кровоподтеков или синяков, что может свидетельствовать о ТМА. Следует сообщить лицам, которые ухаживают за больными, что ТМА обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии Золгенсма. Необходимо посоветовать лицам, которые ухаживают за больными, немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента неожиданно появились кровоподтеки или кровоподтеки, судороги или уменьшение выделения мочи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Повышение уровня тропонина I
Во время клинических испытаний после инфузии Золгенсма наблюдалось повышение уровня сердечного тропонина I (до 0,176 мкг/л). Клиническая значимость этих данных не известна. Однако в исследованиях на животных наблюдалась кардиотоксичность (см. «Неклиническая токсикология» в разделе «Фармакокинетика»). Уровень тропонина I следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно в течение минимум 3 месяцев после этого (еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение второго и третьего месяцев, пока уровень тропонина I не вернется к исходному уровню). Если повышение уровня тропонина сопровождается клиническими признаками или симптомами (такими как изменение частоты сердечных сокращений, цианоз, тахипное и респираторный дистресс), следует рассмотреть целесообразность консультации с кардиологом (см. способ применения и дозы).
Интеграция ААВ-векторов и риск канцерогенности
Существует теоретический риск канцерогенности в результате интеграции ДНК ААВ-векторов в геном. Лекарственное средство Золгенсма состоит из рекомбинантного не реплицируемого вектора AAV9, ДНК которого сохраняется в основном в эписомальной форме. Случайная интеграция ДНК рекомбинантного ААВ-вектора в ДНК человека при применении Золгенсма лекарственного средства была освещена в публикациях о других методах генной терапии на основе ААВ. Клиническая значимость частных случаев интеграции неизвестна, но признается, что частные случаи интеграции могут потенциально способствовать повышению риска канцерогенности. Сообщалось о случаях развития опухолей у пациентов, получавших лекарственное средство Золгенсма после регистрации препарата. Причинно-следственная связь не была установлена на основе анализа опухоли. Однако в некоторых случаях была доступна ограниченная информация. В случае развития опухоли у пациента, получающего лекарственное средство Золгенсма, медицинские работники должны обратиться в компанию Новартис Джен Терапис Инк. и сообщить о развитии такой опухоли.
Следует сообщить опекунам, что существует теоретический риск опухологенности при лечении ААВ, таким как лекарственное средство Золгенсма.
Нужно посоветовать опекунам обратиться к своему медицинскому работнику и к Новартис Джен Терапис Инк., если у пациента, получавшего лекарственное средство Золгенсма, развивается опухоль (см. раздел «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность
Следует тщательно оценивать целесообразность терапии лекарственным средством Золгенсма для пациентов с нарушением функции печени. Сообщалось о случаях острого серьезного поражения печени и острой печеночной недостаточности при применении лекарственного средства Золгенсма у пациентов с нарушениями функции печени. В ходе клинических испытаний после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациентов наблюдалось повышение уровня аминотрансфераз (см. «Особенности применения»).
Выделение вектора
Временное выделение вектора лекарственного средства Золгенсма происходит, прежде всего, через физиологические отходы организма. Опекунов следует проинструктировать о надлежащих манипуляциях с фекалиями пациента. Рекомендуемые процедуры включают запечатывание одноразовых подгузников в одноразовые мусорные мешки, которые затем выбрасывают в обычное мусорное ведро. Опекунов и членов семьи следует проинформировать о надлежащих процедурах гигиены рук при непосредственном контакте с физиологическими отходами пациента. Эти меры предосторожности следует соблюдать в течение одного месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма.
Вакцинация до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма
Опекунам следует рекомендовать проконсультироваться с медицинским работником, чтобы определить необходимость корректировки графика вакцинации пациента при применении кортикостероидов. Опекунов следует проинформировать о том, что график вакцинации следует, по возможности, соответствующим образом скорректировать на период лечения кортикостероидами. Перед введением лекарственного средства Золгенсма рекомендуется провести профилактику гриппа и РСВ, а также все необходимые прививки. Следует обязательно проконсультироваться с медицинским работником (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Содержание натрия
Это лекарственное средство содержит 4,6 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,23% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г. Каждый флакон объемом 5,5 мл содержит 25,3 мг натрия, а флакон объемом 8,2 мл.
Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Обобщение риска
Данные по применению лекарственного средства Золгенсма беременным женщинам отсутствуют. Исследование влияния лекарственного средства Золгенсма на фертильность или репродуктивную функцию животных не проводилось.
В общей популяции в США ориентировочный базовый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей во время клинически подтвержденных беременностей составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Период кормления грудью
Обобщение риска
Данные о проникновении лекарственного средства Золгенсма в грудное молоко, влияние на грудного вскармливания младенца или влияние на продуцирование молока отсутствуют. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует оценивать с учетом клинической потребности матери в применении лекарственного средства Золгенсма и любого потенциального неблагоприятного воздействия лекарственного средства или имеющегося заболевания матери ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Нет информации о том, следует ли ограничивать грудное вскармливание женщинам, которые могут быть сероположительными относительно антител к AAV9.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Онасемноген абепарвовек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Лекарственное средство Золгенсма доступно в виде суспензии для внутривенной инфузии.
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в комплекте, содержащем от 2 до 14 флаконов. Флаконы поставляются в 2 объемах наполнения: 5,5 мл или 8,3 мл.
Золгенсма имеет номинальную концентрацию 2,0×1013 вг/мл. Один флакон содержит извлекаемый объем не менее 5,5 или 8,3 мл.
Внутривенная дозировка определяется по массе тела пациента; рекомендованная доза для детей составляет 1,1×1014мг/кг.
Только для однократной внутривенной инфузии.
Таблица 1: Дозировка
|
Диапазон массы тела пациента (кг) |
Объем дозыа (мл) |
|
2,6–3,0 |
16,5 |
|
3,1–3,5 |
19,3 |
|
3,6–4,0 |
22,0 |
|
4,1–4,5 |
24,8 |
|
4,6–5,0 |
27,5 |
|
5,1–5,5 |
30,3 |
|
5,6–6,0 |
33,0 |
|
6,1–6,5 |
35,8 |
|
6,6–7,0 |
38,5 |
|
7,1–7,5 |
41,3 |
|
7,6–8,0 |
44,0 |
|
8,1–8,5 |
46,8 |
|
8,6–9,0 |
49,5 |
|
9,1–9,5 |
52,3 |
|
9,6–10,0 |
55,0 |
|
10,1–10,5 |
57,8 |
|
10,6–11,0 |
60,5 |
|
11,1–11,5 |
63,3 |
|
11,6–12,0 |
66,0 |
|
12,1–12,5 |
68,8 |
|
12,6–13,0 |
71,5 |
|
13,1–13,5 |
74,3 |
|
13,6–14,0 |
77,0 |
|
14,1–14,5 |
79,8 |
|
14,6–15,0 |
82,5 |
|
15,1–15,5 |
85,3 |
|
15,6–16,0 |
88,0 |
|
16,1–16,5 |
90,8 |
|
16,6–17,0 |
93,5 |
|
17,1–17,5 |
96,3 |
|
17,6–18,0 |
99,0 |
|
18,1–18,5 |
101,8 |
|
18,6–19,0 |
104,5 |
|
19,1–19,5 |
107,3 |
|
19,6–20,0 |
110,0 |
|
20,1–20,5 |
112,8 |
|
20,6–21,0 |
115,5 |
аОбъем дозы рассчитывается с использованием верхнего предела диапазона массы тела пациента для детей младше 2 лет и массой тела от 2,6 до 21,0 кг.
До проведения инфузии лекарственного средства Золгенсма
Учитывая повышенный риск серьезного системного иммунного ответа, лекарственное средство Золгенсма назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (в частности состояние адекватной гидратации и питания, отсутствие инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Золгенсма следует отложить пациентам с инфекциями, пока инфекция не минует и состояние пациента клинически не стабилизируется. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии Золгенсма (см. раздел «Особенности применения»).
Следует провести оценку функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).
Следует определить показатель креатинина, провести общий анализ крови (включая показатели гемоглобина и тромбоцитов) и оценку уровня тропонина I (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Следует провести исходное обследование на наличие антител к AAV9 (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).
Начиная за один день до инфузии Золгенсма следует вводить системные кортикостероиды, эквивалентные приему преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки (мг/кг/д), в течение 30 дней.
Лекарственное средство Золгенсма следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии через венозный катетер.
Для проведения инфузии следует соблюдать следующие процедуры:
Следует регулярно проверять функцию печени путем клинического обследования и лабораторных тестов в соответствии с клиническими показаниями (см. «Способ применения и дозы»).
В конце 30-дневного периода лечения системными кортикостероидами следует проверять функцию печени путем клинического обследования и оценки уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина, протромбинового времени и МНО.
Следует немедленно оценивать состояние и вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых ухудшаются результаты анализов функции печени и/или признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия) (см. раздел «Особенности применения»).
Для пациентов с показателями в пределах нормы (нормальные результаты клинического обследования, значения общего билирубина, протромбинового времени, МНО, АЛТ и АСТ вдвое ниже верхней границы нормы [ВМН]) дозу кортикостероидов следует постепенно снижать в течение следующих 28 дней. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»).
Если показатели нарушения функции печени сохраняются, следует продолжать применение системных кортикостероидов (эквивалент приема преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг/д), пока значения АСТ и АЛТ не снизятся до 2 × ВМН, а все остальные показатели не вернутся в нормальный диапазон, а затем постепенно снижают дозу 3 дней. необходимо. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»).
Если показатели нарушения функции печени сохраняются на уровне > 2×ВМН после 30-дневного периода применения системных кортикостероидов следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом (см. раздел «Особенности применения»).
В случае непереносимости терапии пероральными кортикостероидами следует рассмотреть возможность введения кортикостероидов в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»).
Приготовление к проведению инфузии
НЕ СТРУШИВАТЬ.
НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ПОВТОРНО.
Дети.
Безопасность применения лекарственного средства Золгенсма изучалась у педиатрических пациентов, получавших инфузию этого препарата в возрасте от 0,3 до 7,9 месяца (диапазон массы тела пациента от 3,0 до 8,4 кг). Безопасность также изучали в исследовании 3 (послерегистрационное исследование) у пациентов с массой тела от 9,5 до 20,2 кг (см. раздел «Побочные реакции»).
Эффективность применения лекарственного средства Золгенсма изучали у педиатрических пациентов, получавших инфузию этого препарата в возрасте от 0,5 до 7,9 месяца (диапазон массы тела от 3,6 до 8,4 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение лекарственного средства Золгенсма недоношенным новорожденным до достижения ими полного гестационного возраста не рекомендуется, поскольку сопутствующее лечение кортикостероидами может оказать негативное влияние на неврологическое развитие. Следует отложить инфузию лекарственным средством Золгенсма до достижения полного гестационного возраста.
Данные клинических исследований относительно передозировки онасемногена абепарвовека отсутствуют.
Рекомендуется корректировать дозу преднизолона, тщательное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных параметров (включая клиническую химию и гематологию) для выявления системного иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения»).
Наиболее распространенными побочными реакциями (частота > 5%) были повышение уровня аминотрансфераз и рвоты.
Опыт в рамках клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых во время клинических испытаний лекарственного средства, невозможно непосредственно сравнить с таковой во время испытаний другого препарата. Кроме того, зарегистрированная частота побочных реакций может не отражать наблюдаемую на практике.
Данные по безопасности, описанные в этом разделе, отражают экспозицию лекарственного средства Золгенсма во время 5 исследований, в которых участвовало 68 пациентов. Это включает четыре проспективных открытых клинических испытаний [NCT03306277 (исследование 1), NCT02122952 (исследование 2), NCT03505099, NCT04851873 (исследование 3)] и одно долгосрочное обсервационное исследование [NCT07] Возраст пациентов в NCT03306277, NCT03505099 и NCT02122952 колебался от 0,3 до 7,9 месяца на момент инфузии (средний показатель 3,3 месяца), диапазон массы тела от 3,0 кг до 8,4 кг (см. показатели 5,5 кг).
В открытом послерегистрационном клиническом исследовании (исследование 3, NCT04851873) безопасность применения лекарственного средства Золгенсма оценивали у 24 детей от 1,5 до 9,1 года (средний возраст 4,9 года), диапазон массы тела от ≥ 8,5 кг до ≤ 21 кг. Лишь одному из 24 пациентов к моменту введения лекарственного средства Золгенсма было менее 2 лет. Пациенты в исследовании 3 имели от 2 до 4 копий SMN2. Перед применением лекарственного средства Золгенсма 21 пациент прекратил предварительное лечение нузинерсеном или рисдипламом. Типы побочных реакций, наблюдавшиеся в исследовании 3, согласовывались с таковыми в исследованиях 1 и 2. Повышение уровня ферментов печени в исследовании 3 происходило с более высокой частотой по сравнению с предыдущими 4 исследованиями. Повышение АСТ или АЛТ > 2×ВМН наблюдалось у большинства пациентов (23 из 24 пациентов), включая 21 пациента с повышением АЛТ > 3× ВМН и 5 пациентов с повышением АЛТ > 20× ВМН. Эти пациенты были клинически бессимптомными, а уровень билирубина не был повышен. Повышение уровней АСТ и АЛТ контролировали с помощью кортикостероидов, которые, как правило, применяли в течение длительного времени и/или в более высоких дозах (см. «Особенности применения»). Транзиторное снижение количества тромбоцитов, соответствующее критериям тромбоцитопении, наблюдалось у 20 из 24 пациентов. У четырех пациентов количество тромбоцитов было менее 50 000 на 1 мкл (см. раздел «Особенности применения»).
Наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥ 5%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы в 4 исследованиях (конечная дата: 27 сентября 2018 г.) обобщены в таблице 2.
Таблица 2: Побочные реакции и повышение АЛТ после применения лекарственного средства Золгенсма
|
Побочные реакции |
Пациенты, n(%) |
|
Повышение уровня аминотрансфераз |
12 (27,3 %) |
|
Повышение АЛТ > 3×ВМН |
7 (16 %) |
|
Повышение АЛТ > 20×ВМН |
4 (9 %) |
|
Рвота |
3 (6,8 %) |
Сокращение: ВМН – верхний предел нормы. АЛТ – аланинаминотрансфераза.
* Лабораторное исследование.
В завершенном клиническом исследовании за пределами США (NCT03461289) один пациент, получивший лекарственное средство Золгенсма в возрасте 5 месяцев (6 кг), умер. Через 12 дней после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациента сначала развилась респираторная недостаточность, в выделениях из дыхательных путей были обнаружены РСВ и парагрипп. У пациента наблюдались эпизоды серьезной артериальной гипотензии, сопровождавшиеся судорогами, и была обнаружена лейкоэнцефалопатия (дефекты белого вещества головного мозга) примерно через 30 дней после инфузии Золгенсма. Пациент умер после отключения системы жизнеобеспечения через 52 дня после инфузии Золгенсма.
Иммуногенность
Во время клинических испытаний лекарственного средства Золгенсма пациенты должны были иметь начальный титр антител к AAV9 1:50, измеренный с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Свидетельства о более высокой предыдущей экспозиции AAV9 были редкими. Безопасность и эффективность применения Золгенсма у пациентов с титрами антител к AAV9 выше 1:50 не оценивались. Перед инфузией Золгенсма следует провести исходный тест на наличие антител к AAV9. Повторный тест можно сделать, если титры антител к AAV9 составляют > 1:50 (см. «Способ применения и дозы»).
После инфузии лекарственного средства Золгенсма повышение титров антител к AAV9 от исходного уровня наблюдалось у всех пациентов. В исследовании 2 титра антител к AAV9 достигали по крайней мере 1:102400 у каждого пациента, а у большинства пациентов эти значения превышали 1:819200. Повторное введение лекарственного средства Золгенсма при наличии высокого титра антител к AAV9 не оценивали.
Постмаркетинговый опыт
Нижеупомянутые побочные реакции выявляли в ходе постмаркетингового применения лекарственного средства Золгенсма. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием лекарственного средства.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромботическая микроангиопатия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность (летальная и нелетальная), острое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия.
Лабораторные исследования: повышение уровня тропонина (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
2 года.
Лекарство отгружается и поставляется в замороженном виде (≤ -60 °C) в прозрачных флаконах.
После получения упаковки следует немедленно поместить в холодильник с температурным режимом 2–8 °C.
Лекарственное средство Золгенсма стабильное в течение 14 дней с момента получения при хранении при температуре от 2 до 8 °C.
Не замораживать повторно.
Лекарственное средство следует использовать 14 дней после получения.
Использовать препарат Золгенсма в течение 8 часов с момента набора в шприц. Утилизировать шприц с суспензией, если она не введена в течение 8 часов.
По 2 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 1 флакон объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 2 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 3 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 2 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 3 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 4 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 3 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 4 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 5 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 4 флакона объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 5 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 6 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 5 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 6 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 7 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 6 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 7 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 8 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 7 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 8 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 9 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 8 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 9 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 10 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 9 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 10 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 11 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 10 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 11 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 12 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 11 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 12 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 13 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объемом 5,5 мл и 12 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объемом 5,5 мл и 13 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 14 флаконов объемом 8,3 мл в картонной коробке.
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в замороженном виде (≤ -60 °C) во флаконах по 10 мл с 2 объемами наполнения (5,5 мл или 8,3 мл).
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в индивидуальной упаковке в соответствии с требованиями дозирования для каждого пациента (см. «Способ применения и дозы»); каждая упаковка содержит от двух (2) до четырнадцати (14) флаконов лекарственного средства Золгенсма (см. ниже).
Размеры упаковок приведены в таблице 3.
Таблица 3: Размеры упаковок лекарственного средства Золгенсма
|
Масса тела пациента (кг) |
Флакон с объемом наполнения 5,5 мла |
Флакон с объемом наполнения 8,3 млб |
Количество флаконов в упаковке |
|
2,6–3,0 |
2 |
2 |
|
|
3,1–3,5 |
2 |
1 |
3 |
|
3,6–4,0 |
1 |
2 |
3 |
|
4,1–4,5 |
3 |
3 |
|
|
4,6–5,0 |
2 |
2 |
4 |
|
5,1–5,5 |
1 |
3 |
4 |
|
5,6–6,0 |
4 |
4 |
|
|
6,1–6,5 |
2 |
3 |
5 |
|
6,6–7,0 |
1 |
4 |
5 |
|
7,1–7,5 |
5 |
5 |
|
|
7,6–8,0 |
2 |
4 |
6 |
|
8,1–8,5 |
1 |
5 |
6 |
|
8,6–9,0 |
6 |
6 |
|
|
9,1–9,5 |
2 |
5 |
7 |
|
9,6–10,0 |
1 |
6 |
7 |
|
10,1–10,5 |
7 |
7 |
|
|
10,6–11,0 |
2 |
6 |
8 |
|
11,1–11,5 |
1 |
7 |
8 |
|
11,6–12,0 |
8 |
8 |
|
|
12,1–12,5 |
2 |
7 |
9 |
|
12,6–13,0 |
1 |
8 |
9 |
|
13,1–13,5 |
9 |
9 |
|
|
13,6–14,0 |
2 |
8 |
10 |
|
14,1–14,5 |
1 |
9 |
10 |
|
14,6–15,0 |
10 |
10 |
|
|
15,1–15,5 |
2 |
9 |
11 |
|
15,6–16,0 |
1 |
10 |
11 |
|
16,1–16,5 |
11 |
11 |
|
|
16,6–17,0 |
2 |
10 |
12 |
|
17,1–17,5 |
1 |
11 |
12 |
|
17,6–18,0 |
12 |
12 |
|
|
18,1–18,5 |
2 |
11 |
13 |
|
18,6–19,0 |
1 |
12 |
13 |
|
19,1–19,5 |
13 |
13 |
|
|
19,6–20,0 |
2 |
12 |
14 |
|
20,1–20,5 |
1 |
13 |
14 |
|
20,6–21,0 |
14 |
14 |
а Номинальная концентрация во флаконе 2×1013 вг/мл, флакон содержит извлекаемый объем не менее 5,5 мл.
бНоминальная концентрация во флаконе 2×1013 вг/мл, флакон содержит извлекаемый объем не менее 8,3 мл.
За рецептом.
Новартис Джен Терапис, Инк.
2512 С. ТриЦентр Блвд., Дарем, Северная Каролина (ПК) 27713, Соединенные Штаты (США).
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}