ОКСАЛИПЛАТИН

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина;

10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг оксалиплатина;

20 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 100 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код ATX L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN'] [этандиоато(2-)-kО1, кО2] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксичности in vitro и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, в частности на моделях колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и межнитевых перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м2каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5 ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в процессе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-FF 210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавшего противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и который был невосприимчив к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ).

Два рандомизированных клинических исследования – EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение, – продемонстрировали большую частоту ответа и продолжительную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с монотерапией 5-.

В исследовании EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение и несприимчивых к нему, медиана общей выживаемости между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ЗВ) схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Среди пациентов, имеющих симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей лечение только 5-ФУ/Ф 0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни по одному из показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин по показателям тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов [899 пациентов со II стадией заболевания (стадия B2 по классификации Дюка) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (стадия C по классификации Дюка)] были рандомизированы. колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или лечение комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* для всей популяции пациентов

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество 3-летнего выживания без рецидива заболевания комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ITT-анализ)

На время проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10% в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска – 0,90).

Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (стадия C 0,87) для схем лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Педиатрическая популяция

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение получило 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных соединений не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатина в дозе 130 мг/м2каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведены в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсу (85 мг/м2) или 5 курсом (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1 курсу. Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и клиренса определялись путем некомпартментного анализа. Значения t1/2α, t1/2β и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1–3 курса).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и плазменными белками приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м2каждые 2 недели, так и 130 мг/м2каждые 3 недели; состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдается признаков метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450. Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не проявляется в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровообращении обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, в частности монохлоро-, дихлор- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Вывод. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. До 5-го дня примерно 54% всей дозы выводится с мочой и менее 3% - с калом.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ±. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (КК [клиренс креатинина] > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (КК 50-80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (КК 30-49 мл/мин, N = 11) 6 мг/мин2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (УК

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного состояния AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss - 0,52 (0,41; 0,65), 0,7; (0,20; 0,36) соответственно у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Противопоказания», «Противопоказания» и «Противопоказания»).

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

− адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли;

− лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Препарат противопоказан пациентам:

− с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;

− в период кормления грудью;

− при миелосупрессии (количество нейтрофилов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л) до начала первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;

− при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина

Особые меры безопасности

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций при инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. раздел Побочные реакции), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на длительности и степени тяжести этих симптомов:

− если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует снизить на 25%;

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25%;

− если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов 9/л или количество тромбоцитов 9/л) начало следующего курса откладывается до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными ответным эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, последующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5x109/л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов 9/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов 3 чем 1 ч, тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов 9/л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25%.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел.

Со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратима после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо проводить тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к летальному исходу. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным смотрите раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Контрацепция у мужчин и женщин детородного возраста

Из-за потенциального генотоксического действия оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции.

Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется как меру пресечения продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность у мужчин и женщин

Мужчинам следует посоветовать сохранить сперму перед лечением, поскольку оксалиплатин может повлечь за собой бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»).

Прочие оговорки. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (не являющимся путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м2непосредственно к назначению 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В процессе исследований in vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. В настоящее время нет данных по безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получении его согласия.

При приеме препарата пациенты должны применять соответствующие средства контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 15 месяцев, мужчинам – в течение 12 месяцев.

фертильность. Из-за потенциального генотоксического действия оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции.

Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется как меру пресечения продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Действие на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако поскольку прием оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности, временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые две недели в течение 12 курсов (6 месяцев).

Рекомендованная доза оксалиплатина для лечения метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2поверхности тела внутривенно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить перед фторопиримидинами, например перед введением 5-ФУ.

Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии разбавленным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ.

Для повторяющейся каждые две недели схемы лечения рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов

Больные с нарушением функции почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2(см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Во время исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени, которые существовали.

В процессе клинических исследований не производилась специальная коррекция доз для больных с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5%.

Оксалиплатин используют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалиплатина должна всегда производиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный о особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для совершения подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть снабжен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. Утилизация).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Специальные оговорки по введению

Никогда не применять препарат в неразбавленном виде. Использовать только рекомендуемый растворитель.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (фолинатом динатрия или фолинатом кальция)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и производится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее нужно разводить только 5% раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторопиримидина, например перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть и только после этого вводить 5-фторурацил.

За дополнительной информацией о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением следует проводить визуальный контроль концентрата раствора для инфузий. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Флакон с лекарственным средством предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Набрать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина показана при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разбавления 5% раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8°C или 6 часов при температуре 25°C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срок хранения несет исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед использованием раствора следует провести его визуальный контроль. Использовать только прозрачные растворы без механических включений.

Никогда не использовать для разбавления раствор хлорида натрия или хлориды, содержащие растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий проверялась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. В случае применения оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация

Любые остатки лекарственного средства и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Дети

Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения и тром кумулятивная сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные реакции чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с мототерапией 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и постмаркетингового применения.

Частота побочных реакций определяется по следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, >1/1000, >1/10 000, >1/10 000), неизвестно (нельзя определить на основе доступных данных).

Таблица 7

* Подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

** См. раздел См. раздел «Особенности применения».

***Микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с ГУС, или положительная гемолитическая анемия Кумбса, см. См. раздел «Особенности применения.

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боли в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства системы крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Редко (1/10 000,

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (неизвестная частота): гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Таблица 9

Заболеваемость у пациентов (%)

Постмаркетинговый опыт (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота аллергических реакций у пациентов (%), по степени

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), следует откорректировать дозу или даже прекратить лечение. Такое функциональное нарушение как сложность выполнения точных движений является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м2(т.е. 10 курсов) составляет примерно 10% при кумулятивной дозе 1020 мг/м2(т.е. 12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более примерно у 3% пациентов была обнаружена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3%), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто в результате холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспное/ощущение удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), или ла свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие в глотке или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называемые афазией, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, возникали при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердца

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, что может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в частности к полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальное последствие (см. раздел «Особенности применения»), острый коро коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелый понос/рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства

Очень редко (≤1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пеллиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко (≤1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 С и 6 часов при температуре от 20 до 25 С.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не использован немедленно, время и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не было проведено в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не следует смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Кило Фармасьютикал (Хайнань) Ко., Лтд.

Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

№ 273-А, Наньхай Авеню, Нейшнл Хай-Тек Зоун, Хайкоу, Хайнань 570 314, Китай

№ 273-А, проспект Наньхай, Национальная высокотехнологичная зона, Хайкоу, Хайнань 570314, Китай

Заявитель

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Гладстон Хаус, Хай-стрит, 77-79, Эгам TW20 9HY, графство Суррей, Великобритания

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины