ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ-10

Состав

действующее вещество: ленватиниб;

1 твердая капсула содержит ленватиниба мезилат эквивалентно ленватинибу 4 мг или 10 мг;

другие составляющие:

гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), маннит (Е421)

(Pearlitol 200 SD), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC LH 11), гидроксид кальция, гидроксид калия, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF), тальк;

состав твердой капсулы: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (E 171), гипромелоза;

состав чернил (Black Чернила): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 4 мг – твердая гипромелозная капсула с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «18» – на корпусе, содержащем белый или бледно-желтый гранулированный порошок;

капсулы по 10 мг – твердая гипромелозная капсула с желтым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «19» – на корпусе, содержащем белый или бледно-желтый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATH L01E X08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ленватиниб является ингибитором мультикиназы, который продемонстрировал главным образом антиангиогенные свойства. in vitro даживой, а также прямое угнетение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK), который избирательно ингибирует киназную активность рецепторов васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), в дополнение к другим RTK, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3 и 4, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGFRα, KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб обладал селективной прямой антипролиферативной активностью в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависимой от активированной передачи сигнала FGFR, что объясняется угнетением передачи сигнала FGFR ленватинибом.

В моделях сингенных мышиных опухолей ленватиниб уменьшал количество макрофагов, связанных с опухолью, увеличивал активацию цитотоксических Т-клеток и демонстрировал большую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональным антителом антиPD-1 по сравнению с любым отдельным лекарственным средством.

Несмотря на то, что ленватиниб непосредственно не исследовали, его механизм действия (MOA) при гипертензии постулируется как опосредованный ингибированием VEGFR2 в эндотелиальных клетках сосудов. Подобным образом, хотя и не исследовали непосредственно, MOA для протеинурии постулируется как опосредованное снижением регуляции VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочка кровеносных капилляров.

Механизм действия при гипотиреозе до конца не изучен.

В исследованиях токсичности повторных доз (до 39 недель) ленватиниб вызывал токсикологические изменения в различных органах и тканях, связанные с ожидаемыми фармакологическими эффектами ленватиниба, включая гломерулопатию, гипоцеллюлярность яичек, фолликулярную атрезию изменения яичников, яичников, надпочечников (у крыс и собак) и артериальных (артериальный фибриноидный некроз, медиальная дегенерация или кровотечение) у крыс, собак и циномолгусов. Повышенные уровни трансаминаз, связанные с признаками гепатотоксичности, также наблюдались у крыс, собак и обезьян. Возвратность токсикологических изменений наблюдалась в конце 4-недельного периода выздоровления у всех исследованных видов животных.

Клиническая эффективность

В исследовании SELECT у пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы, резистентной к радиоактивному йоду, ленватиниб существенно увеличил выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо. Ленватиниб продемонстрировал медиану выживаемость без прогрессирования 18,3 месяца против 3,6 месяца для плацебо (коэффициент риска [RI] 0,21; 99% доверительный интервал, 0,14-0,31).

В рандомизированном исследовании REFLECT III фазы пациенты с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой были рандомизированы для получения ленватиниба или сорафениба в качестве лечения первой линии. Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность или преимущество ленватиниба; предварительно определенный предел группы не менее 63 эффективности был достигнут с медианой общей выживаемости 13,6 месяцев в группе с ленватинибом по сравнению с 12,3 месяцами для сорафениба (HR, 0,92; 95% CI, 0,79–1,06).

В исследовании Study 309 пациентки с эндометриальной карциномой были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг 1 раз в 21 день в комбинации с ленватинибом 20 мг 1 раз в сутки ежедневно непрерывно продолжалось или в группу химиотерапии по выбору лечащего врача/2 или паклитаксел 60 мг/м2 по соответствующей схеме). По результатам исследования медиана выживаемость без прогрессирования составила 7,2 месяца в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 месяца в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,56; 95% ДИ 0,47-0,66; p pMMR/MSS 6,6 месяца в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 месяца в группе химиотерапии (ОР 0,60; 95% ДИ 0,50-0,72; p p=0,0001).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени, почек и солидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема, причем tmax обычно наблюдается от 1 до 4 ч после приема дозы. Пища не влияет на степень абсорбции, но замедляет ее скорость. При введении с едой здоровым лицам максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Абсолютная биодоступность у людей не определена; однако, данные исследования баланса массы показывают, что он составляет около 85 %. Ленватиниб продемонстрировал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4%) и обезьян

(78,4 %).

Распределение

В пробирке связывание ленватиниба с белками плазмы крови является высоким и колеблется от 98% до 99% (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Это связывание было в основном с альбумином с незначительным связыванием с α1-кислым гликопротеином и γ-глобулином.

В пробирке соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме колебалось от 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл, мезилат).

Ленватиниб представляет собой субстрат для P-gp и BCRP. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K или насоса для экспорта желчных солей (BSEP).

У пациентов средний гипотетический объем распределения (Vz/F) первой дозы колебался от 50,5 л до

92 л и был постоянным в группах доз от 3,2 мг до 32 мг.

Аналогичный средний гипотетический объем распределения в равновесном состоянии (Vz/Fss) также был постоянным и колебался от 43,2 л до 121 л.

Биотрансформация

В пробирке было продемонстрировано, что цитохром P450 3A4 является предпочтительной (>80%) изоформой, участвующей в опосредованном P450 метаболизме ленватиниба. Однако данные живой показали, что пути, не опосредованные P450, способствовали значительному отношению к общему метаболизму ленватиниба. Итак, живой Индукторы и ингибиторы CYP 3A4 оказали минимальное влияние на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (М2) была идентифицирована как основной метаболит. M2' и M3', основные метаболиты в фекалиях человека, образовывались из M2 и ленватиниба соответственно под действием альдегидоксидазы.

В образцах плазмы крови, собранных в течение 24 ч после введения, ленватиниб составлял 97% радиоактивности на радиохроматограммах плазмы, тогда как на метаболит М2 приходилось еще 2,5%. Исходя из AUC(0 – inf), ленватиниб составлял 60% и 64% общей радиоактивности в плазме и крови соответственно.

Данные исследования баланса массы/выведения у человека указывают на то, что ленватин интенсивно метаболизируется в организме человека. Основные метаболические пути у человека были определены как окисление альдегидоксидазой, деметилирование через CYP3A4, конъюгация глутатиона с элиминацией O-арильной группы (хлорфенильный фрагмент) и комбинации этих путей с последующими биотрансформациями (например, глюкуронидация, гидролиз глутатианокулярный фрагмент. перестройка конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Эти метаболические пути живой согласовываются с данными, предоставленными в исследованиях in vitro с использованием биоматериалов человека

Исследование транспортера in vitro

Для последующих транспортеров, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 и BSEP, клинически значимое ингибирование было исключено на основе предельного значения IC50 > 50 × Cmax, несвязанного.

Ленватиниб продемонстрировал отсутствие ингибиторной активности или минимальную ингибиторную активность в отношении опосредованной P-гликопротеином (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) транспортной активности.

Ленватиниб продемонстрировал отсутствие ингибиторной активности или минимальную ингибиторную активность в отношении OATP1B3 и MATE2-K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1.

Вывод

Концентрации в плазме крови снижаются биэкспоненциально после Cmax. Средний терминальный экспоненциальный период полувыведения ленватиниба составляет около 28 часов.

После введения радиоактивно меченного ленватиниба 6 пациентам с солидными опухолями приблизительно две трети и одна четверть радиоактивной метки выводились с фекалиями и мочой соответственно. Метаболит М3 был преобладающим аналитом в экскрементах (~17 % дозы), за ним следовали М2' (~11 % дозы) и М2 (~4,4 дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность и аккумуляция дозы

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократную или многократную дозу ленватиниба один раз в сутки, экспозиция ленватиниба (Cmax и AUC) возрастала прямо пропорционально введенной однократной дозе в диапазоне от 3,2 до 32 мг в сутки.

Ленватиниб демонстрирует минимальную аккумуляцию в равновесном состоянии. В этом диапазоне средний индекс аккумуляции (Rac) колебался от 0,96(20 мг) до 1,54(6,4 мг). Rac у пациентов с ГЦК с легким и умеренным поражением печени был сходен с показателем, зарегистрированным для других солидных опухолей.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 10 мг оценивали у 6 пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (Чайлда-Пью класса А и В соответственно). Дозу 5 мг оценивали у 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлда-Пью класса C). Восемь здоровых, демографически подходящих пациентов выступали контрольной группой и получали дозу 10 мг. Экспозиция ленватиниба на основе данных AUC0-t и AUC0-inf с поправкой на дозу составила 119%, 107% и 180% от нормы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени соответственно. Было установлено, что связывание с белками плазмы крови у пациентов с нарушениями печени было подобным связыванию у соответствующих здоровых пациентов, и не наблюдалось никакой зависимости от концентрации. Рекомендации по дозировке см. в разделе «Способ применения и дозировка».

Нет достаточных данных для пациентов с ГЦК по шкале Чайлда-Пью класса В (умеренная печеночная недостаточность, 3 пациента получали лечение ленватинибом в базовом исследовании), а данные о пациентах с ГЦК по шкале Чайлда-Пью класса C (тяжелое нарушение функции печени и печени) отсутствуют. быть увеличена в этих группах пациентов.

Средний период полувыведения сравним у субъектов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени, а также у пациентов с нормальной функцией печени и составлял от 26 часов до 31 часа. Процент дозы выделяемого с мочой ленватиниба был низким во всех когортах (

Нарушение функции почек

Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 24 мг оценивали у 6 пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и сравнивали с 8 здоровыми пациентами, похожими по демографическому признаку.

Экспозиция ленватиниба, на основе данных AUC0-inf, составляла 101%, 90% и 122% от нормы для с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Рекомендации по дозировке см. в разделе «Способ применения и дозировка».

Возраст, пол, масса тела, раса

На основании популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших до 24 мг ленватиниба один раз в сутки, возраст, пол, массу тела и раса (японцы по сравнению с другими, европеоидная раса по сравнению с другими) не имели клинически значимого влияния на выведение ленватиниба (см. способ применения).

Дети

На основе анализа популяционной фармакокинетики с учетом объединенных данных 1100 детей, подростков и взрослых пациентов, которые включали данные 3 детей в возрасте от 2 до 2, были сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших фиксированную дозу ленватиниба 24 мг. В этих исследованиях не было выявлено явных различий в фармакокинетике действующего вещества ленватиниба у детей.

(2-12 лет), подростков и молодых взрослых пациентов с исследуемыми типами опухолей, но данные относительно детей относительно ограничены, чтобы иметь возможность сделать определенные выводы (см. «Способ применения и дозировка»).

Показания

Дифференцированная карцинома щитовидной железы.

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей, местно-распространенной или метастатической, дифференцированной (папиллярной/фолликулярной/Гюртле–клеточной) карциномой щитовидной железы (ДКЩЗ), резистентной к радио.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), не получавших предварительной системной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Карцинома эндометрия (ЭК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в комбинации с пембролизумабом показано для лечения взрослых пациентов, не являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство или облучение, с распространенной или рецидивирующей эндометриальной карциномой (ЭК), у которых заболевание прогрессировало во время или после предварительного лечения препаратами, содержащими препараты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые меры безопасности

Лицам, которые дают пациенту лекарственное средство, не следует открывать капсулу во избежание повторяющегося контакта с ее содержимым.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб

Химиотерапевтические лекарственные средства

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает значительного влияния на фармакокинетику какого-либо из этих трех действующих веществ.

Влияние ленватина на другие лекарственные средства

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами у онкологических пациентов показало, что плазменные концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A и субстрата Pgp) не изменялись при наличии ленватиниба. Поэтому не ожидается существенного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/Pgp.

Оральные контрацептивы

Пока неизвестно, может ли ленватин уменьшить эффективность гормональных контрацептивов, так что женщинам, применяющим пероральные гормональные контрацептивы, следует также добавить барьерный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности применения

Гипертензия

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, сообщалось об артериальной гипертензии, обычно возникавшей в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Артериальное давление (АД) следует тщательно контролировать перед лечением ленватинибом и, если известно, что у пациентов гипертония в анамнезе, они должны принимать стабильные дозы антигипертензивной терапии по крайней мере за 1 неделю до лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии важны для минимизации необходимости прерывать прием и уменьшать дозы ленватиниба. Прием антигипертензивных препаратов следует начинать сразу после подтверждения повышения АД. АД следует контролировать после

1 нед от начала лечения ленватинибом, далее каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в дальнейшем - ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуальным в зависимости от клинических обстоятельств пациента и в соответствии со стандартной медицинской практикой. Если наблюдается повышение АД у пациентов, ранее имевших нормальное артериальное давление, следует начинать монотерапию одним из классов антигипертензивных средств. Для пациентов, уже принимающих антигипертензивное лекарственное средство, дозу текущего препарата можно увеличить, если это целесообразно, или следует добавить один или более препаратов другого класса антигипертензивных лекарственных средств. При необходимости гипертензию следует лечить, как рекомендовано в таблице 1.

Таблицы 1

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или дисекции артерий. Перед началом лечения ленватинибом следует учитывать этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Протеинурия

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, наблюдалась протеинурия, обычно возникавшая в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень белка в моче. Если тест-полоска выявила протеинурию ≥ 2+, может потребоваться приостановка лечения, корректировка дозы или отмена лечения (см. «Способ применения и дозировка»). Сообщалось о случаях нефротического синдрома у пациентов, принимавших ленватиниб. В случае развития нефротического синдрома применение ленватиниба следует отменить.

Гепатотоксичность

В случае ДКЩЗ побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще всего сообщали у пациентов, получавших ленватиниб, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови.

У пациентов с ГЦК, получавших лечение ленватинибом в исследовании REFLECT, о побочных реакциях, связанных с печенью, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), сообщалось с более высокой частотой (см. раздел «Побочные реакции») по сравнению с пациентами. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на начальном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще возникала у пациентов от 75 лет. Приблизительно половина случаев печеночной недостаточности и треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с прогрессированием заболевания.

Данные о пациентах с ГЦК с умеренным нарушением функции печени (Чайлда-Пью класса B) очень ограничены, и в настоящее время отсутствуют данные о пациентах с ГЦК с тяжелым нарушением функции печени (Чайлда-Пью класса C). Поскольку ленватиниб выводится главным образом путем печеночного метаболизма, ожидается увеличение экспозиции у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

В случае ЭК побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще сообщали у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, включали повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сообщалось о печеночной недостаточности и гепатите (

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка» и «Фармакологические особенности»). Следует контролировать показатели функции печени до начала лечения, далее каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в дальнейшем – ежемесячно в течение лечения. Следует проводить мониторинг пациентов с ГЦК на предмет ухудшения функции печени, включая печеночную энцефалопатию. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться приостановка лечения, корректировка дозы или отмена лечения (см. «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции почек и почечная недостаточность

Сообщалось о нарушении функции почек и почечной недостаточности у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Основным фактором риска была дегидратация и/или гиповолемия вследствие желудочно-кишечной токсичности. Желудочно-кишечную токсичность следует контролировать соответственно, чтобы уменьшить риск развития нарушения функции почек или почечной недостаточности. Может возникнуть необходимость в приостановлении лечения, корректировке дозы или в отмене лечения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Если у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, начальную дозу ленватиниба следует откорректировать (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозировка»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, часто сообщали о диарее, обычно возникавшей в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Чтобы предотвратить обезвоживание, следует начать быстрое лечение диареи.

Применение ленватиниба следует прекратить при сохранении диареи IV степени вопреки соответствующему лечению.

Нарушение функции сердца

Сообщалось о сердечной недостаточности (

Синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

У пациентов, получавших ленватиниб, был зарегистрирован PRES-синдром, также известный как RPLS (

Для подтверждения диагноза PRES-синдрома нужно провести магнитно-резонансную томографию.

Следует принять соответствующие меры по контролю артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с признаками или симптомами PRES-синдрома могут потребовать приостановки лечения, корректировки дозы или отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Артериальная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). месяцев, поэтому лекарственное средство следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Женщины репродуктивного возраста

Репродуктивные женщины должны применять высокоэффективные средства контрацепции во время приема ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пока неизвестно, повышает ли ленватин риск тромбоэмболических событий в сочетании с оральными контрацептивами.

Кровотечение

Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая летальные геморрагические явления, наблюдались во время клинических испытаний, также об их возникновении сообщали в постмаркетинговом опыте применения (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе постмаркетингового наблюдения наблюдались тяжелые и летальные кровоизлияния в сонную артерию чаще у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (АКЩЗ), чем у пациентов ДКЩЗ или другими типами опухолей. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения возникали вследствие уменьшения опухоли и образования фистул, например трахео-пищеводных фистул. Сообщалось о случаях летального внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в мозг или без них. Также сообщали о других кровотечениях, кроме участка головного мозга (например, в трахее, внутрибрюшной полости, легких). Сообщалось о летальном случае вследствие кровотечения опухоли печени у пациента с ГЦК.

Перед началом лечения ленватинибом следует провести скрининг и последующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени согласно стандартной схеме лечения. При возникновении кровотечения может потребоваться приостановка лечения, корректировка дозы или отмена лечения (см. «Способ применения и дозировка», таблица 3).

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулах у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и фистулы возникали у пациентов с такими факторами риска как предварительная операция или лучевая терапия. При перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы может потребоваться приостановка лечения, корректировка дозы или отмена лечения (см. «Способ применения и дозировка»).

Внежелудочно-кишечная фистула

Во время лечения ленватинибом у пациентов может быть повышен риск развития фистул. В ходе клинических исследований и в течение постмаркетингового периода наблюдались случаи образования или расширения фистул, охватывающих другие участки тела, кроме желудка или кишечника (например, фистулы трахеи, трахео-пищевода, пищевода, кожи, женских половых путей). Кроме того, сообщали о пневмотораксе с четкими признаками бронхоплевральной фистулы и без нее. Некоторые сообщения о фистуле и пневмотораксе возникали в связи с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие операции и лучевая терапия могут быть факторами риска. Метастазы в легких также могут увеличить риск пневмоторакса. Лечение ленватинибом не следует начинать у пациентов с фистулой, чтобы избежать ухудшения их состояния, и окончательно прекратить лечение ленватинибом у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой IV степени тяжести (см. Способ применения и способ применения). Доступна ограниченная информация о приостановлении лечения или уменьшении дозы для устранения других явлений, однако в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует проявлять осторожность. Ленватин может негативно влиять на процесс заживления ран, как и другие лекарственные средства этого класса.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о удлинении интервала QT/QTc с более высокой частотой у пациентов, получавших ленватиниб по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует проводить ЭКГ мониторинг в начале лечения и периодически во время лечения у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, включая антиа.

Прием ленватиниба следует прекратить в случае развития удлинения интервала QT > 500 мс.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск удлинения интервала QT; поэтому электролитные аномалии следует контролировать и корректировать у всех пациентов перед началом лечения. Во время лечения следует периодически контролировать уровень электролитов (магния, калия и кальция). По крайней мере, раз в месяц следует контролировать уровень кальция в крови и при необходимости назначать его во время лечения ленватинибом. В зависимости от тяжести, наличия изменений ЭКГ и стойкости гипокальциемии следует приостановить прием ленватиниба или откорректировать его дозу при необходимости.

Нарушения, связанные с супрессией тиреотропного гормона/дисфункция щитовидной железы

Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Функцию щитовидной железы следует контролировать перед началом лечения ленватинибом и периодически во время лечения.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и регулировать прием гормонов щитовидной железы для достижения соответствующих уровней ТТГ в соответствии с терапевтической целью пациента.

Усложнение заживления ран

Официальные исследования влияния ленватиниба на заживление ран не проводились. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения ленватинибом у пациентов, которым проводят серьезные хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт по времени, после которого следует возобновлять лечение ленватинибом после серьезных хирургических процедур. Следовательно, решение о возобновлении приема ленватиниба после серьезных хирургических процедур должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.

Остеонекроз челюсти (ОНП)

Сообщалось о случаях ОНП у пациентов, получавших лечение ленватинибом. Некоторые из этих случаев регистрировали у пациентов, получавших предварительное или сопутствующее лечение лекарственными средствами для антирезорбтивной терапии костей и/или другими ингибиторами ангиогенеза, например бевацизумабом, ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), ингибиторами киназы мишенирапами. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении ленватиниба одновременно или последовательно с антирезорбтивной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза.

Инвазивные стоматологические процедуры являются определенным фактором риска. Перед лечением ленватиниб следует учесть необходимость стоматологического осмотра и соответствующих профилактических процедур. Пациентам, ранее получавшим или получающим внутривенные бисфосфонаты, в случае возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые популяции

Доступны ограниченные данные по применению пациентам этнического происхождения, отличного от европеоидного или азиатского, а также пациентам в возрасте ≥ 75 лет. Ленватиниб следует применять с осторожностью таким пациентам, учитывая сниженную переносимость ленватиниба пациентами азиатского происхождения и пациентами пожилого возраста (см. «Побочные реакции»).

Нет данных о применении ленватиниба сразу после лечения сорафенибом или другим противоопухолевым лекарственным средством, также может существовать потенциальный риск дополнительной токсичности, если между лекарственными средствами не будет достаточного периода для их выведения. Минимальный период выведения в рамках клинических исследований составил 4 недели.

Пациенты с показателем S ≥ 2 по ECOG (шкале функционального состояния согласно Восточной кооперативной онкологической группе) были исключены из клинических исследований (за исключением карциномы щитовидной железы).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного должны избегать беременности и применять высокоэффективные средства контрацепции во время приема ленватиниба и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения.

Беременность.

Данные о применении ленватиниба беременным женщинам отсутствуют. Ленватиниб оказался эмбриотоксическим и тератогенным при введении крыс и кроликам.

Ленватиниб не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательного взвешивания потребностей матери в лечении и риске для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли ленвати в грудное молоко. Ленватиниб и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Риск для новорожденных или младенцев исключить невозможно, поэтому ленватин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Воздействие на фертильность у человека неизвестно. Однако у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами благодаря побочным реакциям, таким как утомляемость и головокружение. Пациентам, которые испытывают эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Оптимальный медицинский контроль (лечение или терапия) тошноты, рвоты и диареи следует приступить к прерыванию ленватинибом или снижению дозы; необходимо активно лечить желудочно-кишечную токсичность с целью снизить риск развития почечных нарушений и почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Режим дозировки

Если пациент пропустил дозу и ее невозможно принять в течение 12 ч, то эту дозу следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время приема.

Лечение следует продолжать, пока наблюдается клиническая польза или до появления неприемлемой токсичности.

Дифференцированная карцинома щитовидной железы.

Рекомендованная суточная дозировка ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы по 10 мг и одна капсула по 4 мг) раз в сутки. При необходимости суточную дозу можно изменять в соответствии с планом дозировки/лечения токсичности.

Коррекция дозы и прекращение лечения для ГКЧП

Устранение побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции от легкой до умеренной степени тяжести (I или II степени) обычно не нуждаются в прекращении лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом вопреки оптимальному лечению таких реакций. Тяжелые (III степени) или непереносимые побочные реакции требуют прекращения приема ленватиниба до их улучшения (до степени тяжести 0-I) или возврата к базовому уровню.

В случае возникновения токсичности, связанной с ленватинибом (см. таблицу 2), после исчезновения/уменьшения побочных реакций до степени тяжести 0–1 или возврата к базовому уровню, лечение следует возобновить с пониженной дозой ленватиниба, как показано в таблице 2.

Таблица 2

а Дальнейшее снижение дозы следует рассматривать отдельно для каждого пациента, поскольку имеющиеся данные для доз ниже 10 мг ограничены.

Лечение следует прекратить при возникновении реакций, угрожающих жизни пациента (IV степени тяжести), за исключением отклонения от нормы лабораторных показателей, которые не считаются угрожающими жизни, в этом случае их следует рассматривать как серьезные (III степени тяжести).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы по 4 мг) раз в сутки для пациентов с массой тела.

Коррекция дозы и прекращение лечения для ГЦК

Устранение некоторых побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом. Побочные реакции от легкой до умеренной степени тяжести (I или II степени) обычно не нуждаются в прекращении лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом вопреки оптимальному лечению таких реакций. В случае возникновения токсичности, связанной с ленватином, см. таблицу 3. Подробная информация о мониторинге, корректировке дозы и прекращении лечения приведена в таблице 3.

Таблица 3

Степени тяжести реакций базируются на общих терминологических критериях для побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии США (NCI).

Карцинома эндометрия (ЭК)

Рекомендуемая доза лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ составляет 20 мг перорально один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недели, или в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимой в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, до появления неприемов. свойства»).

Для получения дополнительной информации о дозировке см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба.

Коррекция дозы и прекращение лечения для ЭК

В случае возникновения токсичности, связанной с ленватином, см. таблицу 4. При применении лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛ в комбинации с пембролизумабом дозу следует корректировать/отменить или прекратить прием лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛ в зависимости от обстоятельств (см. таблицу 4). Приостанавливать или отменять прием пембролизумаба следует в соответствии с инструкцией по медицинскому применению пембролизумаба. Снижение дозы пембролизумаба не рекомендуется.

Таблица 4

Таблица 5

Особые популяции

ДКШЗ

Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, азиатской расы, с сопутствующими заболеваниями (такими как артериальная гипертензия и нарушения функции печени или почек) или с массой тела менее 60 кг, очевидно, имеют пониженную переносимость ленватиниба (см. раздел «Побочные реакции»). ниже) следует начинать лечение с рекомендованной дозы 24 мг, после чего дозу следует дополнительно корректировать на основе индивидуальной переносимости.

ФКС

Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, представители европеоидной расы, пациенты женского пола и пациенты с тяжелой начальной печеночной недостаточностью (6 баллов по шкале Чайлда-Пью по сравнению с

(5 баллов) имеют пониженную переносимость ленватиниба.

Пациенты с ГЦК, кроме пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью, должны начинать лечение с рекомендованной начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг) для пациентов с массой тела

Пациенты с гипертонической болезнью

Следует тщательно контролировать АД до начала лечения ленватинибом и регулярно контролировать его во время лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции печени

ДКШЗ

Нет необходимости корректировать исходную дозу в зависимости от функции печени у пациентов с легким (Чайлда-Пью класса А) или умеренным (Чайлда-Пью класса В) нарушением функции печени. Для пациентов с тяжелой (Чайлда-Пью класса C) печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. См. также. См. раздел «Побочные реакции».

ФКС

В популяциях пациентов, принимавших участие в исследовании ГЦК, коррекция дозы в зависимости от функции печени у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (Чайлда-Пью класса А) не требовалась. Имеются очень ограниченные данные, которых недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозировке для пациентов с ГЦК с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлда-Пью класса B). Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ленватиниб не был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлда-Пью класса C) и не рекомендован для применения этой категории пациентов.

ЕС

Доступны ограниченные данные по комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с легким (Чайлда-Пью класса А) или умеренным (Чайлда-Пью класса В) нарушением функции печени коррекция начальной дозы для этой комбинации не требуется. Для пациентов с тяжелой (Чайлда-Пью класса C) печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 10 мг раз в сутки. Для получения информации о дозировке у пациентов с нарушением функции печени см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости.

Пациенты с нарушением функции почек

ДКШЗ

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция начальной дозы в зависимости от функции почек не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы в зависимости от индивидуальной переносимости. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не исследовались, поэтому применение ленватиниба таким пациентам не рекомендуется (см. «Побочные реакции»).

ФКС

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Имеющиеся данные не позволяют давать рекомендации по дозировке пациентам с ГЦК и тяжелой почечной недостаточностью.

ЕС

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек в зависимости от функции почек не нужна. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не исследовались, поэтому применение ленватиниба этим пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы в зависимости от возраста не требуется.

Раса

Корректировка начальной дозы на основе расовой принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Лицам, которые дают пациенту лекарственное средство, не следует открывать капсулу во избежание повторяющегося контакта с ее содержимым.

Капсулы ленватиниба следует проглатывать целиком, запивая водой, или принимать в виде суспензии, приготовленной путем растворения целой капсулы (капсул) в воде, яблочном соке или молоке. Суспензию можно вводить перорально или через зонд. При введении через зонд для кормления суспензию следует готовить, используя воду.

Приготовление и применение суспензии

• Поместить капсулу (капсулу), соответствующую назначенной дозе (до 5 капсул), в небольшой контейнер (объемом примерно 20 мл (4 чайные ложки)) или пероральный шприц (20 мл); не ломать и не раздавливать капсулы.
• Добавить 3 мл жидкости в контейнер или пероральный шприц. Подождите 10 минут, пока оболочка капсулы (наружная поверхность) распадется, затем перемешать или встряхивать смесь в течение.

3 минуты, пока капсулы полностью не распадутся.

• Если пациент использует пероральный шприц, следует закрыть шприц крышкой, вынуть поршень и использовать второй шприц или калиброванную капельницу для добавления жидкости в первый шприц, затем заменить поршень перед смешиванием.
• Ввести все содержимое контейнера или перорального шприца. Суспензию можно вводить из контейнера непосредственно в рот или из шприца для перорального применения непосредственно в рот или через кормовой зонд.
• Затем добавить 2 мл жидкости в контейнер или шприц для перорального применения, используя второй шприц или капельницу, покрутить или встряхнуть и ввести. Повторить этот шаг по крайней мере дважды, пока не исчезнут видимые остатки, чтобы убедиться, что лекарство принято полностью.

Примечание. Совместимость подтверждена для полипропиленовых шприцев и трубок для кормления диаметром не менее 5 (поливинилхлоридная или полиуретановая трубка), не менее 6 (силиконовая трубка) и до 16 диаметров для поливинилхлорида, полиуретана или силикона трубки.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Неиспользованную сразу после приготовления суспензию ленватинибу можно хранить в закрытой емкости в холодильнике при температуре от 2 до 8 ºC в течение максимум 24 часов.

Для использования в комбинации с пембролизумабом см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба.

Дети

Лекарственное средство не следует применять детям до 18 лет из-за отсутствия данных по его эффективности и безопасности.

Передозировка

Высокие дозы ленватиниба, исследованные клинически, составляли 32 мг и 40 мг в сутки. Во время клинических испытаний случались случайные ошибочные применения, при которых применяли однократные дозы от 40 до 48 мг. Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались при применении этих доз, были артериальная гипертензия, тошнота, диарея, утомляемость, стоматит, протеинурия, головные боли и обострение синдрома ладонно-подошовной эритродизестезии. Зарегистрированы также сообщения о передозировке ленватинибом, при которых однократно вводили дозы, в 6-10 раз выше рекомендованных суточных доз. Эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности ленватиниба (т.е. с почечной и сердечной недостаточностью) или не имели побочных реакций.

Симптомы и лечение

Специфического антидота при передозировке ленватиниба нет. При подозрении на передозировку следует прекратить прием ленватиниба и при необходимости провести соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

ДКШЗ

Наиболее частыми побочными реакциями (возникают у ≥30% пациентов) артериальная гипертензия (68,6%), диарея (62,8%), снижение аппетита (51,5%), снижение массы тела (49,1%), усталость

(45,8 %), тошнота (44,5 %), протеинурия (36,9 %), стоматит (35,8 %), рвота (34,5 %), дисфония (34,1 %), головная боль (34,1 %) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (32, правило, возникают на ранних стадиях лечения ленватинибом).

6 месяцев лечения, за исключением диареи, возникавшей на протяжении всего лечения, и потери массы накапливавшейся со временем тела.

Важнейшими серьезными побочными реакциями были почечная недостаточность и нарушение функции почек (2,4%), артериальная тромбоэмболия (3,9%), сердечная недостаточность (0,7%), внутричерепное опухолевое кровотечение (0,7%), PRES-синдром/RPLS (0,2 артериальная тромбоэмболия (нарушение мозгового кровообращения (1,1%), транзиторная ишемическая атака (0,7%) и инфаркт миокарда (0,9%)).

У 452 пациентов с ДКЩЗ резистентным к РЙ уменьшение дозы и отмена лечения были действиями, предпринятыми для устранения побочных реакций у 63,1% и 19,5% пациентов соответственно. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к снижению дозы (у ≥ 5% пациентов), были артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела и снижение аппетита. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене лечения ленватинибом, были протеинурия, астения, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, диарея и эмболия легочной артерии.

ФКС

Наиболее частыми побочными реакциями (появляются у ≥30% пациентов) артериальная гипертензия (44,0%), диарея (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%).

Важнейшими серьезными побочными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), варикозное расширение вен пищевода (1,4%), церебральное кровоизлияние (0,6%), артериальная тромбоэмболия (2,0%), 8,0% церебральный инфаркт (0,4%) и нарушение мозгового кровообращения (0,4%), а также случаи почечной недостаточности/нарушение функции почек (1,4%). Наблюдалась большая частота снижения количества нейтрофилов у пациентов с ГЦК (8,7%, принимавших ленватиниб, чем у других типов опухолей без ГЦК (1,4%)), не связанных с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

У 496 пациентов с ГЦК модификация дозы (прерыв приема или уменьшение дозы) и отмена лечения были действиями, предпринятыми для устранения побочных реакций у 62,3% и 20,2% пациентов соответственно.

Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к модификации дозы (у ≥5% пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, усталость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и снижение количества тромбоцитов. Побочными реакциями, чаще всего приводившими к отмене лечения ленватинибом, были печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

ЕС

Безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом была оценена у 530 пациентов с прогрессирующей ЭК, получавших 20 мг ленватиниба ежесуточно и 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 20% пациентов) были артериальная гипертензия (63%), диарея (57%), гипотиреоз (56%), тошнота (51%), снижение аппетита (47%), рвота (39%), утомляемость (38%), усталость (38%); (33%), протеинурия (29%), запор (27%), головная боль (27%), инфекция мочевыводящих путей (27%), дисфония

(25%), боль в животе (23%), астения (23%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

(23%), стоматит (23%), анемия (22%) и гипомагниемия (20%).

Наиболее распространенными (возникали у ≥5% пациентов) тяжелыми (≥III степени тяжести) побочными реакциями были артериальная гипертензия (37,2%), снижение массы тела (9,1%), диарея (8,1%), повышение уровня липазы (7,7%), 6%, 6%, утомляемость (6%), гипокалиемия (5,7%), анемия (5,3%) и протеинурия (5,1%).

Отмена лечения ленватинибом произошла у 30,6% пациентов, а отмена приема как ленватиниба, так и пембролизумаба произошла у 15,3% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 1% пациентов), которые привели к отмене лечения ленватинибом, были гипертензия (1,9%), диарея (1,3%), астения (1,3%), снижение аппетита (1,3%), протеинурия (1,3%), снижение массы.

Приостановка приема дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 63,2% пациентов. Приостановка приема ленватиниба и пембролизумаба из-за побочных реакций произошло у 34,3% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями (возникали у ≥ 5% пациентов), которые привели к приостановлению лечения ленватинибом, были гипертензия (12,6%), диарея (11,5%), протеинурия (7,2%), рвота (7%), утомляемость (5,7%), 5, и снижение.

Снижение дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 67,0% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 5% пациентов), которые привели к снижению дозы ленватиниба, были гипертензия (16,2%), диарея (12,5%), синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (9,1%), утомляемость (7,7%), 7,7%, (6,6%), тошнота (5,5%), астения

(5,1%), понижение массы тела (5,1%).

Список побочных реакций в форме таблицы

Профиль безопасности ленватиниба как монотерапии базируется на данных исследований с участием

452 пациентов с ДКЩЗ и 496 пациентов с ГЦК; что позволяет охарактеризовать только распространенные побочные реакции для пациентов с ДКЩЗ и ГЦК. Побочные реакции, представленные в этом разделе, основаны на данных безопасности пациентов как с ГКЧЖ, так и с ГЦК.

Профиль безопасности ленватиниба в качестве комбинированной терапии основан на данных исследований с участием 530 пациентов с ЭК, получавших ленватиниб в комбинации с пембролизумабом.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований ДКЩЗ, ГЦК и ЕК, а также сообщены в ходе постмаркетингового опыта применения ленватиниба, приведены в таблице 6. Категория частоты побочных реакций представляет наиболее консервативную оценку частоты в отдельных популяциях при появлении комбинированных компонентов. могут возникать при лечении этими лекарственными средствами в комбинации, даже если об этих реакциях не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии.

Для получения дополнительной информации о безопасности при комбинированном применении ленватиниба см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего компонента комбинированной терапии (пембролизумаба).

Частоту возникновения побочных реакций определяют следующим образом:

• Очень часто (≥ 1/10)
• Часто (≥ 1/100 к
• Нечасто (≥ 1/1000 к
• Редко (≥ 1/10000 к
• Очень редко (
• Неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой из категорий частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 6

• : частота побочных реакций, приведенная в таблице 6, может быть связана не только с ленватинибом и может зависеть от основного заболевания или других лекарственных средств, применяемых в комбинации.

*: см. См. раздел «Побочные реакции», содержащий описание характера отдельных побочных реакций.

†: включает случаи с летальным исходом.

‡: частота основана на лабораторных данных.

Нижеследующие термины были объединены следующим образом:

a: тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. Нейтропения включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

Лимфопения включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов.

b: гипомагниемия включает гипомагниемию и снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает гиперхолестеринемию и уровень холестерина в крови.

c: инфаркт миокарда включает инфаркт миокарда и острый инфаркт миокарда.

d: включает все сроки кровотечения.

Сроки кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ДКЩЗ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, ушиб, гематохезия, кровотечение десен, петехиальное кровотечение, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение.

Сроки кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ГЦК: носовое кровотечение, гематурия, кровотечение десен, кровохарканье, кровотечение из варикозного расширения вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровотечение из полости рта, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов.

Сроки кровотечения, которые имели место у 5 или более пациентов с ЭК: вагинальное кровотечение.

e: гипертония включает: гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления, ортостатическую гипертензию и повышение артериального давления.

f: желудочно-кишечная и абдоминальная боль включает: дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в эпигастральной области и боль в желудочно-кишечном тракте.

g: воспаление полости рта включает: афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десен, язву десен, волдыри на слизистой ротовой полости, стоматит, глоссит, язву полости рта и воспаление слизистой оболочки.

h: боль в полости рта включает: боль в полости рта, глосодинию, боль в деснах, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальную боль и дискомфорт в зоне языка.

i: панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит.

j: повышение уровня билирубина в крови включает: гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в крови, желтуху и повышение конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает гипоальбуминемию и снижение уровня альбумина в крови.

k: печеночная недостаточность включает: печеночную недостаточность, острую печеночную недостаточность и хроническую печеночную недостаточность.

l: печеночная энцефалопатия включает: печеночную энцефалопатию, печеночную ком, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

m: гепатоцеллюлярное повреждение и гепатит включает: медикаментозное поражение печени, стеатоз печени и холестатическое поражение печени.

n: случаи почечной недостаточности включают: острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, ОПН, острое поражение почек и некроз почечных канальцев.

o: внежелудочно-кишечная фистула включает случаи фистулы вне желудка и кишечника, например фистулы трахеи, трахео-пищевода, пищевода, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных побочных реакций

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT о гипертензии (включая гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) сообщалось у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0% пациентов, получавших плацебо. Среднее время до появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составляло

16 дней. Реакции III степени или выше (включая 1 побочную реакцию IV степени тяжести) наблюдали у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и уменьшения дозы, которое произошло у 13,0% и 13,4% пациентов соответственно. У 1,1% пациентов артериальная гипертензия привела к окончательной отмене лечения.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT гипертензия (включая гипертензию, повышение АД, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5% пациентов, получавших ленватиниб, а гипертензия ІІІ степени тяжести возникла у 23,5%. Среднее время до появления этих реакций составляло 26 дней. В большинстве случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и уменьшения дозы, которое произошло у 3,6% и 3,4% пациентов соответственно. Одному пациенту (0,2%) отменили лечение ленватинибом из-за гипертензии.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 гипертония была зарегистрирована у 65% пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Реакции III степени тяжести или выше наблюдались у 38,4% пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Среднее время до появления этих реакций в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом составляло 15 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 11,6%, 17,7% и 2,0% пациентов соответственно.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов в группе плацебо. Среднее время до появления этих реакций составило 6,7 недели. Реакции III степени тяжести наблюдались у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, реакции такой тяжести не наблюдались ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и уменьшения дозы, которое произошло у 16,9% и 10,7% пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,8% пациентов.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26,3% пациентов, получавших лечение ленватинибом, а реакции III степени тяжести возникли в 5,9%. Среднее время до появления этих реакций составляло 6,1 недели. 2,5% пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,6% пациентов.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 протеинурия была зарегистрирована у 29,6% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 5,4% пациентов. 6,2%, 7,9% и 1,2% пациентов соответственно.

Почечная недостаточность и нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT у 5,0% пациентов развилась почечная недостаточность, а у 1,9% – нарушение функции почек (3,1% пациентов имели почечную недостаточность или нарушение функции ≥ III степени). В группе плацебо у 0,8% пациентов развилась почечная недостаточность или нарушение функции почек (0,8% имели ≥ III степень тяжести).

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT у 7,1% пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции III степени тяжести или выше возникали у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 у 18,2% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции ≥ III степени тяжести возникали у 4,2% пациентов. Среднее время до появления этих реакций составляло 86 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 3,0%, 1,7% и 1,2% пациентов соответственно.

Нарушение функции сердца (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка/сердечной недостаточности у 6,5% пациентов (1,5% имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и 2,3% в группе плацебо (ни один пациент не имел реакции ≥I).

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT нарушение функции сердца (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) было зарегистрировано у 0,6% пациентов (0,4% из них имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 нарушение функции сердца было зарегистрировано у 1,0% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5% пациентов. Среднее время до появления этих реакций составляет 112,0 дней. Снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошло у 0,2% пациентов.

Синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT был зарегистрирован 1 случай PRES-синдрома

(II степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и никаких сообщений о побочных реакциях в группе плацебо.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT в группе, получавшей ленватиниб, был зарегистрирован

1 случай PRES-синдрома (II степени тяжести).

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 5 случаев (0,3%) PRES-синдрома (0,2% были III или IV степени тяжести), все из которых исчезли после лечения и/или прекращения приема дозы или окончательной отмены лечения.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 был зарегистрирован один случай PRES-синдрома (1 степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и пембролизумабом, по которому лечение ленватинибом было приостановлено.

Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT побочными реакциями со стороны печени, о которых чаще сообщалось, были гипоальбуминемия (9,6% ленватиниба против 1,5% плацебо) и повышение уровня печеночных ферментов, включая повышение аланинаминотрансферазы (7,7% ленватиниботранс, 9% ленватинибу против 1,5% плацебо) и билирубина в крови (1,9% ленватиниба против 0 плацебо). Среднее время до возникновения реакций со стороны печени у пациентов, получавших лечение ленватинибом, составляло 12,1 нед. Побочные реакции со стороны печени III степени тяжести или выше (включая 1 случай печеночной недостаточности V степени тяжести) наблюдались у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции со стороны печени привели к прекращению приема и снижению дозы у 4,6% и 2,7% пациентов в соответствии с окончательной отменой лечения у 0,4%.

Среди 1166 пациентов, получавших лечение ленватинибом, было 3 случая (0,3%) печеночной недостаточности, все с летальным исходом. Один произошел у пациента без метастазов в печени. Также был случай острого гепатита у пациента без метастазов в печени.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT наиболее распространенными побочными гепатотоксическими реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были повышение уровня билирубина в крови (14,9%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (13,7%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (11,1%), гипоинбуеце (8,0%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (7,8%) и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (6,7%). Среднее время до возникновения гепатотоксических побочных реакций составило 6,4 недели. Реакции гепатотоксичности ≥ III степени тяжести возникали у 26,1% пациентов, получавших лечение ленватинибом. Печеночная недостаточность (включая летальные случаи у 12 пациентов) возникла у 3,6% пациентов (все были ≥ III степени тяжести). Печеночная энцефалопатия (включая летальные случаи

4 пациентов) возникла у 8,4% пациентов (5,5% ≥ III степени тяжести). Было 17 (3,6%) летальных исходов вследствие гепатотоксичности в группе ленватиниба и 4 (0,8%) летальных исходов в группе сорафениба. Гепатотоксические побочные реакции привели к приостановлению лечения и снижению дозы у 12,2% и 7,4% пациентов, получавших лечение ленватинибом соответственно, и к окончательной отмене лечения у 5,5%.

В ходе клинических исследований, во время которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, печеночная недостаточность (включая летальные случаи) была зарегистрирована у 4 пациентов (0,3%), поражение печени у 2 пациентов (0,2%), острый пациент гепатоцеллюлярное поражение у 1 пациента (0,1%).

ЕС

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о гепатотоксичности у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 12,1% пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составляло 56,0 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 5,2%, 3,0% и 1,2% пациентов соответственно.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2,3% пациентов в группе плацебо.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 2,3% пациентов, получавших лечение ленватинибом.

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 10 случаев (0,5%) артериальной тромбоэмболии (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 артериальная тромбоэмболия была зарегистрирована у 3,7% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,2% пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составляло 59,0 дней. Приостановка и отмена лечения ленватинибом произошло у 0,2% и 2,0% пациентов соответственно.

Кровотечение (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT кровотечение было зарегистрировано у 34,9 % (1,9 % были

≥ III степени тяжести) пациентов, получавших лечение ленватинибом, против 18,3% (3,1% были ≥ III степени тяжести) пациентов, получавших плацебо. Реакции, возникающие с частотой ≥ 0,75% по сравнению с плацебо, были: носовое кровотечение (11,9%), гематурия (6,5%), ушиб (4,6%), кровотечение десен (2,3%), гематохезия (2,3%), ректальное кровотечение (1,5%) кровоизлияние (1,1%), кровоизлияние в гортань (1,1%), петехии (1,1%) и внутричерепное опухолевое кровотечение (0,8%). В этом исследовании был 1 случай гетального внутричерепного кровоизлияния среди 16 пациентов, получавших ленватиниб и имеющих метастазы в ЦНС в начале исследования.

Среднее время до первого возникновения этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 10,1 нед. Не наблюдалось различий между пациентами, получавшими ленватиниб и плацебо, относительно частоты серьезных реакций (3,4% против 3,8%), реакций, приведших к преждевременной отмене лечения (1,1% против 1,5%), или реакций, приведших к снижению лечения (3,4% против 4,0% против 3,8%).

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT кровотечение было зарегистрировано у 24,6% пациентов, а 5,0% имели реакции ≥ ІІІ степени тяжести. мозг, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечные кровотечения и опухолевые кровотечения. Среднее время до первого появления этих реакций составило 11,9 недели.

В ходе клинических исследований, в которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, кровотечение ≥ III или большей степени тяжести было зарегистрировано у 2% пациентов, у 3 пациентов (0,2%) было кровотечение IV степени тяжести, а у

8 пациентов (0,6%) – реакции V степени тяжести, включая артериальное кровоизлияние, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, внутричерепное опухолевое кровоизлияние, гематемезис, молотую, кровохарканье и опухолевое кровотечение.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о кровотечениях у 24,4% пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 3,0% пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составляло 65 дней. Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 1,7%, 1,2% и 1,7% пациентов соответственно.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о гипокальциемии у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению ни с каким случаем в группе плацебо. Среднее время до первого появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 11,1 недели. Реакции III или IV степени тяжести наблюдались у 5,0% пациентов, получавших ленватиниб, против 0 пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций проходило после поддерживающей терапии без необходимости приостанавливать лечение или снижать дозу, сделанную для 1,5% и 1,1% пациентов соответственно; 1 пациент с гипокальциемией IV степени тяжести прекратил лечение.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT гипокальциемия была зарегистрирована у 1,1% пациентов, а реакции III степени тяжести возникали у 0,4%. Приостановка лечения ленватинибом из-за гипокальциемии произошло у 1 пациента (0,2%), при этом снижения дозы и отмены лечения не проводились.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдали у 1,0% пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составляло 148,0 дней. О снижении дозы ленватинибу не сообщалось.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов в группе плацебо.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 случаи образования фистул были зарегистрированы у 2,5% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,5% пациентов. Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции

≥ III степени тяжести наблюдалось у 3,0% пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составляло 42 дня. Приостановка и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,5% и 3,0% пациентов соответственно.

Нежелудочно-кишечные фистулы (см. раздел «Особенности применения»)

Применение ленватиниба было связано со случаями фистул, включая реакции, которые привели к летальному исходу. 3 месяца.

Удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT о удлинении интервала QT/QTc сообщалось в

8,8% пациентов, получавших ленватиниб, и 1,5% пациентов в группе плацебо. Частота удлинения интервала QT более 500 мс составила 2% у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием сообщений о таких реакциях в группе плацебо.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT о продлении интервала QT/QTc сообщалось у 6,9% пациентов, получавших ленватиниб. Частота удлинения интервала QTcF более 500 мс составила 2,4%.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о продлении интервала QT у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5% пациентов.

Среднее время до появления этих реакций составляло 115,5 дня. Приостановка лечения и снижение дозы ленватиниба произошло у 0,2% и 0,5% пациентов соответственно.

Повышение уровня тиреотропного гормона в крови (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT 88% всех пациентов имели начальный уровень ТТГ меньше или равный 0,5 мОД/л. У пациентов с нормальным начальным уровнем ТТГ повышение уровня ТТГ свыше 0,5 мОд/л наблюдалось после начального уровня у 57% пациентов, получавших ленватиниб по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо.

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT 89,6% пациентов имели начальный уровень ТТГ ниже верхнего предела нормы.

ЕС

В фазе 3 исследования 309 гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 1,2% пациентов. Среднее время до начала составило 62,0 дня. Приостановка лечения и снижение дозы ленватиниба произошло у 2,2% и 0,7% пациентов соответственно.

Повышение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 12,8% пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, причем ни один пациент не сообщал о реакциях ≥ III степени тяжести. Приостановление лечения произошло у 0,2% пациентов.

Диарея (см. раздел «Особенности применения»)

ДКШЗ

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о диарее у 67,4% пациентов в группе лечения ленватинибом (9,2% имели реакции ≥ III степени тяжести) и у 16,8% пациентов в группе плацебо (ни один не имел реакций ≥ III степени тяжести).

ФКС

В фазе 3 исследования REFLECT сообщалось о диарее у 38,7% пациентов, получавших лечение ленватинибом (4,2% имели реакции ≥ III степени тяжести).

ЕС

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о диарее у 54,2% пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб (7,6% имели реакции ≥ III степени тяжести). Приостановка лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 10,6%, 11,1% и 1,2% пациентов соответственно.

Дети

В педиатрических исследованиях 207 и 230 общий профиль безопасности ленватиниба как монотерапии или в комбинации с ифосфамидом и этопозидом соответствовал тому, что наблюдался у взрослых, получавших ленватиниб. У пациентов детского возраста с рецидивирующей/рефрактерной остеосаркомой пневмоторакс наблюдался с более высокой частотой, чем у взрослых с ДКЩЗ, ГЦК, почечно-клеточным раком (RCC) и ЕК. В исследовании 207 пневмоторакс возник у 6 пациентов (10,9%), получавших монотерапию ленватинибом, и у 7 пациентов (16,7%), получавших ленватиниб в комбинации с ифосфамидом и этопозидом. В общей сложности 2 пациента прекратили прием исследуемого лекарственного средства из-за пневмоторакса. В исследовании 230 сообщалось о пневмотораксе в

12 пациентов (11 пациентов [28,2%] получали ленватиниб плюс ифосфамид и этопозид, а

1 пациент [2,6%] получали ифосфамид и этопозид). Ни один пациент не прекратил прием изучаемого лекарственного средства из-за пневмоторакса.

Возникновение пневмоторакса в основном связано с метастазами в легкие и основным заболеванием.

В исследовании 207 в когорте для определения дозы монопрепарата наиболее частыми (≥40%) побочными реакциями, о которых сообщалось, были снижение аппетита, диарея, гипотиреоз, рвота, боль в животе, лихорадка, гипертензия и снижение массы тела; а в когорте пациентов с рецидивом или рефрактерной остеосаркомой, которым применяли монопрепарат, наиболее частыми (≥40%) побочными реакциями на препарат были снижение аппетита, головная боль, рвота, гипотиреоз и протеинурия.

В исследовании 207 в когорте для определения дозы комбинации наиболее часто (≥50%) побочными реакциями на препарат были рвота, анемия, тошнота, диарея, гипотиреоз, боль в животе, артралгия, носовое кровотечение, нейтропения, запор, головная боль и боль; а в когорте расширения комбинации побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥ 50%), были анемия, тошнота, снижение количества лейкоцитов, диарея, рвота и снижение количества тромбоцитов.

В исследовании OLIE (исследование 230) наиболее частыми (≥35%) побочными реакциями на препарат были гипотиреоз, анемия, тошнота, снижение количества тромбоцитов, протеинурия, рвота, боль в спине, фебрильная нейтропения, гипертензия, запор, диарея.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

ДКШЗ

Пациенты старше 75 лет чаще страдали гипертензией III или IV степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и обезвоживания.

ФКС

У пациентов старше 75 лет чаще наблюдались артериальная гипертензия, протеинурия, снижение аппетита, астения, дегидратация, головокружение, недомогание, периферический отек, зуд и печеночная энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия возникала вдвое чаще у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (17,2%), чем у пациентов в возрасте

ЕС

У пациентов старше 75 лет чаще наблюдались инфекции мочевыводящих путей и гипертензия.

≥ ІІІ степени тяжести (увеличение частоты на ≥ 10 % по сравнению с пациентами в возрасте

Стать

ДКШЗ

Женщины имели большую частоту гипертензии (включая гипертензию III или IV степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошовной эритродизестезии, тогда как мужчины имели большую частоту снижения фракции выброса левого желудочка и перфорации желудочно-кишечного тракта и образования фиста.

ФКС

Женщины имели большую частоту гипертензии, утомляемости, удлинение интервала QT на ЭКГ и алопеции.

Этническое происхождение

ДКШЗ

Пациенты азиатского происхождения, по сравнению с пациентами европеоидной расы, имели более высокую частоту возникновения (разница ≥ 10%) периферических отеков, гипертензии, усталости, синдрома ладонно-подошовной эритродизестезии, протеинурии, стоматита, тромбоцитопении и ми; в то время как у пациентов европеоидной расы чаще наблюдались диарея, снижение массы тела, тошнота, рвота, запор, астения, боли в животе, боли в конечностях и сухость во рту. Большей доле пациентов азиатского происхождения снизили дозу ленватиниба по сравнению с пациентами европеоидной расы. Среднее время до первого снижения дозы и средняя суточная доза ниже у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов европеоидной расы.

ФКС

Пациенты азиатского происхождения чаще, чем пациенты европеоидной расы, имели протеинурию, снижение количества нейтрофилов, тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту утомляемости, печеночной астении, тошноты, тромбоцитопении и рвоты.

ЕС

Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥ 10% разницу) частоту случаев анемии, недомогание, снижение количества нейтрофилов, стоматита, снижение количества тромбоцитов, протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, чем пациенты европеоидной расы. оболочек, боли в животе, диарее, инфекции мочевыводящих путей, снижение массы тела, гипомагниемия, головокружение, астения и утомляемость.

Начальная гипертензия

ДКШЗ

Пациенты с начальной артериальной гипертензией имели большую частоту гипертензии III или

IV степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, гипотензии, легочной эмболии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и желудочно-кишечных симптомов (боль в животе, диарея, рвота).

Нарушение функции печени

ДКШЗ

Пациенты с начальным нарушением функции печени имели более высокую частоту гипертензии и синдрома ладонно-подошовной эритродизестезии, а также более высокую частоту гипертензии III или IV степени тяжести, астении, усталости и гипокальциемии по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с начальным баллом 6 по шкале Чайлда-Пью (приблизительно 20% пациентов в исследовании REFLECT) имели большую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с начальным баллом 5 за шка.

Гепатотоксические побочные реакции и случаи кровотечения также возникали с более высокой частотой у пациентов с баллом 6 по шкале Чайлда-Пью по сравнению с пациентами с баллом 5 по шкале Чайлда-Пью.

Нарушение функции почек

ДКШЗ

Пациенты с начальным нарушением функции почек имели большую частоту гипертензии III или

IV степени тяжести, протеинурии, утомляемости, стоматита, периферических отеков, тромбоцитопении, дегидратации, удлиненного интервала QT, гипотиреоза, гипонатриемии, повышения уровня тиреотропного гормона в крови, пневмонии по сравнению с пациентами с нормальной функцией. Эти пациенты также обладали более высокой частотой реакций со стороны почек и тенденцией к большей частоте реакций со стороны печени.

ФКС

Пациенты с начальным нарушением функции почек имели большую частоту утомляемости, гипотиреоза, обезвоживания, диареи, снижения аппетита, протеинурии и печеночной энцефалопатии. Эти пациенты также имели более высокую частоту реакций почек и артериальных тромбоэмболических явлений.

Пациенты с массой тела

ДКШЗ

Пациенты с низкой массой тела (IV степени тяжести, а также тенденция к более высокой частоте снижения аппетита III или IV степени тяжести).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

№30 (10х3): по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед/Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Блок-4, ОЭЗ фармацевтических составов, участки № от S-20 до S-26, ОЭЗ Фармацевтика, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махабуобнагар, Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины