АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТ

Состав

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерон ацетата 250 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза; повидон 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальной формы таблетки с тиснением ABR с одной стороны и 250 с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Абиратерона ацетатживой метаболизируется к абиратерону, являющемуся ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу / C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через

17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20.

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона, рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижают продуцирование андрогенов в яичках, но не влияют на продуцирование андрогенов надпочечниками или тканями опухолей. Лечение с применением препарата Абиратерон снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведение орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абираторон уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования ІІІ фазы у пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерон (38%), по сравнению с пациентами, принимавших плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50% начального уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется. живой к абиратерону, являющемуся ингибитором биосинтеза андрогена. 

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона от среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно, абиратерон нельзя принимать с едой. Препарат следует применять не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8%. Объем распределения равен 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация

После перорального применения14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет около 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После приема внутрь 1000 мг 14C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 5% - в моче. Основными компонентами, которые выделяются с калом, являются неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и В по классификации Чайлда-Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерона после перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное влияние (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять абиратерон пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением абиратерона, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать абиратерон больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона таким пациентам отсутствуют.

Показания

Абиратерона ацетат показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

впервые диагностированного метастатического гормончувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в сочетании с андрогенной депривационной терапией; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и которым химиотерапия клинически не показана; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.

- лекарственное средство Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста.

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. раздел «Способ применения то дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- Лекарственное средство Абиратерона ацетат с преднизоном или преднизолоном противопоказан в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности

Благодаря механизму действия абиратерон может оказать влияние на развитие плода, поэтому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие пищи на абиратерона ацетат

Применение абиратерона с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата.

Воздействие других лекарственных средств на абиратерон

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, первоначально применявших рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абитерона.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обычный.Зверобой перфорированный]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, проводимого с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижались. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличения системного воздействия лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиратероном ацетатом, за пациентами следует тщательно наблюдать относительно признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим. Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат.in vitro - продемонстрировали угнетение транспортера OATP1B1. Как следствие это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет. 

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерона с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, класс, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»). 

Применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к повышению специфического антигена предстательной железы (ПСА).

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов

Абиратерона ацетат может привести к артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержке жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением АД, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте. пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления.

6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предми фракции выброса левого желудочка ˂ 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий. желудочка ˂ 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от

II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии абиратероном следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые

2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых отмечалась гипокалиемия на фоне лечения абиратероном, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. способ применения и дозы).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или корректировки дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением абиратерона, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы более 5 раз, лечение абиратероном следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой препарата можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхний предел нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении абиратерона этой популяции. Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять абиратерон пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона в сочетании с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии, когда абиратерон и преднизон/преднизолон применяли пациентам с сахарным диабетом, получавшим пиоглитазон или репаглинид; поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ

В состав препарата входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазой недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать Абиратерона ацетат.

Потенциальные риски

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая проходящих терапию абиратероном, могут возникать анемия и половая дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерон. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В основном, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения абиратерона с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема лекарственного средства в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Данные по применению абиратерона беременным женщинам отсутствуют.

Контрацепция у мужчин и женщин

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность

Лекарственное средство не показано для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период лактации

Препарат Абиратерона не применять ацетат женщинам.

Фертильность

Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом другими механизмами

Абиратор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Это лекарственное средство должно назначать квалифицированный врач.

Дозировка

Рекомендованная доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в качестве однократной суточной дозы, которую не следует принимать с пищей. Применение препарата вместе с пищей увеличивает системное влияние абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать натощак в однократной дозе один раз в сутки. Лекарственное средство следует принимать не менее чем через 2 ч после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 ч после применения препарата. Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

Дозировка преднизона или преднизолона

Для лечения метастатического гормончувствительного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг/сут.

Для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении лечения абиратероном.

Рекомендуемый мониторинг

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых.

3 месяца лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения абиратероном, следует поддерживать уровень калия ≥4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры.

При пропуске суточной дозы как абиратерона, так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени по сниженной дозе препарата – 500 мг

(2 таблетки) 1 раз в сутки У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшихся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно учесть возможность применения препарата пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна преобладать над потенциальным риском. Абиратерон нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка

Опыт передозировки абиратерона ограничен.

Специального антидота не существует. Поэтому при передозировке прием лекарственного средства следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на случай аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований

III фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10% были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней аланин аминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Другие важные побочные реакции включали сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический отек) 2 У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% против 1% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 7% против 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферический отек). Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетинговый период с применением абиратерона, приведены в Таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/10); 1/1000);

В рамках каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести проявлений.

Таблица 1

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

б Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), включая повышение AЛT, повышение ACT, нарушение функции печени

Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у 1% пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСAE, такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы наблюдались у 1% пациентов. Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщали о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и

302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% у 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечно-сосудистые побочные реакции

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени. пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до

IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и получавшие плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с диабетом, инфарктом миокарда, инсультом и внезапной. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0, тахикардия - 1,9% против 1,0%, стенокардия - 1 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина среди пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследование

III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалось у около 6% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев. В исследовании

3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших лекарственное средство абиратерон. Применение абиратерона было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность ІІ степени, 6 – имели гепатотоксичность ІІІ степени, а 2 – гепатотоксичность ІV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией к лечению имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхнего предела нормы и повышение уровня билирубина в 2₋6 раз от верхнего предела нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании

302 токсичность III-IV уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась в

35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающим более 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхнего предела нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток в контейнере.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

МСН Лабораторис Прайвит Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Формулейшнз Дивижн, Юнит-II, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины