ТАЛИДОМИД-МИЛИ

Состав

действующее вещество: талидомид;

1 капсула содержит талидомид 50 мг;

другие составляющие:

гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая, моногидрат лактозы, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав твердой желатиновой капсулы (размер «4»): титана диоксид (Е 171), желатин, вода очищенная,

состав черных чернил (Black Чернила): шеллак (Е 904), этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие желатиновые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула состоит из белого непрозрачного корпуса и колпачка с надписью «SML» на колпачке и «28» – на корпусе черными чернилами, которая содержит гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код ATX L04A X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Талидомид имеет хиральный центр и клинически используется в качестве рацемата (+)-(R)- и (–)-(S)-талидомида. Спектр действия талидомида полностью не охарактеризован.

Механизм действия

Талидомид оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное и потенциальное противоопухолевое действие.

Данные исследований in vitro и клинических испытаний свидетельствуют о том, что иммуномодулирующее, противовоспалительное и противоопухолевое действие талидомида может быть связано с угнетением чрезмерного образования фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток, вовлеченных в миграцию лейкоцитов. Талидомид также представляет собой небарбитуратовое центральноактивное снотворное успокаивающее средство. Он не оказывает антибактериального действия.

Фармакокинетика

Абсорбция. При применении внутрь талидомид всасывается медленно. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–5 часов. Одновременное применение с пищей замедляет абсорбцию, но не изменяет общую степень абсорбции.

Деление. Установлено, что связывание энантиомеров (+)-(R) и (-)-(S) с белками плазмы составляет 55% и 65% соответственно. Талидомид присутствует в сперме пациентов мужского пола в количествах, сходных с концентрациями в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»). На распределение талидомида существенно не влияют возраст, пол, функция почек и биохимические показатели крови.

Метаболизм. Талидомид метаболизируется почти исключительно путем неферментативного гидролиза. В плазме крови неизмененный талидомид составляет 80% компонентов кровообращения.живой неизвестна.

Элиминация. Средний период полувыведения талидомида из плазмы крови после однократного перорального приема дозы от 50 мг до 400 мг составлял 5,5–7,3 часа. После однократной пероральной дозы 400 мг радиоактивно меченого талидомида общее среднее восстановление составило 93,6% введенной дозы на 8-й день. Большая часть радиоактивной дозы выводилась в течение 48 ч после введения дозы. Основной путь выведения был с мочой (> 90 %), тогда как выделение с калом было незначительным.

Существует линейная зависимость между массой тела и расчетным клиренсом талидомида; у пациентов с множественной миеломой с массой тела 47–133 кг клиренс талидомида составлял примерно 6–12 л/ч, что означает увеличение клиренса талидомида на 0,621 л/ч на 10 кг увеличения массы тела.

Линейность/нелинейность. Общая системная экспозиция (AUC) пропорциональна дозе в условиях однократного введения.

Нарушение функции печени и почек. Степень метаболизма талидомида системой цитохрома Р450 печени минимальна, и неизмененный талидомид не выводится почками. Параметры функции почек (КК [Клиренс креатинина]) и функции печени (биохимия крови) указывают на минимальное влияние функции почек и печени на фармакокинетику талидомида. Таким образом, не ожидается изменения метаболизма талидомида при нарушении функции печени или почек. Данные о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности свидетельствуют об отсутствии влияния функции почек на фармакокинетику талидомида.

Показания

Применять в качестве терапии первой линии в комбинации с мелфаланом и преднизоном для пациентов в возрасте ≥ 65 лет с множественной миеломой (ММ), ранее не проходивших лечение, и пациентов, которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию.

ТАЛИДОМИД-МИЛЛИ назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Беременные женщины (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Женщины репродуктивного возраста, если не выполняются все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мужчины, не использующие адекватные противозачаточные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Талидомид является плохим субстратом для агентов, индуцирующих цитохром P450, поэтому клинически важное взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами и/или индукторами этой ферментной системы, маловероятно. Неферментативный гидролиз талидомида, являющийся основным механизмом клиренса, свидетельствует о том, что потенциал межлекарственных взаимодействий с талидомидом низкий.

Усиление седативных эффектов других лекарственных средств. Талидомид обладает седативными свойствами, поэтому может усиливать седативный эффект, вызванный анксиолитиками, снотворными, антипсихотическими средствами, антигистаминными препаратами H1, производными опиатов, барбитуратами и алкоголем. Следует с осторожностью применять талидомид в сочетании с лекарственными средствами, вызывающими сонливость.

Эффект брадикардии. Поскольку талидомид способен индуцировать брадикардию, следует быть осторожными с лекарственными средствами, обладающими таким же фармакодинамическим действием, в частности с активными веществами, индуцирующими пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (торсад де пуанты), бета-блокаторами или антихолинэстеразными средствами.

Лекарственные средства, вызывающие периферическую нейропатию. Лекарственные средства, связанные с периферической нейропатией (например, винкристин и бортезомиб), следует применять с осторожностью пациентам, получающим талидомид.

Гормональные контрацептивы. Талидомид не взаимодействует с гормональными контрацептивами. В ходе исследований у 10 здоровых женщин изучали фармакокинетические профили норетиндрона и этинилэстрадиола после введения однократной дозы, содержащей 1,0 мг норетиндрона ацетата и 0,75 мг этинилэстрадиола. Результаты были подобны как при одновременном применении талидомида 200 мг/сут, так и без него до сопоставимых уровней. Однако комбинированные гормональные контрацептивы не рекомендуются из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии.

Варфарин. Многократное введение 200 мг талидомида в течение 4 дней не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев. Однако из-за повышенного риска тромбоза у больных раком и потенциально ускоренного метаболизма варфарина с кортикостероидами, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО во время комбинированного лечения талидомидом и преднизоном, а также в течение первых недель после окончания этого лечения.

Дигоксин. Талидомид не взаимодействует с дигоксином. У 18 здоровых мужчин-добровольцев многократное введение 200 мг талидомида не оказывало заметного влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Кроме того, однократное введение 0,5 мг дигоксина не оказывало заметного влияния на фармакокинетику талидомида. Неизвестно, будет ли эффект другим у пациентов с множественной миеломой.

Особенности применения

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению

Женщины — пациентки или партнерши мужчин-пациентов считаются способными к деторождением, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие онкотерапии или в период лактации не исключает наличие репродуктивного потенциала);
• преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Для женщин репродуктивного возраста применение талидомида противопоказано, если не выполняется хотя бы одно из следующих условий:

• пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;
• пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение полного цикла лечения и 4 недели после окончания лечения;

даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна следовать всем советам относительно эффективной контрацепции;

• пациентка должна иметь возможность использовать эффективные средства контрацепции;
• пациентка должна быть проинформирована, понимать возможные последствия беременности и необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
• пациентка понимает необходимость приступить к лечению талидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
• пациентка понимает и соглашается проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб;
• пациентка признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожности, связанных с применением талидомида.

Поскольку талидомид оказывается в семенной жидкости, все пациенты мужского пола, принимающие талидомид, должны:

• осознавать существование тератогенного риска при совершении полового акта с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;
• понимать необходимость использования презерватива (даже если у мужчины была вазэктомия), во время полового акта с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не использующей эффективную контрацепцию, в период лечения и в течение 7 дней после прерывания применения и/или прекращения лечения;
• понимать, что если его женщина-партнерша забеременела во время лечения талидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии, он должен немедленно проинформировать об этом своего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератолога.

Врач, назначающий талидомид женщинам репродуктивного возраста, должен быть уверен, что:

• пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности, убедиться, что она должным образом понимает проблему;
• пациентка соглашается соблюдать все вышеперечисленные условия.

Правила контрацепции

Женщины репродуктивного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время всего курса лечения, а также в течение 4 недель после завершения терапии талидомидом даже в случае временного прекращения терапии, если пациентка не соглашается на абсолютное и длительное половое содержание в течение месяца.

В случае, если пациентка не использует эффективную контрацепцию, она должна быть направлена специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

Эффективными методами контрацепции можно считать следующие:

– импланты;

– внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;

– депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;

– стерилизация маточных труб;

– вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

– ингибиторы овуляции, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 4–6 нед после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Тест на беременность

Тест на беременность у женщин детородного возраста следует выполнять под контролем, как указано ниже, при минимальной чувствительности теста 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное половое содержание.

До начала лечения. Тест на беременность следует выполнять под контролем, когда талидомид уже назначен, или за 3 дня до визита к врачу, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение талидомидом.

Дальнейшее наблюдение и окончание лечения. Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Мужчины

Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в период лечения, во время перерыва в приеме препарата и в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные средства контрацепции.

Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в период лечения (включая перерыв в дозе) и по крайней мере в течение 7 дней после прекращения приема талидомида.

Ограничения назначения и отпуска

Выдавать лекарственное средство женщинам с сохраненной способностью к деторождением следует не более чем на 4 недели лечения в соответствии с утвержденными схемами по показаниям (см. раздел «Показания»), а для продолжения лечения требуется новый рецепт. В идеале тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача талидомида женщинам детородного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения.

Для всех остальных пациентов рецепты на талидомид могут быть выданы на максимальную продолжительность лечения 12 недель, а для продолжения лечения требуется новый рецепт.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентам следует проинструктировать, что никогда нельзя давать это лекарство другому лицу, а неиспользованные капсулы после окончания лечения следует вернуть своему фармацевту.

Пациенты не должны быть донорами во время лечения (включая перерыв в приеме препарата) и по крайней мере в течение 7 дней после прекращения приема талидомида.

Медицинские работники и лица, которые ухаживают за ними, должны носить одноразовые перчатки во время работы с блистером или капсулой.

Учебные материалы

Для повышения безопасности пациентов и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при применении талидомида владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей учебными материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах вследствие лечения талидомидом, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию по использованию.

Врач, выписывающий рецепты, должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о существовании тератогенного риска и о необходимости строгих мер по предотвращению беременности (согласно Программе предотвращения беременности), а также обеспечить пациентов учебной брошюрой, картой пациента и/или эквивалентными материалами в соответствии с национальной пациентом.

Контролируемая на национальном уровне система распределения реализуется в сотрудничестве с государственными уполномоченными органами. Контролируемая система распределения включает в себя использование карт пациентов или эквивалентной документации для контроля назначения и выдачи препарата и сбор детальных данных, касающихся показаний, чтобы отследить использование не по назначению на территории Украины. В идеале проведение теста на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача талидомида женщинам репродуктивного возраста должна быть проведена в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением медицинского работника.

Аменорея

Применение талидомида может быть связано с нарушениями менструального цикла, включая аменорею. Следует считать, что аменорея во время терапии талидомидом является следствием беременности, пока не будет подтверждено, что пациентка не беременна. Четкий механизм, с помощью которого талидомид может индуцировать аменорею, не выяснен. Указанные явления возникали у молодых (пременопаузных) женщин (средний возраст 36 лет), получавших талидомид по показанию немножественной миеломы, начинались в течение 6 месяцев после начала лечения и исчезали после прекращения приема талидомида. В задокументированных случаях с определением гормонов аменорея была связана с понижением уровня эстрадиола и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона / лютеинизирующего гормона. Антиовариальные антитела были отрицательными, а уровень пролактина был в пределах нормы.

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда. Инфаркт миокарда (ИМ) был зарегистрирован у пациентов, получавших талидомид, особенно у тех, кто имел факторы риска. По состоянию пациентов, имеющих известные факторы риска ИМ, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры для того, чтобы свести к минимуму все возможные факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозные и артериальные тромбоэмболии. Пациенты, получающие талидомид, имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения) (см. раздел «П. Риск наибольший в течение первых 5 месяцев терапии. Рекомендации по профилактике тромбов и дозировке/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Тромбоэмболии в анамнезе или сопутствующее применение эритропоэтических средств или других средств, таких как заместительная гормональная терапия, также повышают риск тромбоэмболии. Таким образом, эти средства следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим талидомид с преднизоном и мелфаланом. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Следует принять меры для того, чтобы свести к минимуму все возможные факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги.

Расстройства щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипофункции щитовидки. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия является очень распространенной потенциально побочной реакцией на лечение талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Побочные реакции»). См. раздел «Способ применения и дозы».

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении симптомов нейропатии. Эти симптомы включают парестезию, дизестезию, дискомфорт, нарушение координации или слабость.

Рекомендуется проводить клиническое и неврологическое обследование пациентов перед терапией талидомидом, а также проводить регулярный мониторинг во время лечения.

Лекарственные средства, связанные с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, получающим талидомид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Талидомид также может усилить имеющуюся нейропатию, поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками или симптомами периферической нейропатии, если только клинические преимущества не преобладают.

Синкопе, брадикардия и атриовентрикулярная блокада

Следует наблюдать за пациентами в отношении синкопе, брадикардии и атриовентрикулярной блокады; может потребоваться уменьшение дозы или прекращение лечения.

Легочная гипертензия

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение талидомидом.

Перед началом и во время терапии талидомидом пациентов следует обследовать наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания.

Гематологические расстройства

Нейтропения. Частота нейтропении 3 или 4 степени, о которой сообщалось как о побочной реакции, была выше у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ (мелфалан, преднизон, талидомид), чем у тех, кто получал МП (мелфалан, преднизон): 49,5 % 99-06) В постмаркетинговый период при применении талидомида сообщалось о таких побочных реакциях, как фебрильная нейтропения и панцитопения.

Тромбоцитопения. Сообщалось о тромбоцитопении, включая побочные реакции 3 или 4 степени, у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ. За пациентами следует наблюдать, и может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными по признакам и симптомам кровотечения, включая петехии, носовое кровотечение и желудочно-кишечные кровотечения, особенно при одновременном применении лекарственного средства, которое может вызвать кровотечение (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий» и «Побочные».

Расстройства печени

Сообщалось о нарушении функции печени, главным образом отклонении от нормы показателей печеночных проб. Не было обнаружено никакой конкретной модели гепатоцеллюлярных и холестатических нарушений, в некоторых случаях нарушения имели смешанный характер.

Большинство реакций возникали в течение первых 2 месяцев терапии и исчезали спонтанно без лечения после прекращения приема талидомида.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

При применении талидомида сообщалось о случаях аллергических реакций, в частности об ангионевротическом отеке, анафилактической реакции и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозную реакцию с эозинофилами. Врачи, назначающие препарат, должны сообщить пациентам о признаках и симптомах этих реакций; пациенты должны немедленно обратиться за помощью в случае развития этих симптомов.

При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении приема талидомида.

Применение талидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или если есть подозрение на ССД, ТЭН или DRESS-синдром, и не следует восстанавливать прием после прекращения этих реакций. (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Сонливость

Очень часто талидомид вызывает сонливость. Пациентов следует информировать о необходимости избегать ситуаций, когда сонливость может быть проблемой, и обращаться к врачу перед приемом других лекарственных средств, также вызывающих сонливость. Следует наблюдать за пациентами, поскольку может потребоваться снижение дозы.

Пациентам следует сообщить о возможных нарушениях умственных и/или физических способностей, необходимых для выполнения опасных задач (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Синдром лизиса опухоли

Риск развития синдрома лизиса опухоли существует у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Инфекции

Пациенты должны находиться под наблюдением тяжелых инфекций, включая сепсис и септический шок.

Сообщалось о случаях реактивации вируса у пациентов, получавших талидомид, включая серьезные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (ВГВ). В некоторых случаях реактивация опоясывающего герпеса приводила к диссеминированному опоясывающему герпесу, что требовало временного прекращения лечения талидомидом и адекватного противовирусного лечения.

Иногда реактивация ВГВ прогрессировала до острой печеночной недостаточности и требовала прекращения приема талидомида. Перед началом лечения талидомид следует определить статус вируса гепатита В. Пациентам с положительным тестом на инфекцию ВГВ рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В.

Следует тщательно наблюдать за ранее инфицированными пациентами признаки и симптомы реактивации вируса, включая активную инфекцию ВГВ, на протяжении всего курса терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении талидомида сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи. Возникновение ПМЛ наблюдалось через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения талидомидом.

Обычно ПМЛ возникала у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительно прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (ВДК) по полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на ВДК. Негативный анализ ПЦР ВДК не исключает наличия ПМЛ. Требуется дополнительный следующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата следует прекратить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, то прием талидомида следует прекратить полностью.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

Статистически значимое увеличение количества случаев ГМЛ и МДС наблюдалось в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченной ММ, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида. Риск со временем рос и составлял примерно 2% через два года и около 4% через три года. Повышение частоты других первичных злокачественных новообразований (ПЗН) также наблюдалось у пациентов с недавно диагностированной MM, получавших леналидомид. Среди инвазивных ПЗН случаи МДС/ГМЛ наблюдались у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу после высокой дозы мелфалана и аутологической трансплантации стволовых клеток.

Перед началом лечения талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном следует учитывать преимущества, достигнутые талидомидом, и риск ГМЛ и МДС.

Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг рака, и назначать лечение в соответствии с показаниями.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой, свидетельствуют о том, что функция почек или печени не оказывает существенного влияния на действие талидомида (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако это влияние официально не изучалось у пациентов с нарушением функции почек или печени; поэтому за пациентами с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать любые побочные явления.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции не менее чем за 4 недели до начала лечения во время лечения, включая перерывы в применении, и по крайней мере 4 недели после лечения талидомидом (см. раздел «Особенности применения»). Если у женщины, получавшей лечение талидомидом, наступает беременность, то лечение следует прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презерватив в период лечения, во время перерыва в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективные средства контрацепции. Это касается даже мужчин, перенесших вазэктомию.

Если женщина забеременела от мужчины, получающего лечение талидомидом, рекомендуется направить ее к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Беременность

Талидомид противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, если не выполняются все условия Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»). Талидомид является известным тератогеном для человека, с высокой частотой (около 30%) вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты, такие как эктромелия (амелия, фокомелия, гемелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с аномалиями внешнего слухового прохождения. уши (реже), поражение глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, аномалии почек. Также были описаны другие менее частые аномалии.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли талидомид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что талидомид проникает в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью женщине следует прекратить лечение талидомидом.

Фертильность

Исследование на кроликах не показало влияния на показатели фертильности у самцов или самок, хотя у самцов наблюдалась дегенерация яичек.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Талидомид в рекомендуемых дозах оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Талидомид может вызвать усталость (очень часто), головокружение (очень часто), сонливость (очень часто) и затуманивание зрения (часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинструктировать о том, чтобы во время лечения талидомидом не следует управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять опасные работы, если они испытывают усталость, головокружение, сонливость или затуманивание зрения.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт работы с иммуномодулирующими или химиотерапевтическими средствами и полностью понимающий риски терапии талидомидом и требования к мониторингу (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза талидомида составляет 200 мг перорально в день.

Следует назначать максимум 12 циклов по 6 недель (42 дня).

Таблица 1. Начальные дозы талидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном

* АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

а Талидомид раз в день перед сном с 1 по 42 дня каждого 42-дневного цикла.

б Из-за седативного эффекта, связанного с талидомидом, прием перед сном в целом улучшает переносимость.

с Доза мелфалана один раз в день в 1–4 дня каждого 42-дневного цикла.

д Дозировка мелфалана: уменьшить на 50% при умеренной (КК: ≥ 30, но

и Максимальная суточная доза мелфалана: 24 мг (субъекты в возрасте ≤ 75 лет) или 20 мг (субъекты в возрасте ˃ 75 лет).

ж Доза преднизона раз в день в дни 1–4 каждого 42-дневного цикла.

Следует наблюдать за пациентами относительно развития тромбоэмболий, периферической нейропатии, тяжелых кожных реакций, брадикардии, синкопе, сонливости, нейтропении и тромбоцитопении (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения в зависимости от класса ЗКТ (Общие критерии токсичности Национального института рака, США – NCI CTC).

Если пациент пропустил прием дозы и после приема прошло менее 12 часов, пациент может принять эту дозу. Если после приема прошло более 12 часов, пациент не должен принимать препарат, а должен принять следующую дозу в определенное время следующего дня.

Тромбоэмболия

Профилактику тромбообразований следует проводить по крайней мере в течение первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбообразования. Рекомендуется применение профилактических антитромботических лекарственных средств, таких как низкомолекулярные гепарины или варфарин. Принимать решение по антитромботическим профилактическим мерам следует после тщательной оценки факторов риска индивидуально у каждого пациента (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Если у пациента возникают какие-либо тромбоэмболии, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента антикоагулянтной терапией и лечения осложнений тромбоэмболий можно восстановить лечение талидомидом в начальной дозе, оценив соотношение польза/риск. Пациент должен продолжать антикоагулянтную терапию при лечении талидомидом.

Нейтропения

Необходимо постоянно контролировать количество лейкоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями, особенно у пациентов, более склонных к нейтропении. Может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ЗКТ.

Тромбоцитопения

Необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями. Может потребоваться отсрочка приема дозы, уменьшение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ЗКТ.

Периферическая нейропатия

Изменения в дозировке в связи с периферической нейропатией описаны в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые модификации дозы при нейропатии, связанной с применением талидомида в первой линии лечения множественной миеломы

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть целесообразность прерывания или прекращения приема талидомида. Применение талидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или в случае подозрения на синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или медикаментозную реакцию. (DRESS-синдром) и нельзя восстанавливать после прекращения этих реакций.

Пациенты пожилого возраста

Специальная коррекция дозы пациентам пожилого возраста ≤ 75 лет не рекомендована.

Для пациентов старше 75 лет рекомендуемая начальная доза талидомида составляет 100 мг/сут. Начальную дозу мелфалана для пациентов старше 75 лет снижают, учитывая исходный резерв костного мозга и функцию почек. Рекомендуемая начальная доза мелфалана составляет от 0,1 до 0,2 мг/кг/сут в зависимости от резерва костного мозга с последующим снижением дозы на 50% при умеренной (клиренс креатинина: ≥ 30, но

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Влияние талидомида не исследовалось у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Нет конкретных рекомендаций по дозировке для этих групп пациентов. Пациенты с тяжелой органной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением по побочным реакциям.

Способ применения

Лекарственное средство следует принимать однократно перед сном, чтобы снизить влияние сонливости.

Капсулы нельзя открывать или раздавливать (см. раздел «Условия хранения»).

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разламывания капсулы.

Дети

Отсутствует информация о применении талидомида детям при множественной миеломе, поэтому это лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка

Известно о восемнадцати случаях передозировки при дозах до 14,4 г. В тринадцати из этих случаев пациенты принимали только талидомид; количества колебались от 350 до 4000 мг.

У этих пациентов либо не возникало никаких симптомов, либо возникали сонливость, раздражительность, тошнота и головные боли. У одного 2-летнего ребенка после приема 700 мг наблюдалась патология подошвенной части вместе с сонливостью и раздражительностью. Не было зарегистрировано ни одного летального случая, и все пациенты с передозировкой выздоровели без последствий. Специфического антидота при передозировке талидомида нет. При передозировке у пациента следует контролировать жизненно важные показатели и проводить соответствующую терапию для поддержания АД и респираторного статуса.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Можно ожидать, что у большинства пациентов, принимающих талидомид, возникнут побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, являются: нейтропения, лейкопения, запор, сонливость, парестезия, периферическая нейропатия, анемия, лимфопения, тромбоцитопения отек.

В дополнение к побочным реакциям, описанным выше, талидомид в комбинации с дексаметазоном в других клинических исследованиях очень часто вызывал утомляемость; часто такие побочные реакции, как транзиторное ишемическое явление, синкопе, вертиго, артериальная гипотензия, изменение настроения, тревога, нарушение зрения, тошнота и диспепсия; нечасто – побочные реакции в виде нарушения мозгового кровообращения, перфорации дивертикула, перитонита, ортостатической гипотензии и бронхита.

К наиболее клинически важным побочным реакциям, связанным с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном или дексаметазоном, относятся: тромбоз глубоких вен и легочный тромбоз, эмболия, периферическая нейропатия, тяжелые кожные реакции, включающий некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами, синкопе, брадикардия и головокружение (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Список побочных реакций

Таблица 3 содержит только те побочные реакции, для которых можно обоснованно установить причинно-следственную связь с лечением талидомидом. получали лечение.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до нечасто (от ³ 1/1000 до ³ 1/10 000 до очень редко)

Таблица 3. Побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в основном клиническом исследовании талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, а также при постмаркетинговом применении

* См. «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

† Выявлен в постмаркетинговый период.

^ Острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром были зарегистрированы в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченной ММ, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида.

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства системы крови и лимфатической системы

Гематологические расстройства, наблюдавшиеся при применении талидомида, представлены по сравнению с одновременно применяемыми препаратами, поскольку они оказывают значительное влияние на эти расстройства (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение гематологических расстройств при применении мелфалана, преднизона (МП) и комбинации мелфалана, преднизона и талидомида (MPT) в исследовании IFM 99-06 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

*Критерии ВОЗ.

Дополнительные побочные реакции постмаркетингового опыта применения талидомида, которые не наблюдались в основном исследовании, включают фебрильную нейтропению и панцитопению.

Тератогенность

Риск внутриутробной смерти или тяжелых врожденных дефектов, прежде всего фокомелии, очень высок.

Талидомид нельзя использовать во время беременности (см. разделы «Особенности применения»).

Венозные и артериальные тромбоэмболии

Сообщалось о повышенном риске венозной тромбоэмболии (такой как тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (такой как инфаркт миокарда и цереброваскулярные явления) у пациентов, получавших талидом.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия представляет собой очень распространенную потенциально тяжелую побочную реакцию лечения талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Особенности применения»). Периферическая нейропатия обычно возникает после продолжительного лечения в течение нескольких месяцев. Однако также есть сообщения об относительно кратковременном использовании. Частота явлений нейропатии, приводящих к прекращению, уменьшению дозы или перерыва, возрастает с увеличением кумулятивной дозы и продолжительности терапии. Симптомы могут возникать через некоторое время после прекращения лечения талидомидом и могут исчезать медленно или совсем не исчезать.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) / синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

Сообщалось о случаях СЗОЭ/СЗОЛ. Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головные боли, изменение психического состояния, с гипертензией или без. высоких доз кортикостероидов и/или химиотерапии.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

ГМЛ и МДС были зарегистрированы в одном клиническом исследовании с участием пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

При применении терапии талидомидом сообщалось о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН и DRESS-синдром. Если подозрение на ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН или DRESS-синдром, применение талидомида не следует восстанавливать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Профиль побочных реакций у пациентов в возрасте > 75 лет, получавших талидомид в дозе 100 мг один раз в сутки, был похож на пациентов в возрасте ≤ 75 лет, получавших лечение талидомидом 200 мг один раз в день (см. таблицу 3). Однако пациенты старше 75 лет более подвержены серьезным побочным реакциям.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Особые меры предосторожности по утилизации

Капсулы нельзя открывать или раздавливать. Если порошок талидомида попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если талидомид попал на слизистые, их следует тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, ухаживающие за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки для работы с блистером или капсулой. После этого нужно осторожно снять перчатки, избегая контакта с кожей, поместить их в закрывающийся пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с нормативными требованиями. Затем следует тщательно вымыть руки с мылом и водой. Беременным женщинам и женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует иметь дело с блистером или капсулой (см. раздел «Особенности применения»).

Все неиспользованные капсулы следует вернуть фармацевту после окончания лечения.

Упаковка

№84: по 7 капсул в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahaboobnagar, Telangana, 509301, Индия.

Заявитель

Мили Хелскере Лимитед.

Местонахождение заявителя. Фаирфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины