АЛВЕНТА®

Состав

Действующее вещество: венлафаксин;

1 капсула содержит 37,5 мг или 75 мг или 150 мг венлафаксина в виде венлафаксина гидрохлорида;

Другие составляющие: сахароза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, этилцеллюлоза, дибутилсебацинат, тальк;

Желатиновая капсула:

Капсулы по 37,5 мг: желатин, железо оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171);

Капсулы по 75 и 150 мг: желатин, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма

Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы пролонгированного действия по 37,5 мг: капсулы, наполненные белыми или почти белыми гранулами; тело капсулы белого цвета, колпачок капсулы коричневато-розового цвета;

Капсулы пролонгированного действия по 75 мг: капсулы, наполненные белыми или почти белыми гранулами; тело и колпачок капсулы светло-розового цвета;

Капсулы пролонгированного действия по 150 мг: капсулы, наполненные белыми или почти белыми гранулами; тело и колпачок капсулы оранжево-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антидепрессанты. Код ATХ N06A X16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Считается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с повышением активности нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его главный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗОСН). Венлафаксин также слабо угнетает захват дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит снижают β-адренергические реакции после требуемого (однократного) и постоянного введения. Венлафаксин и ОДВ очень схожи по отношению к общему действию на обратный захват нейромедиаторов и связывание с рецептором.

Венлафаксин почти не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, H1-гистаминергическим или α1-адренергическим рецепторам мозга крыс in vitro . Фармакологическая активность этих рецепторов может быть связана с различными побочными реакциями, такими как антихолинергические, седативные и сердечно-сосудистые, которые наблюдаются с другими антидепрессантными лекарственными средствами.

Венлафаксин не проявлял активности как ингибитор моноаминооксидазы (МАО).

Исследования in vitro обнаружили, что венлафаксин не проявлял выраженного сродства к опиатным или бензодиазепиновым рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Большие депрессивные эпизоды

Эффективность венлафаксина с немедленным высвобождением при лечении больших депрессивных эпизодов была продемонстрирована в пяти рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, краткосрочных исследованиях продолжительностью от 4 до 6 недель для доз до 375 мг/сут. Эффективность пролонгированного высвобождения венлафаксина для лечения больших депрессивных эпизодов была установлена в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях в течение 8 и 12 недель, включавших диапазон доз от 75 до 225 мг/сут.

Сообщалось о длительном исследовании взрослых пациентов, которые амбулаторно принимали венлафаксин пролонгированного высвобождения в течение 8 недель (75 мг, 150 мг или 225 мг) и продолжили прием той же пролонгированной дозы венлафаксина или плацебо в течение 26 недельного наблюдения при рецидиве.

Сообщалось о более продолжительном исследовании эффективности венлафаксина при профилактике рецидивов депрессивных эпизодов в течение 12 месяцев в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании взрослых пациентов с рецидивом больших депрессивных эпизодов, получавших терапию венлафаксином (2 00 ) на последнем эпизоде депрессии амбулаторно.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения, для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) была установлена в двух 8-недельных, плацебо-контролируемых, фиксированных исследованиях (75-225 мг в сутки): 6-месячном, плацебо-контролируемом, фиксированном5 -225 мг/сут) и 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании (37,5 мг, 75 мг и 150 мг/сут) взрослых пациентов амбулаторно.

Хотя существовали доказательства преимущества дозы 37,5 мг/сут над плацебо, данная доза не была столь эффективной, как более высокие дозы.

Социальное тревожное расстройство

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения, для лечения социального тревожного расстройства была установлена в четырех двойных, параллельных группах, 12-недельных, многоцентровых, плацебо-контролируемых, гибких дозированных исследованиях и одном двойно-слепом, параллельно-групповом, 6-месячном. контролируемом, фиксированном/гибком дозированном исследовании взрослых пациентов амбулаторно. Пациенты принимали дозы в диапазоне от 75 до 225 мг/сут. В 6-месячном исследовании не выявлено доказательств большей эффективности группы от 150 до 225 мг/сут по сравнению с группой 75 мг/сут.

Паническое приступ

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения для лечения панического приступа была установлена в двух двойных, 12-недельных, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях взрослых пациентов с паническим приступом, с агорафобией или без нее амбулаторно. Начальная доза составляла 37,5 мг/сут в течение 7 дней. Затем пациенты получали фиксированные дозы 75 мг или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом исследовании.

Эффективность была также установлена в одном долгосрочном слепом, плацебо-контролируемом, параллельном исследовании долгосрочной безопасности, эффективности и профилактики рецидивов взрослых пациентов амбулаторно. Пациенты продолжали прием такой же дозы венлафаксина пролонгированного высвобождения, получаемого в конце открытой фазы (75, 150 или 225 мг).

Кардиоэлектрофизиология

В специальном исследовании QT здоровых добровольцев венлафаксин не удлинял интервал QT в какой-либо клинически значимой степени при более терапевтической дозе 450 мг/сут (225 мг 2 раза в сутки).

Однако сообщалось о послерегистрационных случаях удлинения интервала QT/TdP и желудочковой аритмии, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT/TdP (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка», «Побочные реакции»).

Фармакокинетика

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется, первично – к активному метаболиту ОДВ. Среднее ±SD плазменное полувыведение венлафаксина и ОДВ составляет 5±2 часа и 11±2 часа соответственно. Стационарные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней после пероральной многократной терапии. Венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут.

Абсорбция

По меньшей мере, 92% венлафаксина всасывается после однократных пероральных доз венлафаксина с немедленным высвобождением. Абсолютная биодоступность составляет от 40% до 45% за счет пресистемного метаболизма. После введения венлафаксина с немедленным высвобождением пиковые концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови наступают через 2 и 3 часа соответственно. После введения капсул венлафаксина пролонгированного высвобождения пиковые концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигаются в течение 5,5 часов и 9 часов соответственно. Венлафаксин, капсулы пролонгированного действия, обеспечивают более медленную степень всасывания, но такую же биодоступность по сравнению с венлафаксином, таблетками немедленного высвобождения. Пища не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ.

Распределение

Степень связывания венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови человека минимальна при терапевтических концентрациях (27 и 30% соответственно). Объем распределения венлафаксина в стационарном состоянии составляет 4,4±1,6 л/кг после введения.

Биотрансформация

Венлафаксин подвергается усиленному системному метаболизму в печени. Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что венлафаксин биотрансформируется в свой основной активный метаболит ОДВ с помощью CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин метаболизируется до незначительного, менее активного метаболита N-десметилвенлафаксин с помощью CYP3A4. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Высвобождение

Венлафаксин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 ч после однократной дозы в виде неизмененного венлафаксина (5%), несвязанного ODU (29%), связанного ODU (26%) и других неактивных метаболитов (27%).

Среднее ±SD плазменное стационарное выведение венлафаксина и ОДВ составляет 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг соответственно.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Возраст и пол не влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

CYP2D6 быстрые/медленные метаболизаторы

Концентрации венлафаксина в плазме крови выше у CYP2D6-медленных метаболизаторов, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ похожа на медленные и быстрые метаболизаторы, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для данных групп.

Пациенты с нарушениями функции печени

Периоды полувыведения венлафаксина и ОДВ были удлинены у пациентов с незначительными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс Б по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией. печени. Пероральный клиренс как венлафаксина, так и ОДВ снизился. Замечена большая степень межсубъектной вариабельности. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов, нуждающихся в диализе, период полувыведения увеличивался до 180%, а клиренс снижался до 57% по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как полувыведение ОДВ увеличивалось до 142%, а клиренс снижался до 56%. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и нуждающимся в гемодиализе необходима корректировка дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Показания

- лечение больших депрессивных эпизодов.

- профилактика больших депрессивных эпизодов.

- лечение генерализованных тревожных расстройств (ГТР).

- лечение тревожных расстройств социального типа (социальная фобия).

- лечение панического приступа, с агорафобией или без нее.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к венлафаксину или к другим компонентам препарата.

- одновременное применение любого ингибитора МАО, из-за риска развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как возбуждение, тремор и гипертермия. Лечение венлафаксином не должно начинаться как минимум в течение 14 суток после прекращения лечения ингибиторами МАО.

- Лечение венлафаксином следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала применения любого ингибитора МАО (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы МАО

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Одновременное применение венлафаксина и ингибиторов МАО противопоказано. Не следует начинать применение венлафаксина в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Необходимо прекратить применение венлафаксина не менее чем за 7 дней до начала лечения с необратимыми неселективными ингибиторами МАО (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Оборотный селективный ингибитор МАО (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома, одновременное применение венлафаксина с обратимым селективным ингибитором МАО, таким как моклобемид, не рекомендуется. Рекомендуемый период между прекращением лечения обратимыми ингибиторами МАО, введением моклобемида и началом лечения венлафаксином может составлять менее 14 дней. Рекомендуется прекратить прием венлафаксина в течение как минимум 7 дней перед началом лечения обратимым ингибитором МАО (см. раздел «Особенности применения»).

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, и его не следует назначать пациентам, принимавшим венлафаксин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, которым недавно прекратили лечение ингибитором МАО и начали терапию венлафаксином или недавно прекратили применение венлафаксина до начала терапии ингибитором МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, чрезмерное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с особенностями, напоминающими злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), судороги и летальные случаи.

Серотониновый синдром

При лечении венлафаксином, как и другими серотонинергическими средствами, может возникнуть серотониновый синдром – потенциально опасное для жизни состояние, особенно при одновременном применении препаратов, которые могут влиять на серотонинергическую систему нейромедиаторов (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). захват серотонина-норадреналина (СИЗОСН), амфетамины, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum ), фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин МАО, например метиленовый синий), с прекурсорами серотонина (например, триптофана) или с антипсихотиками или другими антагонистами дофамина (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Если одновременное лечение венлафаксином и СИЗОС и СИЗОС или агонистом рецептора серотонина (триптаном) клинически обосновывается, следует тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения и увеличения дозы.

Одновременное применение венлафаксина с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, влияющие на ЦНС

Риск совместного применения венлафаксина и других препаратов, влияющих на ЦНС, не оценивался систематически. Следовательно, следует соблюдать осторожность при применении венлафаксина в сочетании с другими веществами, активирующими ЦНС.

Алкоголь

Венлафаксин не усиливает снижение когнитивных и двигательных навыков, вызванных этанолом. Однако, как и при применении других веществ, влияющих на ЦНС, пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Риск пролонгации QTc и/или желудочковых аритмий (например, пируэтная тахикардия) повышается при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

К соответствующим классам относятся:

• антиаритмические средства класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);

• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин);

• некоторые макролиды (например, эритромицин);

• некоторые антигистаминные препараты;

• некоторые хинолоновые антибиотики (например, моксифлоксацин).

Данный список не исчерпывающий, поэтому следует избегать применения лекарственных средств, значительно увеличивающих интервал QT.

Воздействие других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

Исследование фармакокинетики кетоконазола у быстрых метаболизаторов (ШМ) и медленных метаболизаторов (ПМ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70% и 21% в ПМ и ШМ CYP2D соответственно) и OДВ (33% и 26% в ПМ) кетоконазола. При совместном применении ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, посаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина O) и венлафаксина могут под венлафаксина. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Воздействие венлафаксина на другие лекарственные средства

Литий

При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром (см. Серотониновый синдром).

Диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита, десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Неизвестно, существует ли фармакокинетическое и/или фармакодинамическое взаимодействие с другими бензодиазепинами.

Имипромин

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-десимипрамина в 2,5-4,5 раза при назначении венлафаксина в дозе 75-150 мг/сут. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и OДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина и имипрамина.

Галоперидол

В процессе исследования фармакокинетики галоперидола наблюдалось снижение почечного клиренса на 42%, увеличение AUC на 70% и увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) на 88%, но период полувыведения галоперидола не изменялся. Это следует учитывать для пациентов, одновременно применявших галоперидол и венлафаксин. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Рисперидон

Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику активных компонентов (рисперидона и 9-гидроксирисперидона). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Метопролол

Сопутствующее применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в процессе исследования фармакокинетики обоих препаратов приводило к повышению плазменной концентрации метопролола примерно на 30-40%, не изменяя при этом плазменную концентрацию его активного метаболита -гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого явления у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетику венлафаксина и его активного метаболита OДВ. Следует соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина и метопролола.

Индинавир

Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало снижение AUC на 28% и снижение Cmax на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Препараты метаболизируются с помощью изоферментов цитохрома P450

Исследования in vivo показали, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует CYP3A4 (альпразолам и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам) in vivo .

Пероральные контрацептивы

Существует опыт непредвиденной беременности у пациентов, принимавших пероральные контрацептивы при лечении венлафаксином. Но нет четких доказательств того, что такая беременность была результатом взаимодействия препарата с венлафаксином. Исследование взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось.

Особенности применения

Самоубийство/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, причинения вреда, самоубийства (суицидальные действия и проявления). Этот риск сохраняется, пока не произойдет существенная ремиссия. Поскольку улучшение может не наступить в первые несколько недель лечения, состояние пациентов следует тщательно контролировать до его улучшения. Общий клинический опыт показывает, что риск суицида может расти на ранних этапах улучшения.

Другие психические нарушения, при которых применяют венлафаксин, также могут быть связаны с ростом риска суицидальных действий. Кроме того, эти нарушения могут сопровождаться большим депрессивным состоянием. При лечении пациентов с большим депрессивным состоянием следует соблюдать те же меры безопасности, что и при лечении больных с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе или со значительной степенью суицидальных мыслей до начала лечения имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и должны находиться под наблюдением во время лечения. В процессе плацебо-контролируемых клинических исследований метаанализ антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения с антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами в частности за лицами с высоким риском суицидальных мыслей должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и после изменений в дозировке. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, следует предупредить о необходимости контроля для выявления каких-либо клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Дети

Следует воздержаться от применения препарата в лечении детей и подростков младше 18 лет. В рамках клинических исследований суицидальное поведение (проба самоубийства и суицидальные мысли), а также враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдали среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если, основываясь на клинической потребности, однако назначенная терапия, за пациентом следует тщательно наблюдать по поводу суицидальных симптомов. Кроме того, не хватает долговременных данных о росте, взрослении и когнитивном и поведенческом развитии детей и подростков.

Серотониновый синдром

Во время лечения венлафаксином существует риск возникновения серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, особенно при одновременном применении других препаратов, влияющих на серотонинергическую систему нейромедиаторов (включая триптаны, СИЗОС, СИЗОСН, амфетамины, литий, сибутрамин , звироб и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с лекарственными средствами, ухудшающими метаболизм серотонина (таких как ингибитор МАО, например метиленовый синий), с прекурсорами серотонина (например, добавками триптофатина) или анти антагонистами дофамина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, ком), вегетативную неустойчивость (например, тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексию, нарушение координации) и/или -кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею) Серотониновый синдром в своей тяжелейшей форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, мышечную ригидность, вегетативную неустойчивость с возможными быстрыми отклонениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение венлафаксином и другими средствами, которые могут оказывать влияние на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновывается, следует тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Одновременное применение венлафаксина с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется.

Узкоугольная глаукома

Венлафаксин может вызвать мидриаз. Поэтому рекомендуют внимательно наблюдать за состоянием пациентов с повышением внутриглазного давления или пациентов с риском острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).

Артериальное давление

У некоторых пациентов отмечался повышенный уровень АД при увеличении дозы венлафаксина. В некоторых случаях во время послерегистрационного применения наблюдалось сильное повышение АД, что требовало неотложного лечения. Перед началом применения венлафаксина необходимо проверять АД и тщательно контролировать имеющуюся артериальную гипертензию. Артериальное давление следует периодически проверять после начала лечения и при повышении дозы. Следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам, основные заболевания которых могут ухудшиться вследствие повышения АД, например пациентам с нарушениями функции сердца.

Частота сердечных сокращений

Известны случаи повышения частоты сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз венлафаксина. Следует проявлять осторожность при применении венлафаксина пациентам, основные заболевания которых могут ухудшиться в результате повышения частоты сердечных сокращений.

Болезни сердца и риск развития аритмии

Исследования по влиянию венлафаксина на пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или имеющих нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, до сих пор не проводились. Поэтому следует с осторожностью назначать венлафаксин таким пациентам.

Во время послерегистрационного применения венлафаксина поступали сообщения о случаях пролонгации интервала QT, желудочковой тахикардии типа пируэт, желудочковой тахикардии и летальных аритмий, в частности при передозировке или у пациентов с другими факторами риска пролонгации интервала QT/желудочковой тахикардии типа пируэт. В начале лечения венлафаксином необходимо учитывать соотношение риска и пользы пациентам с высокой степенью риска серьезных сердечных аритмий или пролонгации интервала QT (см. раздел Фармакодинамика).

Судороги

Лечение венлафаксином может вызывать судороги, поэтому его следует осторожно назначать больным с приступами в анамнезе и тщательно контролировать их состояние. Лечение следует прекратить при возникновении судорог.

Гипонатриемия

В течение периода лечения венлафаксином наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома недостаточной элиминации антидиуретического гормона, обычно у пациентов с понижением объема циркулирующей крови или у дегидратированных пациентов. Пациенты пожилого возраста, пациенты, получающие диуретики, и пациенты с пониженным по другим причинам объемом крови относятся к группе более высокого риска развития данного осложнения.

Аномальное кровотечение

Лекарственные средства, снижающие обратный захват серотонина, могут привести к снижению тромбоцитарной функции. Кровотечения, связанные с применением СИЗОС и СИЗОС, варьируются от экхимоз, гематом, эпистаксов и петехий до желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть повышен у пациентов, принимающих венлафаксин. Как и другие СИОС, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов.

Уровень холестерина в сыворотке крови

Клинически значимое повышение уровня сывороточного холестерина было зарегистрировано у 5,3% пациентов, принимавших венлафаксин, и у 0,0% пациентов, принимавших плацебо в течение 3 месяцев в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. При продолжительном лечении следует измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами для снижения массы тела

Эффективность и безопасность применения венлафаксина в сочетании с препаратами для снижения массы тела, включая фентермин, не определялись. Какое-либо сопутствующее назначение венлафаксина с препаратами, снижающими массу тела, не рекомендуется. Назначение монотерапии венлафаксином или его сочетание с другими препаратами для понижения массы тела не показано.

Мания/гипомания

Мания/гипомания может возникать у небольшой части пациентов с нарушениями настроения, которые получали антидепрессанты, включая венлафаксин. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам с биполярным расстройством в анамнезе или семейном анамнезе.

Агрессия

Агрессия может возникать у небольшого количества пациентов, получавших антидепрессанты, включая венлафаксин, особенно в начале после изменения дозы и прекращения лечения.

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, у которых ранее наблюдалось агрессивное поведение.

Прекращение лечения

Симптомы отмены после прекращения применения препарата возникают часто, особенно при внезапной отмене (см. «Побочные реакции»). Во время клинических испытаний побочные реакции после прекращения лечения (во время и после постепенного снижения дозы) проявлялись примерно у 31% пациентов, получавших венлафаксин, и у 17% пациентов, получавших плацебо.

Риск синдрома отмены зависит от нескольких факторов, включая длительность и дозировку при лечении, а также темп снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (в том числе парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), ажитацию или тревожность, тошноту и/или рвоту, тремор и головную боль – это наиболее распространенные реакции. Обычно эти симптомы легкие и умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми.

Они возникают обычно в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но пациенты, нечаянно пропустившие дозу, очень редко сообщали о таких симптомах. Эти симптомы самоограничиваются и обычно возникают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяца или более). Поэтому при прекращении лечения дозу венлафаксина рекомендуется постепенно снижать в течение нескольких недель или месяцев в соответствии с потребностями пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Эректильная дисфункция

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОСН) могут вызывать симптомы эректильной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной эректильной дисфункции, где симптомы продолжались, несмотря на прекращение ИЗОСН.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью двигаться, часто сопровождающейся невозможностью спокойно сидеть или стоять на месте. Это чаще всего происходит в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы для пациентов, у которых проявляются эти симптомы, может оказаться вредным для здоровья.

Сухость во рту

Существуют сообщения о сухости во рту у 10% пациентов при применении венлафаксина, что повышает риск кариеса, поэтому пациентам следует тщательнее заботиться о гигиене зубов.

Диабет

У пациентов с диабетом, получавших СИОС или венлафаксин, может ухудшиться гликемический контроль, что потребует коррекции инсулина и/или применения перорального антидиабетического средства.

Лабораторные показатели

Сообщалось о ложноположительной реакции иммуноанализа мочи на фенциклидин (ФЦ/PCP) и амфетамин у пациентов, принимавших венлафаксин. Это объясняется недостаточной специфичностью скрининговых тестов. Ложноположительные результаты могут проявляться в течение нескольких дней после прекращения лечения венлафаксином. С помощью подтверждающих анализов, таких как газовая хроматография/масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от фенциклидина и амфетамина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сахарозу, поэтому его нельзя применять пациентам с нарушениями переносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахарозы-изомальтазы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет клинических данных по применению венлафаксина беременным.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Венлафаксин можно применять беременным, если ожидаемая польза преобладает на любые возможные риски.

При применении венлафаксина, как и других СИЗОС/СИЗОС, до (незадолго до) рождения ребенка, симптомы прекращения лечения могут появляться у новорожденных. У некоторых новорожденных, подвергшихся венлафаксину в конце третьего триместра, появлялись осложнения, требовавшие кормления с помощью трубки, респираторную поддержку или длительную госпитализацию. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОС в период беременности, особенно на последних сроках, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Хотя нет исследований по ПЛГН при терапии СИЗОСН, данный потенциальный риск не исключен при применении венлафаксина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование повторного поглощения серотонина).

Если мать применяла СИЗОС/СИЗОС на последних сроках беременности у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: раздражительность, тремор, гипотония, стойкий плач и трудности при сосении или сне. Эти симптомы могут быть вызваны серотонинергическими эффектами или обозначенными симптомами. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу или в течение 24 ч после родов.

Период кормления грудью

Венлафаксин и его активный метаболит, ОДВ, проникают в грудное молоко. При послерегистрационном применении венлафаксина в период кормления грудью зафиксированы случаи плача, раздражительности и ненормального сна младенцев. Симптомы, возникающие при прекращении венлафаксина, также возникают после прекращения кормления грудью. Данный риск для ребенка исключить нельзя. Решение о продолжении или прекращении кормления грудью и/или терапии венлафаксином следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и пользу терапии венлафаксином для женщины.

Фертильность

Исследование крыс, в котором как самки, так и самцы принимали ОДВ, показало снижение фертильности. Частота таких случаев среди людей неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Любое психоактивное лекарственное средство может ухудшить здравомыслие, мышление и моторику. Поэтому пациентов, принимающих венлафаксин, следует предупредить о влиянии при управлении автотранспортом или другими опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение больших депрессивных эпизодов

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения необходимы высшие по сравнению с начальной (75 мг/сут) дозы, можно увеличить дозу до максимальной – 375 мг/сут. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 нед или более. Если это клинически оправдано из-за проявлений симптомов, увеличение дозы можно проводить чаще, но не менее чем через 4 дня.

Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную дозу.

Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно просматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Более длительное лечение также может быть уместным для предотвращения рецидива больших депрессивных эпизодов (ВИЭ). В большинстве случаев рекомендованная доза для предотвращения рецидива ВИЭ такая же, как и в текущем эпизоде.

Антидепрессивные лекарственные средства необходимо применять не менее 6 месяцев после ремиссии.

Генерализованные тревожные расстройства

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения необходимы более высокие дозы по сравнению с начальной (75 мг/сут), можно увеличить дозу до максимальной – 225 мг/сут. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 нед или более.

Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную дозу.

Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно просматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента.

Тревожные расстройства социального типа

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг 1 раз в сутки. Нет доказательств того, что более высокие дозы будут более эффективными.

Однако отдельным пациентам, не реагирующим на начальную дозу (75 мг/сут), можно увеличить дозу до максимальной – 225 мг/сут. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 нед или более.

Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную дозу.

Пациентов следует лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно просматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента.

Паническое приступ

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 37,5 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Затем дозу следует увеличить до 75 мг 1 раз в день. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения необходимы более высокие дозы по сравнению с начальной (75 мг/сут), дозу можно увеличить до максимальной – 225 мг/сут. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 нед или более.

Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений увеличивать дозу следует только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную дозу.

Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно просматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента.

Лица пожилого возраста

Лицам пожилого возраста снижать дозу препарата исключительно из-за возраста больного не следует.

Однако лечение пожилых людей необходимо проводить осторожно (например, из-за возможности нарушения функции почек, возможности изменения чувствительности и родства нейромедиаторов, что происходит со старением). Всегда следует применять низкую эффективную дозу, при необходимости увеличение дозы следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Нарушение функций печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует учитывать снижение дозы на 50%. Однако вследствие индивидуальной изменчивости клиренса назначать необходимую дозу следует индивидуально.

Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность, также следует учитывать уменьшение дозы более чем на 50%.

При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потенциальную пользу следует оценивать по сравнению с риском.

Нарушение функции почек

Несмотря на то, что для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до 70 мл/мин не требуется изменять дозу, рекомендуется соблюдать осторожность. Для пациентов, нуждающихся в гемодиализе и для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ

Симптомы абстиненции, наблюдаемые при прекращении приема венлафаксина

Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения венлафаксином дозу следует уменьшать постепенно по меньшей мере в течение от 1 до 2 недель, чтобы уменьшить риск возникновения реакции отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после уменьшения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, следует рассмотреть восстановление предварительно установленной дозы. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но более постепенно.

Способ ввода

Капсулу принимают во время еды, проглатывая целой и запивая водой. Капсулу не следует раскрывать, раздавливать, разжевывать, класть в воду. Принимают 1 раз в сутки примерно в одно и то же время, утром или вечером.

Пациенты, применяющие таблетки с немедленным высвобождением венлафаксина, могут переходить на венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением с ближайшими эквивалентными суточными дозами. Например, венлафаксин, таблетки немедленного высвобождения, 37,5 мг 2 раза в сутки, может быть заменен на венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением, 75 мг 1 раз в сутки. Необходимы индивидуальные дозировки.

Венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением, содержат сфероиды, медленно высвобождающие действующее вещество в пищеварительный тракт. Нерастворимая часть этих сфероидов выводится и может наблюдаться в фекалиях.

Дети.

Венлафаксин не рекомендован детям и подросткам младше 18 лет.

Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективность и не поддерживают применение венлафаксина у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Передозировка. Существует послерегистрационный опыт передозировки венлафаксином преимущественно в сочетании с алкоголем и другими лекарственными средствами. Чаще при передозировке отмечали тахикардию, изменения в уровне сознания (начиная от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Другие сообщения включают изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS) (см. раздел Фармакодинамика), желудочковую тахикардию, брадикардию, артериальную гипотензию, головокружение и летальные случаи. Опубликованные ретроспективные исследования отмечают, что передозировка венлафаксином может быть связана с повышенным риском летальных исходов по сравнению с наблюдаемым среди препаратов СИОС, но ниже показателей среди трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что среди пациентов, для лечения которых применяли венлафаксин, чаще имеющиеся факторы риска самоубийства, чем среди тех, кого лечат с помощью СИОС. Повышенный риск летальных исходов может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке, в отличие от некоторых характеристик венлафаксинологических пациентов, но степень его не выяснена. Венлафаксин следует назначать в наименьшей дозе при надлежащем контроле состояния пациента с целью снижения риска передозировки.

Лечение.

Рекомендованы общие меры симптоматической и поддерживающей терапии, а также тщательное наблюдение и контроль ритма сердца и других жизненно важных функций. При риске аспирации, вызывать рвоту не рекомендуется. Промывание желудка показано при проведении вскоре после приема или при наличии соответствующих симптомов. Применение активированного угля может ограничить также абсорбцию активного вещества. Эффективность форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и обменного переливания крови маловероятна. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях, как очень часто (>1/10): тошнота, сухость во рту, головная боль и повышенная потливость (включая ночную).

Побочные реакции распределены по системе органов, частоте и уменьшению серьезности в каждой категории частот.

Частоты определяются как: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, ³ 1/1000, ³ 1/10000,

Система органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Неизвестная
Со стороны крови и лимфатической системы	Агранулоцитоз*, Апластическая анемия*, панцитопения*, нейтропения*	Тромбоцитопения*
Со стороны иммунной системы	Анафилактическая реакция*
Со стороны эндокринной системы	Неадекватная секреция антидиуретического гормона*	Повышенный уровень пролактина крови*
Нарушения метаболизма и расстройства питания	Снижение аппетита	Гипонатриемия*
Психические расстройства	Бессонница	Конфузное состояние*, деперсонализация*, аномальные сновидения, нервность, снижение либидо, ажитация*, аноргазмия	Мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, аномальный оргазм, бруксизм*, апатия	Бред*	Суицидальные идеи и суицидальное поведение*, агрессия*
Со стороны нервной системы	Головная боль*, головокружение, вялость	Акатисия*, тремор, параэстезия, дизгезия	Синкопе, миоклонус, расстройство баланса*, нарушение координации*, дискинезия*	ЗНС*, серотониновый синдром*, судороги, дистония*	Поздняя дискинезия*
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения, расстройство аккумуляции, включая размытость зрения, мидриаз	Закрытоугольная глаукома*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Звон в ушах*	Вертиго
Со стороны сердца	Тахикардия, учащенное сердцебиение*	Желудочковая тахикардия типа пируэт*, желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, Удлинение интервала QT на электрокардиограмме*
Со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия, приливы	Ортостатическая гипотензия, гипотензия*
Со стороны дыхания, грудной клетки и средостения	Одышка*, зевота	Интерстициальная болезнь легких*, легочная эозинофилия*
Со стороны пищеварительного тракта	Тошнота, Сухость во рту, запор	Диарея*, рвота	Желудочно-кишечное кровотечение*	Панкреатит*
Со стороны гепатобилиарной системы	Аномальная печеночная проба *	Гепатит*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Гипергидроз* (включая ночную Потливость)*	Сыпь, Зуд*	Крапивница*, алопеция*, экхимоз, ангионевротический отек*, реакция фоточувствительности	Синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Гипертонус	Рабдомиолиз*
Со стороны мочевыделительной системы	Недержание мочи, задержка мочи, поллакирия*	Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Меноррагия*, метрорагия*, эректильная дисфункция, расстройство эякуляции
Общие реакции и нарушения в месте введения	Усталость, астения, озноб*	Кровотечение слизистой*
Лабораторные показатели	Увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня холестерина в крови	Удлинение времени кровотечения*

*Послерегистрационный опыт.

А)Известно о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии венлафаксином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Б) см. См. раздел «Особенности применения»

С) В объединенных клинических испытаниях частота головных болей 30,3% с венлафаксином по сравнению с 31% в группе плацебо.

Прекращение лечения

Прекращение применения венлафаксина (особенно внезапное) часто приводит к симптомам абстиненции.

Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головокружение, головная боль и гриппоподобный синдром – это наиболее распространенные реакции. Обычно симптомы носили легкий характер и исчезали без лечения, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому если в лечении венлафаксином больше нет необходимости, рекомендуется прекращение приема препарата путем постепенного снижения дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Дети

В общем, профиль побочных реакций венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был сходен с тем, что наблюдался у взрослых. Как и у взрослых, наблюдалось снижение аппетита, снижение массы тела, повышение АД и повышение уровня холестерина в сыворотке крови (см. Особенности применения).

В клинических исследованиях детей наблюдался симптом суицидального мнения. Сообщалось о враждебности и, особенно при большом депрессивном расстройстве, самоповреждении.

В частности, у пациентов данной группы наблюдали следующие побочные реакции: боль в животе, возбуждение, диспепсию, экхимоз, носовое кровотечение и миалгию.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ^о С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 капсул в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска . По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место, Словения/ KRKA, dd, Novo mesto, Словения.

Адрес

Шмарьєшка цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины