ОНТРУЗАНТ

Состав

действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон содержит трастузумабу 150 мг или 420 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумабу 21 мг;

другие составляющие: L-гистидин гидрохлорид моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Онтрузант является биосимиляром.

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперекспрессия HER2 наблюдается в 20–30% случаев первичного рака молочной железы.

Исследование уровня положительного статуса HER2 при раке желудка (РЖ) методом иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизациина месте (FISH) или хромогенной гибридизации на месте (CISH) показали, что существует широкая вариабельность положительного статуса HER2 в диапазоне от 6,8 до 34,0% по результатам ИГХ и от 7,1 до 42,6% по результатам FISH.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может шелушиться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2.in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб также является мощным медиатором антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). In vitro продемонстрировано, что трастузума посредственная ADCC предпочтительно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Трастузумаб следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперекспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации на месте (FISH) или хромогенной гибридизации на месте (CISH) блоков фиксированных клеток опухоли. Трастузумаб следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска ИГХ должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследование следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа при раке молочной железы приведена в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окраски при раке молочной железы

В общем, результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В общем, результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро более чем в 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкциях валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Относительно других методов, которые можно применять для оценки белка HER2 или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с должным образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительны и достаточно точны, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка

Для выявления гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 следует применять только надежные и валидированные методы анализа. Рекомендуемым методом первого выбора считается иммуногистохимический анализ. Если необходимо также определить статус амплификации гена HER2, можно использовать обогащенную серебром гибридизацию на месте (SISH) или FISH. Однако рекомендуется технология SISH, поскольку она позволяет параллельно оценить гистологию и морфологию опухоли. Для получения точных и воспроизводимых результатов анализ должен производиться в специализированных лабораториях подготовленным персоналом, что обеспечивает валидацию процедур анализа. Подробные инструкции по проведению анализа и интерпретации результатов смотрите в листках-вкладках применяемых методов исследования HER2.

К исследованию ToGA (В018255) привлекали пациентов с HER2-положительными опухолями, о чем свидетельствовал либо результат ИГХ анализа, составляющий 3+, либо положительный результат FISH. По результатам клинических исследований благоприятный эффект наблюдался только у пациентов с высоким уровнем гиперэкспрессии белка HER2, то есть при результате ИГХ анализа 3+ или 2+ в сочетании с положительным результатом FISH.

В исследовании сравнения методов (исследование D008548) была отмечена высокая степень соответствия (> 95%) методов SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у больных раком желудка.

Гиперекспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли; амплификацию гена HER2 устанавливают путем анализа фиксированных блоков тканей опухоли методом гибридизации на месте, например FISH или SISH.

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окраски при раке желудка приведена в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окраски при раке желудка

Результаты анализа FISH или SISH в целом считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, включая пациентов с HER2-положительным ранним и метастатическим раком молочной железы, метастатическим раком желудка или другими типами опухолей и здоровых добровольцев, которые получали ІІІ фазы). Профиль «концентрация – время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивался с уменьшением концентрации. Таким образом, невозможно установить постоянное значение полувыведения трастузумаба. Т1/2 уменьшается с понижением концентрации в пределах интервала дозировки (см. таблицу 5). Пациенты с ранним и метастатическим раком молочной железы имели подобные фармакокинетические параметры (например, клиренс, объем центрального компартмента (Vс) и прогнозируемую для популяции экспозицию в равновесном состоянии (Cmax, Cmin и AUC)). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сут при метастатическом раке молочной железы, 0,112 л/сут при раке молочной железы на ранних стадиях и 0,176 л/сут при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость выведения (Vmax) при нелинейном выведении составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса – Ментен (Km) равнялась 8,92 мкг/л у пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка. Объем центрального компартмента составил 2,62 л для пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка. В финальной популяционной фармакокинетической модели дополнительно к типу первичной опухоли была определена масса тела, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и альбумина в сыворотке крови как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако степень влияния этих ковариатов на экспозицию трастузумаба свидетельствует о маловероятности их клинически значимого влияния на концентрации трастузумаба.

В таблицах 3 (цикл 1), 4 (равновесное состояние) и 5 (ФК (фармакокинетические) параметры) приведены прогнозируемые в популяции ФК значения экспозиции (с медианой от 5 до 95 перцентилов) и значения ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата метастатическим раком желудка, получавшим лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 3

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5–95 перцентилов) для лечения трастузумабом путем внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 4

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5-95 перцентилов) для лечения трастузумабом путем внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка

* Cmin,ss – Cmin в равновесном состоянии.

** Cmax,ss – Cmax в равновесном состоянии.

*** Время до достижения 90% равновесного состояния.

Таблица 5

Прогнозируемые в популяции значения параметров ФК в равновесном состоянии для лечения трастузумабом путем внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба оценивали после введения 1 раз в 3 недели и 1 раз в неделю, используя соответствующие популяционные ФК модели. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев концентрация трастузумаба составляла min,ss или около 97% вымывания.

Циркулирующие высвобожденные HER2 ECD

Исследовательские анализы ковариата по данным только одной подгруппы пациентов свидетельствуют, что у пациентов с более высоким уровнем высвобожденных HER2 ECD наблюдается более быстрый нелинейный клиренс (низшее значение Кm) (р 

Исходные уровни освобожденных HER2 ECD, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сравнимы с таковыми у пациентов с метастатическим и ранним раком молочной железы, и явного влияния на клиренс трастузумаба не наблюдалось.

Показания

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Онтрузант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы:

• как монотерапия для лечения пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания. Предварительная химиотерапия должна включать, по крайней мере, антрациклин и таксан, кроме случаев, когда такое лечение не подходит этим пациентам. У пациентов с гормон-положительным рецепторным статусом также должна наблюдаться неэффективность предыдущей гормональной терапии, кроме случаев, когда такое лечение не подходит этим пациентам;
• в комбинации с паклитакселом для лечения тех пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания или которым терапия антрациклинами не подходит;
• в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонположительным рецепторным статусом, ранее не получавших терапию трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Онтрузант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы:

• после проведения хирургического вмешательства;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Онтрузант в качестве адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых > 2 см (см. Особенности применения).

Лекарственное средство Онтрузант следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, в опухолях которых наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемая с помощью точного и валидированного метода (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак желудка

Лекарственное средство Онтрузант в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и цисплатином показано для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Онтрузант следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, т.е. на месте (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам ИГХ-анализа.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любому вспомогательному веществу препарата.

Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространенного злокачественного новообразования, или требующая дополнительной терапии кислородом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований взаимодействия не проводились. Клинически значимых взаимодействий трастузумаба с лекарственными средствами, одновременно применявшихся в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических средств

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004 с участием женщин с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6‑α-гидроксилпаклитаксела, D в присутствии трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующей инфузией 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно).

Однако трастузумаб может повысить общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицина, D7D). Биоактивность D7D и клиническое влияние повышения этого метаболита не выяснены.

Данные исследования JP16003, несравнимого исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствовали, что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику доцетаксела в однократной дозе. Полы с распространенным раком желудка для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Комбинации с трастузумабом обнаруживали более высокие концентрации и более длительный период полувыведения самого капецитабина.

Данные по фармакокинетике исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-положительным раком свидетельствовали, что трастузумаб не влияет на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние антинеопластических средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузки/2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно инфузионно) и концентраций, определявшихся в сыворотке крови японских женщин с HER2‑позитивным метастатическим раком молочной железы (исследование 3 фармакокинетического воздействия доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении.

Сравнение результатов фармакокинетики двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали лечение трастузумабом одновременно с паклитакселом, а также двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применяли в качестве монотерапии 9 и W8 женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальные и средние минимальные концентрации трастузумаба в сыворотке крови отличаются в рамках одного исследования и между исследованиями, но не было продемонстрировано четкого влияния паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении. Не было выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при сравнении данных относительно фармакокинетики трастузумаба исследования M77004, в котором женщины с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы одновременно получали трастузумаб, паклитаксел и доксорубицин. монотерапию (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g).

Данные фармакокинетики, полученные в исследовании H4613g/GO01305, свидетельствовали, что карбоплатин не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Не выявлено влияния на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении анастрозола.

Особенности применения

Отслеживание

Для облегчения отслеживания биологических средств следует четко указывать название и номер серии введенного препарата в медицинских документах пациента.

Исследование статуса HER2 должно проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащую валидацию методов тестирования (см. раздел Фармакодинамика).

До сих пор отсутствуют данные клинических исследований повторного лечения пациентов с предварительным применением трастузумаба в качестве адъювантной терапии.

Сердечная дисфункция

Общие оговорки

Пациенты, получающие лечение трастузумабом, имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)

У всех пациентов, которым показано лечение трастузумабом, особенно тех, кому предварительно применяли антрациклин и циклофосфамид, следует оценить состояние сердца на начальном этапе, включая сбор анамнеза и физикальное обследование, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MU). С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Обследование сердца, как на начальном этапе, следует повторять каждые 3 месяца при лечении и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза, прежде чем принять решение о лечении трастузумабом.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе всех имеющихся данных трастузумаб может сохраняться в кровообращении до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения применения трастузумаба, могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции. Если это возможно, врачам следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения трастузумаба. При применении антрациклинов следует тщательно контролировать функцию сердца пациента.

Следует рассмотреть вопрос о надлежащем кардиологическом обследовании пациентов, сердечно-сосудистой системы которых после начального скрининга возникает беспокойство. Функцию сердца следует контролировать всем пациентам во время лечения (например, каждые 12 недель). С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Пациентам с бессимптомной сердечной дисфункцией может быть полезен более частый контроль (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов длительное снижение функции левого желудочка, но остаются бессимптомными, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если клинической пользы от терапии трастузумабом не наблюдается.

Безопасность продолжения или восстановления применения трастузумаба пациентам, у которых наблюдается сердечная дисфункция, не исследовалась проспективно. Если процент ФВЛЖ уменьшается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50%, лечение следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если показатель ФВЛЖ не улучшился или снизился больше или развилась симптомная застойная сердечная недостаточность, следует обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения трастузумаба, если нет оснований считать, что для данного пациента польза превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и проводить их дальнейшее наблюдение.

Если во время терапии трастузумабом развивается симптомная сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными лекарственными средствами, которые назначают при застойной сердечной недостаточности. ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина и блокатор бета-адренорецепторов.

Метастатический рак молочной железы

При лечении метастатического рака молочной железы не следует одновременно применять комбинацию трастузумаба и антрациклинов.

Пациенты с метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие антрациклины, также имеют повышенный риск нарушения функции сердца при лечении трастузумабом, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

Пациентам с ранним раком молочной железы обследование сердца, как на начальном этапе, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. трастузумаба или дольше, если наблюдается длительное понижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, нуждающейся в медикаментозном лечении, застойной сердечной недостаточностью в настоящее время или в анамнезе (класс II–IV по классификации NYHA), ФВЛЖ

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии не следует одновременно применять трастузумаб и антрациклины в комбинации.

Увеличение частоты симптомных и бессимптомных сердечных событий наблюдалось у пациентов с ранним раком молочной железы при применении трастузумаба после химиотерапии, включавшей антрациклины, по сравнению с применением режима доцетаксела и карбоплатина без антрациклинов; Применяемого режима, большинство симптомных сердечных событий наблюдалось в течение первых 18 месяцев. связанных с ФВЛЖ событий до 2,37% по сравнению с примерно 1% в двух группах сравнения (антрациклин и циклофосфамид с последующим применением таксана и таксана, карбоплатина и трастузумаба).

Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырех больших исследованиях адъювантного лечения, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкий уровень ФВЛЖ (25 кг/м2.

Неоадъювантная/адъювантная терапия

Пациентам с ранним раком молочной железы, которым показана неоадъювантная/адъювантная терапия, следует применять трастузумаб одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапию, и только в режиме антрациклина с низкой дозой, то есть с максимальными кумулятивными дозами2 или эпирубицина 360 мг/м2.

Если пациенты одновременно получали полный курс лечения антрациклинами в низкой дозе и трастузумаб в неоадъювантном режиме, не следует назначать дополнительную цитотоксическую химиотерапию после операции. В других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается из определения индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба с антрациклином в режиме низких доз на сегодняшний день ограничен исследованием MO16432.

В базовом исследовании MO16432 трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м2).

Частота симптомной сердечной дисфункции в группе трастузумаба составила 1,7%.

Клинический опыт применения пациентам старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции (ИР) и гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных ИР, связанных с инфузией трастузумаба, включая одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, артериальную гипертензию, бронхоспазм, суправентрикулярную тахиаритмию, снижение сатурации кислородом, анафилаксию, респираторный дисспиратор. (см. раздел «Побочные реакции»). С целью понижения риска этих явлений можно использовать премедикацию. Большинство этих явлений возникают во время первой инфузии или в течение 2,5 часа от ее начала. В случае возникновения инфузионной реакции инфузию следует прекратить или снизить ее скорость и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения этих симптомов можно применять обезболивающие/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, а затем получали дальнейшие инфузии трастузумаба. Для лечения серьезных реакций успешно применяли поддерживающую терапию, такую как кислород, агонисты бета-адренорецепторов и кортикостероиды. В редких случаях эти реакции связаны с клиническим течением, завершающимся летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое вследствие осложнения распространенного злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, могут иметь повышенный риск летальной инфузионной реакции. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Противопоказания»).

Также сообщалось о начальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и об отдаленных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные исходы отмечали в пределах от нескольких часов до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов наблюдалось появление симптомов инфузионной реакции и симптомов со стороны легких более чем через шесть часов после начала инфузии трастузумаба. Следует предупредить пациентов о возможности такого позднего развития и рекомендовать им обязательно обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные исходы. Кроме того, отмечали случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают в себя предварительное или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Эти явления могли возникать как проявление инфузионной реакции и иметь отсроченное начало. У пациентов с одышкой в покое, вызванной распространенной злокачественной болезнью или сопутствующими заболеваниями, существует повышенный риск легочных реакций. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно пациентам, одновременно получающим лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после его окончания (см. раздел Фармакокинетика).

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности были проведены на яванских макаках с применением доз, до 25 раз выше еженедельной поддерживающей дозы для человека 2 мг/кг препарата трастузумаба для внутривенного введения. Не выявлены признаки нарушения фертильности или вредного воздействия на плод. Наблюдалось проникновение трастузумаба через плаценту в течение раннего (20–50 дней гестации) и позднего (120–150 дней гестации) периода развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда подразумевают ответ на лечение у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При применении трастузумаба беременным женщинам в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения роста почек плода и/или нарушения функции почек в сочетании с олигогидрамнионом, некоторые ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода. Забеременевших женщин следует предупреждать о возможном вреде для плода. Желательно проводить тщательный мониторинг с участием междисциплинарной группы, если лечение трастузумабом получает беременная женщина или если пациентка забеременела во время лечения трастузумабом или в течение 7 месяцев после последнего введения трастузумаба.

Кормление грудью

В исследовании трастузумаба для внутривенного введения, проведенном на яванских макаках со 120 по 150 день беременности с применением доз, что в 25 раз выше еженедельной поддерживающей дозы для человека (2 мг/кг), продемонстрировано, что трастузумаб выделяется в грудное молоко.в утроба и наличие трастузумаба в сыворотке крови младенцев обезьяны не связано с какими-либо неблагоприятными последствиями для их роста или развития от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко человека. Поскольку IgG1 человека выделяются в грудное молоко, а риск для новорожденного неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии трастузумабом и в течение 7 месяцев после последнего введения препарата.

Фертильность

Данные о фертильности отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Онтрузант оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). с другими механизмами до исчезновения этих симптомов.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Онтрузант является обязательным (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Лекарственная форма онтрузанта для внутривенного введения не предназначена для подкожного введения, ее следует применять только путем внутривенной инфузии.

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится онтрузант (трастузумаб), а не другой трастузумабсодержащий продукт (например трастузумаба эмтансин или трастузумаба дерукстекан).

Дозировка

Метастатический рак молочной железы

Тритижнева схема

Рекомендуемая начальная погрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, вводимой с трехнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Еженедельная схема

Рекомендуемая начальная доза препарата Онтрузант составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза Онтрузанта составляет 2 мг/кг массы тела, которую начинают применять через одну неделю после введения нагрузочной дозы.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В базовых исследованиях (H0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первого введения трастузумаба (информацию о дозировке см. в инструкции лекарственного средства паклитаксела или доцетаксела) и сразу после последующих введений трастузумаба, если предварительная доза трастузума.

Применение в сочетании с ингибиторами ароматазы

В базовом исследовании (В016216) трастузумаб и анастрозол применяли в день 1. Не было ограничений относительно взаимосвязанного времени введения трастузумаба и анастрозола (информацию по дозировке см. в инструкции анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранний рак молочной железы

Трехнедельная и еженедельная схемы

В трехнедельном режиме рекомендуемая начальная погрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела.

В еженедельном режиме начальная погрузочная доза составляет 4 мг/кг с последующим введением 2 мг/кг еженедельно одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом.

Метастатический рак желудка

Тритижнева схема

Рекомендуемая начальная погрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, вводимой с трехнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Рак молочной железы и рак желудка

Продолжительность лечения

Пациенты с метастатическим раком желудка или метастатическим раком молочной железы должны получать лечение препаратом Онтрузант до прогрессирования заболевания. У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Снижение дозы

В клинических исследованиях дозу трастузумаба не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом при внимательном контроле за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. Следует обратиться к инструкциям паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы относительно информации об уменьшении дозы или отсрочке введений.

Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) уменьшается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50%, лечение следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если показатель ФВЛЖ не улучшился или еще снизился или развилась симптомная застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Онтрузант, если нет оснований считать, что для данного пациента польза превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и проводить их дальнейшее наблюдение.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составлял одну неделю или менее, необходимо как можно скорее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозировки: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозировки: 6 мг/кг массы тела). Не следует ждать следующего запланированного цикла. Последующие поддерживающие дозы следует вводить через 7 дней или через 21 день при еженедельном или трехнедельном режиме соответственно.

Если перерыв во введении препарата составлял более одной недели, необходимо как можно скорее ввести нагрузочную дозу трастузумаба в течение примерно 90 минут (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг массы тела). Последующие поддерживающие дозы Онтрузант (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозировки: 6 мг/кг массы тела) следует вводить через 7 дней или через 21 день в случае еженедельного или трехнедельного режима соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек или печени не проводились. При популяционном анализе фармакокинетики не выявлено влияния возраста и нарушения функции почек на фармакокинетику трастузумаба.

Дети

Онтрузант не применяют детям.

Способ применения

Онтрузант предназначен для внутривенного введения. Нагрузочную дозу следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно. Проводить внутривенную инфузию препарата Онтрузант должен медицинский работник, готовый оказать помощь в случае анафилактической реакции, а также должно иметься оборудование для неотложной помощи. По меньшей мере, в течение шести часов от начала первой инфузии и в течение двух часов от начала следующих инфузий следует наблюдать за пациентами в отношении таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других связанных с инфузией симптомов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание или уменьшение скорости инфузии может помочь контролировать следующие симптомы. Инфузию можно восстановить, когда симптомы ослабеют.

Если начальная погрузочная доза хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Онтрузант для внутривенного применения поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования.

Для процедур восстановления и разведения следует использовать соответствующую асептическую технику. Необходимо позаботиться об обеспечении стерильности приготовленных растворов. Поскольку это лекарственное средство не содержит никаких антимикробных консервантов или бактериостатических средств, необходимо соблюдать асептическую технику.

Асептическое приготовление, манипуляция и хранение

Приготовление инфузии необходимо производить в асептических условиях. Приготовление требует:

• проведение подготовленным персоналом в асептических условиях в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов;
• выполнение с применением вытяжки с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности с соблюдением стандартных мер безопасности по безопасному обращению с внутривенными препаратами;
• дальнейшего хранения приготовленного раствора для внутривенной инфузии с целью обеспечения асептических условий.

Следует осторожно обращаться с препаратом Онтрузант при восстановлении. Чрезмерное пенообразование при восстановлении или встряхивании восстановленного раствора может вызвать проблемы с количеством препарата Онтрузант, которое можно набрать из флакона.

Не следует замораживать восстановленный раствор.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий

150 мг Онтрузант восстанавливают в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не добавляется). Следует избегать применения других растворителей для восстановления.

В результате получают 7,4 мл раствора для однократного применения, содержащего примерно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объема 4% гарантирует, что заявленная доза 150 мг может быть набрана с каждого флакона.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий

420 мг онтрузанта восстанавливают в 20 мл стерильной воды для инъекций (не добавляется). Следует избегать применения других растворителей для восстановления.

В результате получают 21 мл раствора для одноразового применения, содержащего примерно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объема 5% гарантирует, что заявленная доза 420 мг может быть набрана с каждого флакона.

Таблица 6

Восстановление препарата Онтрузант

Инструкции по асептическому восстановлению

1. Используя стерильный шприц, медленно ввести необходимый объем (как указано выше) стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий лиофилизированный препарат Онтрузант, направляя струю в лиофилизированную массу.

2 Аккуратно вращать флакон, чтобы содействовать восстановлению.

Незначительное пенообразование непосредственно после восстановления обычно. Дать содержимому флакона отстояться в течение 5 минут. Восстановленный препарат Онтрузант является бесцветным или желтым прозрачным раствором и не должен содержать видимые частицы.

Инструкции по асептическому разведению восстановленного раствора

Определить необходимый объем раствора:

• если погрузочная доза трастузумаба 4 мг/кг массы тела и последующая еженедельная доза трастузумаба 2 мг/кг массы тела:

• если погрузочная доза трастузумаба 8 мг/кг массы тела и последующая 3-недельная доза трастузумаба 6 мг/кг массы тела:

Подходящее количество раствора следует набрать из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Не применять с растворами, содержащими глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора во избежание пенообразования.

Препараты, предназначенные для парентерального введения, перед применением следует визуально проверять на присутствие твердых частиц и обесцвечивание.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Онтрузант и пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Асептическое восстановление и разведение: после асептического восстановления стерильной водой для инъекций химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 2–8 °C.

После асептического разведения в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых пакетах, содержащих раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, было продемонстрировано, что препарат Онтрузант является физически и химически стабильным в течение периода до 30 суток при температуре 2–8°C и температуре 2–8°C.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и инфузионный раствор Онтрузант следует применять немедленно. Если препарат не был использован сразу, за продолжительностью и условиями хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, за исключением тех случаев, когда восстановление и разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Онтрузант не применяют детям.

Передозировка

Опыт передозировки в клинических исследованиях у человека отсутствует. Однократные дозы трастузумаба выше 10 мг/кг не применяли в клинических исследованиях;

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными и/или частыми побочными реакциями, о которых сообщали сегодня при применении препарата Онтрузант, являются, в частности, сердечная дисфункция, инфузионные реакции, гематотоксичность (например, нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Табличный список побочных реакций

Для характеристики частоты побочных реакций использованы следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

В таблице 7 представлены побочные реакции, зарегистрированные в базовых исследованиях и послерегистрационный период, которые связаны с внутривенным применением только трастузумаба или трастузумаба в комбинации с химиотерапией.

Все включенные термины основываются на наивысшем проценте побочных реакций, который наблюдался в базовых клинических исследованиях. Кроме того, в таблицу 7 включены термины, зарегистрированные в послерегистрационный период.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные при внутривенном применении трастузумаба как монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях (n = 8386) и послерегистрационный период

+ Побочные реакции, зарегистрированные в связи с летальным исходом.

1 Побочные реакции, зарегистрированные в основном в связи с инфузионными реакциями. Конкретные значения процентов этих явлений отсутствуют.

* Наблюдалось при комбинированной терапии после применения антрациклинов и в сочетании с таксанами.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая ассоциировалась с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). кашель, отек легких, ритм галопа (S3) или пониженная фракция выброса желудочков (см. раздел «Особенности применения»).

В 3 базовых клинических исследованиях адъювантной терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (в частности симптомная застойная сердечная недостаточность) была подобной такой у пациентов, которым применяли только химиотерапию (т.е. не получали трастузу пациента последовательно после таксана (0,3–0,4%). Частота была самой высокой в группе пациентов, которым применяли трастузумаб одновременно с таксаном (2,0%). Опыт одновременного применения трастузумаба и антрациклина в режиме низких доз при неоадъювантной терапии ограничен (см. «Особенности применения»).

В случае применения трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV класса по классификации NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в группе однолетнего лечения после наблюдения медианой 12 месяцев. В исследовании BO16348 после периода наблюдения медианой 8 лет частота тяжелой ЗСН (III и IV класс по классификации NYHA) в группе однолетнего лечения трастузумабом составляла 0,8%, а частота легкой симптомной и бессимптомной дисфункции левого желудочка6.

Обратимость тяжелой ЗСН (определена в результате по меньшей мере двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50% после происшествия) была выявлена у 71,4% пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость легкой симптомной и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов. Приблизительно 17% явлений, связанных с сердечной дисфункцией, развились после завершения применения трастузумаба.

В базовых исследованиях внутривенного применения трастузумаба при метастатическом заболевании частота сердечной дисфункции колебалась между 9 и 12% при комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4% при применении только паклитаксела. При монотерапии показатель составил 6-9%. Наивысшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27%), и значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10%). В дальнейшем исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптомной ЗСН составляла 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), у которых в течение этих исследований развилась сердечная дисфункция, наблюдалось улучшение после стандартного лечения СПН.

Инфузионные реакции, аллергоподобные реакции и гиперчувствительность

Установлено, что приблизительно 40% пациентов, получающих лечение трастузумабом, подвергаются определенной форме инфузионной реакции. последующих инфузиях. Реакции включают озноб, лихорадку, одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение сатурации кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошноту и головную боль (см. раздел различных исследованиях в зависимости от показаний, методологии сбора данных и применения трастузумаба одновременно с химиотерапией или монотерапией.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, обычно могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и ассоциируются с летальным исходом.

Анафилактоидные реакции наблюдали в единичных случаях.

Гематотоксичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклином.

Легочные явления

Тяжелые побочные реакции со стороны легких возникают в связи с применением трастузумаба и ассоциируются с летальным исходом. К ним относятся инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Меры по минимизации рисков, соответствующие Плану управления рисками в странах ЕС, подробно приведены в разделе «Особенности применения».

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии раннего рака молочной железы (BO22227) при медиане периода наблюдения более 70 месяцев у 10,1% (30 из 296) пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, образовались антитела к трастузуму. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены во взятых после исходного этапа образцах крови 2 из 30 пациентов группы внутривенного применения трастузумаба.

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Наличие антител к трастузумабу не влияло на фармакокинетику, эффективность (определенную по показателям полного патоморфологического ответа [pCR] и выживаемость без события [EFS]) и безопасность, определенную возникновением реакций, связанных с применением трастузумаба внутривенно.

Данные по иммуногенности трастузумаба при раке желудка отсутствуют.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 С. Восстановленный раствор не замораживать.

Несовместимость

Онтрузант нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Онтрузант несовместим с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Упаковка

По 150 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатый колпачком типа "flip-off" из алюминия и полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

По 420 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 40 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатый колпачком типа flip-off из алюминия и полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Самсунг Биопис НЛ Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды.

Заявитель

Самсунг Биопис Ко., Лтд.

Местонахождение заявителя.

76, Сонгдогиоюк-ро, Еонсу-гу, Инчхон, 21987, Республика Корея.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины