ТИЗИНОН

Состав

действующее вещество: нитизинон;

1 твердая капсула содержит нитизинона 20 мг;

другие составляющие:

крахмал прежелатинизированный, твердая желатиновая капсула № 3*;

*состав твердой желатиновой капсулы № 3:

титана диоксид (E 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы №3 с непрозрачным корпусом и крышечкой белого цвета, содержащие порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Код A16A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется в недостатке фумарилацетоазита, который является конечным ферментом катаболизма тирозина. нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон ингибирует синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогениза 1,2-диоксигеназы, третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита гомогентизиновой кислоты (HGA), что в противном случае приводит к хронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических особенностей заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивается. Данные клинического исследования показали, что более чем у 90% пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или в плазме крови не обнаруживается.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о 99,7% снижении содержания HGA в моче и 98,8% уменьшении уровня HGA в сыворотке крови после лечения нитизиноном по сравнению с нелеченными контрольными пациентами после 12 месяцев лечения.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии типа 1

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема в процессе исследования составляла 2 раза в день. Данные о вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном сведены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n=250)

По результатам исследования в качестве ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными по лечению только с помощью специальной диеты. Кроме того, выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему уменьшению риска развития ГЦК.

В таблице 3 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше в начале лечения, а также у пациентов в возрасте от 24 месяцев в начале лечения:

Таблица 3

Исследование NTBC (n=250)

В процессе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, которые проходили лечение исключительно путем диетических ограничений, выявлено, что ГЦК была диагностирована у 18% пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения одноразового суточного режима приема препарата по сравнению с приемом 2 раза в сутки осуществлялось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. группами одно- и двукратного приема препарата. однократного приема препарата ни у одного пациента сукцинилацетон не был обнаружен.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона 1 раз в сутки при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, контролируемом без лечения, параллельном, групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). было влияние на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7% после лечения нитизиноном по сравнению с нелечеными контрольными пациентами. позвоночных отделов по сравнению с нелеченным контролем cAKUSSI – это сложная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения. и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, применявших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений с поддержкой уменьшения прогрессирования заболевания.

Сообщалось о реакциях со стороны органов зрения, таких как кератопатия и боли в глазах, инфекции, головные боли и увеличение массы тела, с большей частотой случаев у пациентов, применявших нитизинон, чем у нелеченных пациентов. Кератопатия привела к временному или постоянному прекращению лечения у 14% пациентов, применявших нитизинон, но обратимым после отмены нитизинона.

Данные о пациентах в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, что в 2,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (2 мг/кг в сутки).

Исследование пред- и посленатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживания и развития потомства в течение периода отлучения от матерей при применении доз, что в 125 и 25 раз соответственно больше максимальной рекомендованной дозы для человека, с тенденцией в сторону негативного влияния на выживание потомства. , начиная с дозы 5 мг/кг/сут. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованияхin vitro. Показания по генотоксичности живой (Микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) отсутствуют. В процессе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не оказывал канцерогенного действия.

Фармакокинетика.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме крови составил 54 часа (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, включающей 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, составлявшие 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызвал 2,3-кратное повышение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. CYP2E1.Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1 » и «Особенности применение»).

На основе исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку опосредованного OATP1B1, OATP1B3.

Показания

Лечение больных с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при соблюдении диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются на C . раздел «Особенности применение»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30%) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармако.

Специальные исследования взаимодействия препарата с едой не проводились. Однако в процессе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется соблюдать этот режим в течение всего курса лечения.

Особенности применения

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Контроль уровня тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем по меньшей мере один раз в год. Пациенты, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом.

Наследственная тирозинемия типа 1. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету и измерит концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Алкаптонурия. У пациентов, у которых развивается кератопатия, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным следует соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме крови ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизинон следует временно прекратить, и его можно повторно вводить, когда симптомы будут устранены.

Контроль состояния печени

Наследственная тирозинемия типа 1. Следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения проб печени и использования средств визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может являться признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на злокачественные новообразования.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в процессе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, лечащихся нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизируемыми CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно введенных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит краситель желтый запах FCF (E 110), что может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность Нет достаточных данных по применению нитизинона беременным женщинам. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует использовать во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном.

Нитизинон проникает через плаценту человека.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли нитизинон в грудное молоко. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства из-за выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матери, получающие нитизинон, должны воздерживаться от кормления грудью, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Фертильность

Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут отразиться на состоянии зрения. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта.

Способ применения и дозы

Непосредственно перед приемом препарата капсулу можно открыть и ее содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, отвечающей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом.

Лечение нитизиноном рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего следует постоянно соблюдать именно такой режим приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наследственная тирозинемия типа 1

Лечение нитизинон должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания необходимо начать как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендованная начальная суточная доза для детей и взрослых – 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально.

Дозу рекомендуется принимать ежедневно 1 раз в день. В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела

Корректировка дозы при наследственной тирозинемии типа 1

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина (см. «Особенности применения»).). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же выявляется сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией.

Рекомендованная доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети.

Наследственная тирозинемия типа 1

Рекомендованная доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела

Алкаптонурия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно снизить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровень тирозина у всех принимающих пациентов. Вследствие этого часто связаны с повышенным уровнем тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит.

Список побочных реакций

Перечень побочных реакций, приведенных ниже согласно классам систем органов по классификации MedDRA и категориям частоты их возникновения, основывается на данных, полученных в процессе клинических испытаний с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией и в течение послерегистрационного периода применения при наследственном тирозе. типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, >1/1 000, 1/100), редко (>1/10 000, 1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (доступные данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

1Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии.

2Повышение уровня тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения.

Пациенты с алкаптонурией должны соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизинона приводит к повышению уровня тирозина.

Повышение уровня тирозина связывается с побочными реакциями органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсический эффект тирозинемии такого типа благодаря снижению уровня тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была нечастой (9/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном минали.

Дети

Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 главным образом базируется на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно скорее после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в процессе клинических исследований и в течение послерегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств отличия профиля безопасности у разных подпопуляций пациентов детского возраста или разницы с профилем безопасности взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, наблюдаемых в течение периода после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 С в оригинальной упаковке.

После открытия контейнера хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке не более 3 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 капсул в пластиковом контейнере. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Нобелевская премия в области промышленности и торговли А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины