ОРФАДИН

Состав

действующее вещество: нитизинон;

1 капсула содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона;

другие составляющие: содержание капсулы – крахмал прежелатинизированный;

оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171);

надпись на капсуле – железа оксид черный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсули по 2 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 2 mg" с белым или почти белым порошком.

Капсули по 5 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 5 mg" с белым или почти белым порошком.

Капсули по 10 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 10 mg" с белым или почти белым порошком.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ.

Код АТН A16A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется в недостатке фумарилацетоазита, который является конечным ферментом катаболизма тирозина. нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон ингибирует синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Фармакодинамические эффекты

Лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. сукцинилацетон в моче нормализовался в течение первой недели лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приёма в ходе исследования составляла два раза в сутки. Данные о вероятности выживаемости через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном сведены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n=250)

По результатам исследования в качестве ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными по лечению только с помощью специальной диеты. Кроме того, выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяца или младше в начале лечения, а также у пациентов старше 24 месяцев в начале лечения:

Таблица 3

Исследование NTBC (n=250)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, которые проходили лечение исключительно путем диетических ограничений, выявлено, что ГЦК была диагностирована у 18% пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения одноразового суточного режима приема препарата по сравнению с приемом дважды в сутки осуществлялось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Не было выявлено клинически значимых отличий побочных реакций или других параметров безопасности в конце лечения между группами одно- и двукратного приема препарата. В конце периода однократного приема препарата ни у одного пациента сукцинилацетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют, что одноразовый прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Однако данные о пациентах с массой тела

Результаты доклинических исследований по безопасности

Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. 2 мг/кг/сут).

Исследование пред- и посленатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживания и развития потомства в течение периода отлучения от матерей при применении доз, что в 125 и 25 раз соответственно больше максимальной рекомендованной дозы для человека, с тенденцией в сторону негативного влияния на выживание потомства. , начиная с дозы 5 мг/кг/сут. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Показания по генотоксичности живой (Микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) отсутствуют. В ходе исследования канцерогенного на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия.

Фармакокинетика

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме составил 54 ч (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, включающей 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составляли 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызвал 2,3-кратное повышение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30% снижение AUC∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основе исследованийin vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку опосредованного OATP1B1, OATP1B3.

Показания

Лечение больных с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при соблюдении диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются прежде всего. См. раздел «Особенности применения»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30%) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармако.

Специальные исследования взаимодействия препарата с едой не проводились. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время приема пищи.

Особенности применения

Контроль уровней тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем по меньшей мере один раз в год. Пациенты, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету и измерит концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения проб печени и использования средств визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может являться признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на злокачественные новообразования.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, лечащихся нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизируемыми CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы этих одновременно введенных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

БеременностьНет достаточных данных о применении нитизинона беременным женщинам. женщины не требуют лечения нитизиноном.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства из-за выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матери, получающие нитизинон, должны воздерживаться от кормления грудью, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Фертильность

Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Орфадин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут отразиться на состоянии зрения. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта.

Способ применения и дозы

Непосредственно перед приемом препарата капсулу можно открыть и ее содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, отвечающей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом.

Лечение нитизиноном рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно соблюдать именно такой режим приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение нитизинон должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Рекомендованная начальная суточная доза для детей и взрослых – 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально.

Дозу рекомендуется принимать ежедневно один раз в день. В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела.).

Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же выявляется сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозировке для пожилых больных или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети

Рекомендованная доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела

Передозировка

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно снизить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, принимающих его. Другие частые побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопения. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит.

Список побочных реакций

Перечень побочных реакций, приведенных ниже согласно классам систем органов по классификации MedDRA и категориям частоты их возникновения, основывается на данных, полученных в ходе клинических испытаний и в течение послерегистрационного периода. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, > 1/1 000, 1/100), редко (> 1/10 000, 1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (доступные данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизинона приводит к повышению уровней тирозина.

Повышение уровней тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения. См. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях тяжелая гранулоцитопения была нечастой (×109/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном минали.

Дети

Профиль безопасности главным образом базируется на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно скорее после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в течение послерегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств отличия профиля безопасности у разных подпопуляций пациентов младенческого возраста или разницы с профилем безопасности взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, наблюдаемых в течение периода после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Специалистов в сфере здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 5±3°С.

В течение срока годности Орфадина капсулы твердые по 2 мг можно сохранять один 2-х месячный период при температуре не выше 25 °C, после чего препарат следует уничтожить.

В течение срока годности орфадина, капсулы твердые по 5 мг или по 10 мг можно сохранять один 3-х месячный период при температуре не выше 25 °C, после чего препарат следует уничтожить.

Упаковка

По 60 капсул в полиэтиленовом флаконе с крышкой с контролем открывания; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Apotek Produktion&Laboratorier AB/

Апотек Продакшн & Леборетріер АБ.

Адреса

Prismavagen 2, Кунгенс Курва, 14175, Швеция/

Присмаяген 2, Кангенс Карве, 14175, Швеция.

Заявитель

Шведский Orphan Biovitrum International AB/

Свидиш Орфан Биовитрум Интернешенел АБ

Место нахождения заявителя.

SE-112 76 Стокгольм, Швеция/

SE-112 76 Стокгольм, Швеция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины