ОРФАДИН

Состав

действующее вещество: нитизинон;

1 капсула содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона;

другие составляющие: содержание капсулы – крахмал прежелатинизированный;

оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171);

надпись на капсуле – железа оксид черный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсули по 2 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 2 mg" с белым или почти белым порошком.

Капсули по 5 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 5 mg" с белым или почти белым порошком.

Капсули по 10 мг: матово-белые капсулы с надписью "NTBC 10 mg" с белым или почти белым порошком.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ.

Код АТН A16A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа проявляется в недостатке фумарилацетоацетата гидролазы, которая является конечным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон – конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, фермент, предшествующий фумарилацетоацетату гидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма – малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа эти промежуточные метаболиты превращаются в токсические метаболиты – сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон ингибирует синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Фармакодинамические эффекты

Лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования показали, что более чем у 90% пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или в плазме крови не обнаруживается.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема в ходе исследования составляла два раза в сутки.

Таблица 1

Исследование NTBC [2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон)] (n=250)

По результатам исследования в качестве ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными по лечению только с помощью специальной диеты. Кроме того, выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяца или младше в начале лечения, а также у пациентов старше 24 месяцев в начале лечения:

Таблица 3

Исследование NTBC (n=250)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа, которые проходили лечение исключительно путем диетических ограничений, выявлено, что ГЦК была диагностирована у 18% пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения одноразового суточного режима приема препарата по сравнению с приемом дважды в сутки осуществлялось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Не было выявлено клинически значимых отличий побочных реакций или других параметров безопасности в конце лечения между группами одно- и двукратного приема препарата. В конце периода однократного приема препарата ни у одного пациента сукцинилацетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют, что одноразовый прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Однако данные о пациентах с массой тела

Результаты доклинических исследований по безопасности

Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, что в 2,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (2 мг/кг в сутки).

Исследование пред- и посленатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживания и развития потомства в течение периода отлучения от матерей при применении доз, что в 125 и 25 раз соответственно больше максимальной рекомендованной дозы для человека, с тенденцией в сторону негативного влияния на выживание потомства. , начиная с дозы 5 мг/кг/сут. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и поражениям роговицы.

Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Показания по генотоксичности живой (Микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) отсутствуют. В ходе исследования канцерогенного на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия.

Фармакокинетика

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме составил 54 ч (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, включающей 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составляли 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм.

На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызвал 2,3-кратное повышение AUC∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30% снижение AUC∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку прием нитизинона не влияет на AUC∞ метопролола. Значение AUC∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основе исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигнутая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку опосредованного OATP1B1, OATP1B3.

Показания

Лечение больных с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при соблюдении диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нитизинон метаболизируетсяin vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются прежде всего. См. раздел «Особенности применения»).

Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30%) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармако.

Специальные исследования взаимодействия препарата с едой не проводились. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется соблюдать этот режим в течение всего курса лечения.

Особенности применения

Контроль уровней тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем по меньшей мере один раз в год. Пациенты, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету и измерит концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения проб печени и использования средств визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может являться признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на злокачественные новообразования.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев;

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, лечащихся нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизируемыми CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы этих одновременно введенных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность Нет достаточных данных по применению нитизинона беременным женщинам. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует использовать во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства из-за выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матери, получающие нитизинон, должны воздерживаться от кормления грудью, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Фертильность

Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Орфадин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. до исчезновения такого побочного эффекта.

Способ применения и дозы

Непосредственно перед приемом препарата капсулу можно открыть и ее содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, отвечающей требованиям диеты, соблюдаемой пациентом.

Лечение нитизиноном рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно соблюдать именно такой режим приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение нитизинон должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1.

Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Рекомендованная начальная суточная доза для детей и взрослых – 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально.

Дозу рекомендуется принимать ежедневно один раз в день. В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела.).

Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же выявляется сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозировке для пожилых больных или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети

Рекомендованная доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых.

В связи с ограниченностью данных по применению препарата пациентам с массой тела

Передозировка

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно снизить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех принимающих пациентов. Вследствие этого часто связаны с повышенными уровнями тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. Другие частые побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит.

Список побочных реакций

Список побочных реакций, приведенных ниже согласно классам систем органов по классификации MedDRA и согласно категориям частоты их возникновения, основывается на данных, полученных в ходе клинических испытаний и в течение послерегистрационного периода. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: 1/10), часто (≥1/100,> 1/1 000, 1/100), редко (> 1/10 000, 1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (доступные данные не позволяют оценить частоту).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизинона приводит к повышению уровней тирозина.

Повышение уровней тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсический эффект тирозинемии такого типа благодаря снижению уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях тяжелая гранулоцитопения была нечастой (×109/л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном минали.

Дети

Профиль безопасности главным образом базируется на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно скорее после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в течение послерегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств отличия профиля безопасности у разных подпопуляций пациентов младенческого возраста или разницы с профилем безопасности взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, наблюдаемых в течение периода после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Специалистов в сфере здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре 5±3°С.

В течение срока годности Орфадина капсулы твердые по 2 мг можно сохранять один 2-х месячный период при температуре не выше 25 °C, после чего препарат следует уничтожить.

В течение срока годности орфадина, капсулы твердые по 5 мг или по 10 мг можно сохранять один 3-х месячный период при температуре не выше 25 °C, после чего препарат следует уничтожить.

Упаковка

По 60 капсул в полиэтиленовом флаконе с крышкой с контролем открывания; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Apotek Produktion&Laboratorier AB/

Апотек Продакшн & Леборетріер АБ.

Адреса

Prismavagen 2, Кунгенс Курва, 14175, Швеция/

Присмаяген 2, Кангенс Карве, 14175, Швеция.

Заявитель

Шведский Orphan Biovitrum International AB/

Свидиш Орфан Биовитрум Интернешенел АБ

Место нахождения заявителя.

SE-112 76 Стокгольм, Швеция/

SE-112 76 Стокгольм, Швеция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины