СЕМБЛИКС

Состав

действующее вещество: ациминиб (аскиминиб);

1 таблетка содержит 20 мг или 40 мг асциминиба (в виде гидрохлорида асциминиба);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, лецитин, ксантановая камедь, железа

таблетки по 20 мг: железа оксид желтый (E172);

таблетки по 40 мг: железа оксид черный (E172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки по 20 мг: бледно-желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром примерно 6 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «20» на другой стороне;

- таблетки по 40 мг: фиолетово-белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, диаметром примерно 8 мм, с тиснением логотипа компании на одной стороне и «40» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Асцимин - мощный ингибитор тирозинкиназы ABL/BCR::ABL1. Он подавляет активность киназы ABL1 гибридного белка BCR::ABL1, специально нацеленного на миристоиловый карман ABL.

Фармакодинамические эффекты

В пробирке асциминиб ингибирует активность тирозинкиназы ABL1 со средними значениями IC50 ниже 3 нмоль. В раковых клетках пациента асциминиб специфически ингибировал пролиферацию клеток, содержащих BCR::ABL1 со значениями IC50 от 1 до 25 нмоль. В клетках, сконструированных для экспрессии мутантного и дикого типа T315I в гене BCR::ABL1, асциминиб ингибировал рост клеток со средними значениями IC50 0,61 ± 0,21 и 7,64 ± 3,22 нмоль.

В моделях ксенотрансплантата хронической миелоидной лейкемии у мышей асциминиб в зависимости от дозы ингибировал рост опухоли, в которых присутствовал мутантный и дикий тип T315I в гене BCR::ABL1, с регрессией опухоли, наблюдавшейся при дозах 0 мг/г /кг дважды в сутки.

Электрофизиология сердца

Лечение асциминиба ассоциируется с удлинением интервала QT, связанным с экспозицией.

Корреляцию между концентрацией асциминиба и рассчитанным средним изменением интервала QT по сравнению с исходным уровнем, скорректированного с помощью формулы Фредериция (ΔQTcF), изучали у 239 пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской лейкемией (ГЛЛ), положительной по филадельфийской хромосоме, получавших асциминиб в дозах от 10 до 280 мг дважды в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Расчетное среднее значение QTcF составляло 3,35 мс (верхний предел 90% ДИ [доверительный интервал]: 4,43 мс) при приеме асциминиба в дозе 40 мг дважды в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Клиническая эффективность и безопасность

Хроническая миелоидная лейкемия, положительная по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе

Клиническая эффективность и безопасность применения асциминиба при лечении пациентов с миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе, у которых наблюдалась неудача терапии или непереносимость двух или более ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), ИТК; контролем, открытом исследовании фазы III (ASCEMBL). Резистентность к последнему ИТК определяли как отсутствие гематологического или цитогенетического ответа через 3 мес лечения; BCR::ABL1 (согласно Международной шкале — МШ) > 10 % через 6 месяцев или после этого; > 65% Ph+ метафазы через 6 месяцев или > 35% через 12 месяцев или после этого; потеря полного гематологического ответа, частичного цитогенетического ответа, полного цитогенетического ответа (ПЦГВ) или большого молекулярного ответа (ВМВ) в любое время; новые мутации BCR::ABL1, которые могут вызвать резистентность к исследуемому лекарственному средству или клональной эволюции метафаз Ph+ в любое время. Непереносимость последнего ИТК определяли как негематологическую токсичность без ответа на оптимальное лечение или как гематологическую токсичность, которая повторяется после снижения дозы до самой низкой рекомендуемой дозы.

В этом исследовании 233 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 и стратифицированы по статусу основного цитогенетического ответа на исходном уровне для получения асциминиба в дозе 40 мг дважды в сутки (N = 157) или бозутиниба в дозе 500 мг один раз в сутки. = 76). Пациенты с известными мутациями T315I и (или) V299L в любое время до включения в исследование были исключены из исследования ASCEMBL. Пациенты продолжали лечение до появления неприемлемой токсичности или терапевтического эффекта.

Группа пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе состояла из 51,5% женщин и 48,5% мужчин со средним возрастом 52 года (диапазон от 19 до 83 лет). С 23 пациентов. старше 65 лет, а 2,6% были старше 75 лет. Пациентов европеоидной расы было 74,7%, монголоидной расы — 14,2%, негроидной расы — 4,3%. и 1, соответственно, по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Пациенты, ранее получавшие 2, 3, 4 и 5 или более линий ИТК, составляли 48,1%, 31,3%, 14,6% и 6% соответственно.

Медиана продолжительности рандомизированного лечения составляла 103 недели (диапазон от 0,1 до 201 недели) у пациентов, получавших асциминиб, и 31 неделю (диапазон от 1 до 188 недель) у пациентов, получавших бозутиниб.

Результаты

Первичной конечной точкой исследования была частота ВМВ через 24 недели, а ключевой вторичной конечной точкой – частота ВМВ через 96 недель. ВМВ определяли как индекс BCR::ABL1 ≤ 0,1% по МШ. Другие вторичные конечные точки включали частоту ПЦГВ через 24 и 96 недель, определенную как отсутствие Ph+ метафаза в костном мозге с минимум 20 изученными метафазами.

Основные результаты исследования ASCEMBL подведены в таблице ниже.

Показатели эффективности у пациентов, получавших два или более ингибитора тирозинкиназы (ASCEMBL)

Первичные и ключевые вторичные конечные точки были единственными, которые официально изучались на предмет статистической значимости в соответствии с протоколом.

В исследовании ASCEMBL 12,7% пациентов, получавших асциминиб, и 13,2% пациентов, получавших бозутиниб, имели одну или более мутаций BCR::ABL1, обнаруженных на исходном уровне. ВМВ через 24 недели наблюдалось у 35,3% и 24,8% пациентов, получавших асциминиб с любой мутацией BCR::ABL1 на исходном уровне или без нее. ВМВ через 24 недели наблюдалось у 25% и 11,1% пациентов, получавших бозутиниб с любой мутацией на исходном уровне или без нее. Частота ВМВ через 24 недели у пациентов, рандомизированное лечение которых было третьей, четвертой, пятой или последующей линиями ИТК, составляла 29,3%, 25% и 16,1% у пациентов, получавших асциминиб, и 20%, 13, 8% и 0% у пациентов, получавших бозутиниб.

Рассчитанный по методу Каплана-Майера процент пациентов, получавших асциминиб и поддерживавших ВМВ в течение не менее 72 недель, составил 96,7% (95% ДИ: 87,4, 99,2).

Фармакокинетика

Абсорбция

Асцимин быстро всасывается, медиана максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) достигается в течение 2–3 ч после его перорального применения независимо от дозы. Среднее геометрическое (geoCV %) значений Cmax и AUCtau в равновесном состоянии составляет 793 нг/мл (49 %) и 5262 нг⁎г/мл (48 %) после приема асциминиба в дозе 40 мг дважды в сутки. Модели на основе физиологии предполагают, что абсорбция асциминиба составляет около 100%, тогда как биодоступность составляет около 73%.

Биодоступность асциминиба может быть снижена при одновременном применении пероральных лекарственных средств, содержащих вспомогательное вещество гидроксипропил-β-циклодекстрин. уменьшало AUCinf асциминиба на 40,2% у здоровых добровольцев.

Воздействие пищи

Прием пищи снижает биодоступность асциминиба, причем пища с высоким содержанием жира оказывает большее влияние на фармакокинетику асциминиба, чем пища с низким содержанием жира. AUC асциминиба снижалась на 62,3% при приеме пищи с высоким содержанием жира и на 30% при приеме пищи с низким содержанием жира по сравнению с приемом натощак (см. способ применения и дозы).

Распределение

Воображаемый объем распределения асциминиба в равновесном состоянии составляет 111 литров, по результатам популяционного фармакокинетического анализа асциминиб распределяется главным образом в плазме, среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,58 независимо от дозы, по даннымin vitro. Асцимин на 97,3% связывается с белками плазмы человека независимо от дозы.

Биотрансформация

Асциминиб метаболизируется преимущественно путем опосредованного окисления CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT2B7 и UGT2B17. Асцимин является основным циркулирующим компонентом в плазме крови (92,7% от введенной дозы).

Вывод

Асциминиб в основном выводится с калом и в незначительной степени – почками. После однократного перорального применения дозы 80 мг.14C]-меченого асциминиба 80% и 11% дозы асциминиба были выявлены соответственно в кале и моче у здоровых добровольцев. Выведение неизмененного асциминиба с калом составляет 56,7% введенной дозы.

Асциминиб экскретируется с желчью из-за белока резистентности рака молочной железы (БРРМЗ).

Общий клиренс асциминиба при пероральном приеме составляет 6,31 л/ч, по результатам популяционного фармакокинетического анализа. Период полувыведения асциминиба составляет 5,2 ч при применении дозы 40 мг дважды в сутки.

Линейность/нелинейность

Асцимин б продемонстрировал незначительное дозопропорциональное увеличение экспозиции в равновесном состоянии (AUC и Cmax) в диапазоне доз от 10 до 200 мг один или два раза в сутки.

Средний геометрический коэффициент кумуляции увеличивается примерно вдвое. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении дозы 40 мг дважды в день.

Оценка потенциала взаимодействия лекарственных средств in vitro

CYP450 и ферменты UGT

В пробирке асциминиб обратимо ингибирует CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при концентрациях в плазме крови, достигаемых при применении дозы 40 мг дважды в сутки.

Конвейеры

Асцимин является субстратом БРРМЗ и P-gp.

Асциминиб ингибирует БРРМЗ и Pgp, при этом значения Ki составляют 24,3 и 21,7 мкмоль соответственно.

Множественные пути

Асциминиб метаболизируется несколькими путями, включая ферменты CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17 и выделяется в желчь через транспортер БРРМЗ.

Особые группы пациентов

Пол, раса, масса тела

Пол, раса или масса тела не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию асциминиба.

Нарушение функции почек

Было проведено специальное исследование нарушения функции почек с участием 6 пациентов с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [aСКФ] ≥ 90 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не требующих диализа (aСКФ от 15 до 30 мл/ мин). AUCinf и Cmax асциминиба повышались на 56% и 8% соответственно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией после перорального применения однократной дозы асциминиба 40 мг (см. Способ применения и дозы). Популяционные фармакокинетические модели показали увеличение медианы AUC0-24h асциминиба на 11,5% в равновесном состоянии у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Нарушение функции печени

Было проведено специальное исследование нарушения функции печени с участием 8 пациентов с нормальной функцией печени, легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду - Пью, 5-6 баллов), умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду - Пью, 7–9 баллов) или тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду — Пью, 10-15 баллов). Показатель AUCinf асциминиба повышался на 22%, 3% и 66% у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после перорального применения однократной дозы асциминиба 40 мг (см. Способ применения и дозы). ).

Показания

Для лечения взрослых пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительной по филадельфийской хромосоме, в хронической фазе (Ph+ CML CP), предварительно леченных двумя или более ингибиторами тирозинкиназы (см. раздел Фармакодинамика).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардииторсады де пуанты

Следует соблюдать осторожность при применении асциминиба одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии. торсады де пуанты, включая бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид (см. раздел Фармакодинамика).

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию асциминиба в плазме крови

Мощные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 (рифампицина) снижало AUCinf асциминиба на 15% и повышало Cmax на 9% у здоровых добровольцев, получавших однократную дозу асциминиба 40 мг.

Следует соблюдать осторожность при применении асциминиба одновременно с мощными индукторами CYP3A4, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой (Зверобой перфорированный), которые могут снижать эффективность асциминиба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием асциминиба

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Одновременное применение асциминиба с субстратом CYP3A4 (мидазоламом) повышало AUCinf и Cmax мидазолама на 28% и 11% у здоровых добровольцев, получавших асциминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асциминиба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, включая такие субстраты CYP3A4, как фентанил, альфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы асциминиба не требуется.

Субстраты CYP2C9

Одновременное применение асциминиба с субстратом CYP2C9 (варфарином) повышало AUCinf и Cmax S-варфарина на 41% и 8% у здоровых добровольцев, получавших асциминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении асциминиба с субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, включая фенитоин или варфарин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Миелосупрессия

У пациентов, принимавших асциминиб, наблюдались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Во время лечения асциминибом сообщалось о случаях тяжелой (III–IV степени при NCI CTC [Общие критерии токсичности Национального института рака, США]) тромбоцитопении и нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев миелосупрессия обратима и регулируется временным прекращением применения лекарственного средства. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов миелосупрессии.

В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении и (или) нейтропении дозу препарата необходимо уменьшить или временно или окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций» (см. способ применения и дозы).

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

У пациентов, получавших асциминиб, возникали панкреатит и бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови, включая тяжелые реакции (см. раздел Побочные реакции).

Уровни липазы и амилазы в сыворотке крови следует оценивать ежемесячно во время лечения асциминибом или клиническими показаниями. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов токсического воздействия на поджелудочную железу. Более частый мониторинг состояния пациентов следует проводить при наличии в анамнезе панкреатита. Если повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови сопровождается абдоминальными симптомами, следует временно приостановить лечение и провести соответствующие диагностические мероприятия по исключению панкреатита (см. «Способ применения и дозы»).

В зависимости от степени повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке крови дозу препарата необходимо уменьшить или временно или окончательно прекратить его применение, как указано в таблице «Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций» (см. «Способ применения и дозы»). .

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших асциминиб, наблюдалось удлинение интервала QT (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения асциминибом рекомендуется сделать электрокардиограмму и контролировать сердечную деятельность при лечении по клиническим показаниям. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы перед назначением асциминиба и контролироваться во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Следует соблюдать осторожность при применении асциминиба одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать возникновение пируэтной желудочковой тахикардии.торсады де пуанты) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия, в т.ч. ч. тяжелая артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, получавших асциминиб (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время лечения асциминибом АГ и другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний следует регулярно контролировать и регулировать с помощью стандартной терапии.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ) отмечалась у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, после применения других ингибиторов тирозинкиназы BCR::ABL1 (ИТК). Перед началом лечения асциминиб пациентов следует протестировать на наличие инфекции ВГВ. Носители ВГВ, требующие лечения асциминибом, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков и симптомов активной инфекции ВГВ во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Лактоза

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста / контрацепция

Перед началом лечения асциминиб необходимо проверить женщин репродуктивного возраста относительно беременности.

Сексуально активным женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацепционные средства (методы, для которых показатель нежелательных беременностей составляет менее 1%) во время лечения асциминибом и по крайней мере в течение 3 дней после прекращения терапии.

Беременность

Данных по применению асциминиба беременным женщинам нет или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Асциминиб не рекомендуется применять во время беременности и не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные средства контрацепции. Пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода, если асциминиб применяется во время беременности или если забеременеет во время приема асциминиба.

Грудное кормление

Неизвестно, выделяется ли асциминиб/метаболиты в грудное молоко человека. Нет данных о влиянии асциминиба на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщине не следует кормить грудью во время лечения и не менее 3 дней после прекращения терапии асциминибом.

Фертильность

Данные о влиянии асциминиба на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на крысах асцимин не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс. Однако неблагоприятное влияние на подвижность и количество сперматозоидов отмечалось у крыс, которым вводили дозы 200 мг/кг/сут. Неизвестно, какое это имеет значение для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Асцимин не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, отмечающим головокружение, утомляемость или другие нежелательные явления (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут повлиять на способность безопасно управлять автомобилем и работать с механизмами, рекомендуется воздержаться от такой деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкемией.

Дозировка

Рекомендуемая дозировка составляет 40 мг дважды в сутки с интервалом примерно 12 часов.

Пропущенный прием дозы

В случае пропуска приема дозы менее чем на 6 часов ее следует принять, а следующую дозу следует принять по расписанию.

В случае пропуска приема дозы более чем на 6 часов, ее следует пропустить и принять следующую дозу по расписанию.

Продолжительность лечения

Лечение асциминибом должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

Начальная доза составляет 40 мг 2 раза в сутки, уменьшенная доза — 20 мг 2 раза в сутки. мг дважды в день.

Рекомендации по модификации дозы асциминиба для контроля побочных реакций

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется для пациентов старше 65 лет.

Нарушение функции почек. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не требуют коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени. Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения

Сембликс предназначен для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя разламывать, измельчать или жевать.

Таблетки следует принимать перорально. Лекарственное средство не следует принимать во время еды. Нельзя есть по крайней мере за 2 ч до приема и по меньшей мере в течение 1 ч после приема асциминиба. (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность применения Сембликс для детей (до 18 лет) не установлены.

Передозировка

В клинических исследованиях асциминиб применяли в дозах до 280 мг дважды в сутки без признаков повышенной токсичности.

Во всех случаях передозировку следует начать общие поддерживающие мероприятия и провести симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (частота ≥ 20%) у пациентов, получавших асциминиб, были скелетно-мышечная боль (37,1%), инфекции верхних дыхательных путей (28,1%), тромбоцитопения (27,5). %), утомляемость (27,2 %), головная боль (24,2%), артралгия (21,6%), повышение активности ферментов поджелудочной железы (21,3%), боль в животе (21,3%), диарея (20,5%) и тошнота (20,2%) %).

Наиболее распространенными побочными реакциями степени ≥3 (частота ≥5%) у пациентов, получавших асциминиб, были тромбоцитопения (18,5%), нейтропения (15,7%), повышение активности ферментов поджелудочной железы (12,4%), артериальная гипер (8,7%) и анемия (5,3%).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 12,4% пациентов, получавших асциминиб. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (частота ≥ 1%) были плевральный выпот (2,5%), инфекции нижних дыхательных путей (2,2%), тромбоцитопения (1,7%), лихорадка (1,4%), панкреатит (1 ,1%), некардиальная боль в грудной клетке (1,1%) и рвота (1,1 %).

Список побочных реакций

Общий профиль безопасности асциминиба изучали у 356 пациентов с хронической миелоидной лейкемией, положительным по филадельфийской хромосоме, в хронической и ускоренной фазах в базовом исследовании фазы III A2301 (ASCEMBL) и исследовании фазы. В исследовании ASCEMBL пациенты получали асциминиб в качестве монотерапии в дозе 40 мг дважды в сутки. В исследовании X2101 пациенты получали асциминиб в качестве монотерапии в дозах от 10 до 200 мг дважды в сутки и от 80 до 200 мг один раз в сутки. Согласно объединенным данным, медиана экспозиции асциминиба составляла 116 недель (диапазон от 0,1 до 342 недель).

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований (таблица ниже), приведены по системам органов в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (MedDRA) с указанием частоты возникновения, при этом наиболее часто указываются первыми. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к

Побочные реакции, которые наблюдались при применении асциминиба во время клинических исследований

Описание отдельных побочных реакций

Миелосупрессия

Тромбоцитопения отмечалась у 27,5% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 6,7% и 11,8% пациентов. Среди пациентов с тромбоцитопенией степени ≥3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 6 недель (диапазон от 0,14 до 64 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 1,71 недели (95% ДИ: 1,43–2). 2% пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение из-за тромбоцитопении, тогда как из-за побочных реакций у 12,6% пациентов было временно прекращено применение асциминиба.

Нейтропения отмечалась у 19,4% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 7,3% и 8,4% пациентов. Среди пациентов с нейтропенией степени ≥3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 6 недель (диапазон от 0,14 до 180 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 1,79 недели (95% ДИ: 1,29–2). 1,1% пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение из-за нейтропении, тогда как из-за побочных реакций у 9,6% пациентов было временно прекращено применение асциминиба.

Анемия отмечалась у 12,9% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 5,3% пациентов. Среди пациентов с анемией степени ≥ 3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 30 недель (диапазон от 0,4 до 207 недель), медиана продолжительности любой реакции составляла 0,9 недели (95% ДИ: 0,43–2,14) ). Из-за побочных реакций у 0,6% пациентов было временно прекращено применение асциминиба.

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

Панкреатит отмечался у 2,5% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й степени наблюдались у 1,1% пациентов. Все эти реакции отмечали в исследовании фазы I (X2101). 0,6% пациентов, получавших асциминиб, окончательно прекратили лечение через панкреатит, тогда как из-за побочных реакций у 1,1% пациентов было временно прекращено применение асциминиба. Бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови отмечалось у 21,3% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени наблюдались у 10,1% и 2,2% пациентов. Среди пациентов с повышением активности ферментов поджелудочной железы из-за побочных реакций у 2,2% пациентов было временно прекращено применение асциминиба.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме отмечалось у 0,8% пациентов, получавших асциминиб. В клиническом исследовании ASCEMBL у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF более 500 миллисекунд (мс), при этом увеличение интервала QTcF составляло более 60 мс от исходного уровня. Также у одного пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF, при этом увеличение интервала QTcF составляло более 60 мс от исходного уровня.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия отмечалась у 18,5% пациентов, получавших асциминиб, реакции 3-й и 4-й степени отмечались у 8,4% и 0,3% пациентов. Среди пациентов с артериальной гипертензией степени ≥3 медиана времени до первого проявления реакций составляла 14 недель (диапазон от 0,1 до 156 недель). Из-за побочных реакций у 0,8% пациентов было временно прекращено применение асциминиба.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Снижение уровня фосфатов наблюдалось как отклонение лабораторных показателей от нормы в 17,9% (все ступени) и 6,4% (3/4 степень) из 156 пациентов, получавших асциминиб в дозе 40 мг дважды в сутки.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины