ДАЗАТИНИБ-ТЕВА

Состав

действующее вещество: дазатинин (в виде дазатинина моногидрата);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дазатинибу (в виде моногидрата дазатиниба) 50 мг или 70 мг;

другие составляющие: ядро: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза (тип Е), натрия кроскармелоза (тип А), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), стеарат магния (E 572); пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 (E 464), титана диоксид (E 171), триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета со скошенными краями и тиснением «50» на одной стороне таблетки;

таблетки по 70 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета со скошенными краями и тиснением "70" на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дазатиниб.

Код АТХ L01EA02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дазатиниб ингибирует активность BCR-ABL киназы и семейства киназ SRC, а также многих других отдельных онкогенных киназ, включая c-KIT, киназы рецептора эфрина (EPH) и рецептора PDGFβ. Дазатинин – это мощный субнаномолярный ингибитор BCR-ABL-киназы с эффективностью уже при концентрации 0,6–0,8 нМ. Дазатин связывается с активной и неактивной формами BCR-ABL-энзима.

Механизм действия

Дазатинин in vitro действует на клеточных линиях лейкоза, представляющих варианты заболевания как чувствительного, так и резистентного к иматинибу. Эти доклинические исследования демонстрируют, что дазатин может преодолеть резистентность к иматинибу, которая связана с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутацией домена киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессией гена лекарственной резистентности Кроме того, дазатинин ингибирует семейство киназ SRC в субнаномолярных концентрациях.

В условиях in vivo в отдельных экспериментах с использованием мышиных моделей хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) дазатинин остановил прогрессирование хронического ХМЛ до бластного криза и продлил период выживания у мышей с клеточными линиями пациентов с ХМЛ, выращенными в различных органах, включая центральную нервную систему (ЦНС) .

Фармакокинетика

Фармакокинетику дазатинина исследовали с участием 229 здоровых взрослых добровольцев и 84 пациентов.

Абсорбция

Дазатин быстро абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация достигается через 0,5-3 часа. После перорального применения увеличение средней экспозиции (AUCτ) примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 25 до 120 мг дважды в сутки. Общий средний терминальный период полувыведения дазатинина у пациентов приблизительно 5–6 часов.

У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу 100 мг дазатиниба через 30 минут после еды с высоким содержанием жира, наблюдали увеличение средней AUC дазатиниба на 14%. Употребление пищи с низким содержанием жира за 30 минут до введения дазатинина привело к увеличению средней AUC дазатиниба на 21%. Наблюдаемое влияние пищи не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции. Вариабельность экспозиции дазатинина более выражена после приема натощак (47% КВ [коэффициент вариации]), чем после приема с пищей с низким содержанием жира (39% КВ) или с высоким содержанием жира (32% КВ).

В результате анализа фармакокинетики в популяции пациентов было установлено, что вариабельность экспозиции дазатинина в основном обусловлена внутрисубъектной вариабельностью биодоступности (44% КВ) и в меньшей степени межсубъектной вариабельностью биодоступности и межсубъектной вариабельностью К3 ). Ожидается, что произвольная внутрисубъектная вариабельность экспозиции в определенные моменты не повлияет на кумулятивную экспозицию и эффективность или безопасность.

Распределение

Дазатинин у пациентов имеет большой мысленный объем распределения (2505 л) и коэффициент вариации (93%), что указывает на экстенсивное распределение препарата во внесосудистом пространстве. Согласно исследованиям in vitro, связывание дазатиниба с белками плазмы крови в клинически значимых концентрациях составило примерно 96%.

Биотрансформация

Дазатинин интенсивно метаболизируется в организме человека, при этом в образовании его метаболитов участвуют многие ферменты. У здоровых добровольцев, получавших 100 мг дазатиниба, меченого изотопом углерода14C], неизмененный дазатин был 29% циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация и активность в плазме крови, измеренные in vitro, указывают на то, что метаболиты дазатинина, скорее всего, не играют большой роли в исследуемом фармакологическом действии препарата. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба.

Элиминация

Среднее значение терминального периода полувыведения дазатиниба колеблется от 3 до 5 часов. Среднее значение воображаемого клиренса после перорального приема составляет 363,8 л/ч (КВ 81,3%).

Нарушение функций печени и почек

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику однократной дозы дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренным нарушением функций печени, получавших дазатин в дозе 50 мг, и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени, получавших дозу 20 мг, по сравнению со здоровьем. дозу 70 мг. Средние значения Cmax и AUC дазатиниба, скорректированные для дозы 70 мг, были снижены на 47% у пациентов с умеренным нарушением функции печени по сравнению со снижением на 8% у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени средние значения Cmax и AUC, скорректированные для дозы 70 мг, были снижены на 43% и 28% по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). ). Дазатин и его метаболиты минимально выводятся почками.

Дети

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 педиатрических пациентов с лейкозом или солидными опухолями (72 пациента получали препарат в форме таблеток и 32 - в форме порошка для оральной суспензии).

В фармакокинетическом исследовании с участием педиатрических пациентов нормализовавшаяся дозой экспозиция дазатиниба (Cavg, Cmin и Cmax) оказалась сходной у 21 пациента с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ГГЛ) х (ГГ) хром (ГЛ).

Фармакокинетику дазатиниба в форме таблеток оценивали у 72 педиатрических пациентов с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 до 120 мг/м2 один раз в сутки и от 50 до 110 мг/м2 дважды в день. Объединенные данные двух исследований показали, что дазатин бы быстро абсорбируется. Среднее значение Tmax наблюдалось через 0,5–6 ч после приема, а средний период полувыведения колебался от 2 до 5 ч для всех доз во всех возрастных группах. Фармакокинетика дазатинина показала пропорциональность дозы, у детей наблюдалось дозозависимое увеличение экспозиции. Не было существенной разницы в фармакокинетике дазатиниба между детьми и подростками. Нормализованные для дозы средние геометрические Cmax, AUC (0-t) и AUC (inf) дазатиниба были сходными у детей и подростков при разных дозах. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования, ожидается, что рекомендованная дозировка таблеток в соответствии с массой тела (см. Способ применения и дозы) будет вызывать экспозицию, подобную экспозиции таблеток в дозе 60 мг/м2. Эти данные следует учитывать, если планируется перевод пациентов с таблеток в порошок для оральной суспензии или наоборот.

Показания

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева предназначено для лечения взрослых пациентов с:

- впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе;

- ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предварительной терапии, включая иматиниб;

- острым Ph+ лимфобластным лейкозом (ГЛЛ) и лимфатическим бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предварительного лечения.

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева предназначено для лечения детей с:

- впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предварительной терапии, включая иматиниб;

- впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ в сочетании с химиотерапией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства.

Особые меры безопасности

Таблетки состоят из ядра и пленочной оболочки, которая предотвращает влияние действующего вещества на медицинских работников. При работе со случайно измельченными или разбитыми таблетками рекомендуется использовать латексные или нитриловые перчатки, чтобы минимизировать риск попадания препарата в организм через кожу. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с законодательством.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Действующие вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатинина в плазме крови

Исследования in vitro показали, что дазатинин является субстратом фермента CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На основе исследований in vitro выяснили, что при клинически значимых концентрациях связывания дазатинина с белками плазмы крови составляет примерно 96%. Исследований взаимодействия дазатинина с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками крови, не проводили. Способность дазатиниба вытеснять другие препараты по связыванию с белками (и наоборот) и клиническое значение неизвестны.

Действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатинина в плазме крови

Когда дазатинин применяли после 8 дней ежедневного приема 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба уменьшилась на 82%. Другие лекарственные средства — индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие обычный зверобой [Hypericum perforatum]), могут также усилить метаболизм и уменьшить концентрацию дазатинина в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется.

Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует применять альтернативные лекарственные средства, которые в меньшей степени индуцируют этот фермент. Допускается одновременное применение с дазатинибом дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4. Прогнозируется, что AUC дазатиниба уменьшится примерно на 25% при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не является клинически значимым.

Антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное угнетение секреции соляной кислоты антагонистами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом), вероятно, уменьшит экспозицию дазатиниба. У здоровых добровольцев применение фамотидина за 10 часов до приема одной дозы дазатиниба уменьшало экспозицию на 61%. В исследовании с участием 14 здоровых добровольцев разовая доза дазатиниба в 100 мг через 22 ч после четырех дней приема омепразола в дозе 40 мг в состоянии динамического равновесия снизила AUC дазатиниба на 43%, а Cmax дазатиниба - на 42%. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо антагонистов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы для пациентов, принимающих дазатин (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Доклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от pH. У здоровых добровольцев одновременное применение антацидных средств в виде препаратов на основе гидроксида магния и гидроксида алюминия с дазатинибом уменьшило AUC одной дозы дазатинина на 55%, а Cmax — на 58%. Однако, когда антацидные средства принимали за 2 ч до одной дозы дазатиниба, важных изменений в концентрации и экспозиции дазатиниба не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать за 2 ч до или после применения дазатиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Действующие вещества, концентрацию которых в плазме крови может изменять дазатин

Одновременное применение дазатинина и субстрата CYP3A4 может увеличить экспозицию субстрата CYP3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев однократная доза 100 мг дазатиниба увеличила AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20% и 37% соответственно. Нельзя исключать, что будет наблюдаться больший эффект после нескольких доз дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, необходимо с осторожностью применять субстраты CYP3A4, имеющие узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциальном риске взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

Дети

Исследование взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами проводилось только у взрослых.

Особенности применения

Клинически значимые взаимодействия

Дазатинин является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно с данным препаратом, которые в основном метаболизируются или модулируют активность CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами – мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может повысить экспозицию дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами — индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой обычный [Hypericum perforatum]), может значительно снизить риск появления препарата. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, следует назначать альтернативные лекарственные средства с меньшим потенциалом индукции CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатинина и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на применение дазатинина одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин) (см. раздел «Взаимодействие» ).

Одновременное применение дазатиниба и антагонистов H2-рецепторов (например, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (например, омепразол) или препаратов на основе гидроксида магния / алюминия гидроксида может уменьшить экспозицию дазатиниба. Поэтому антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы не рекомендуется применять одновременно, а препараты на основе гидроксида магния/алюминия гидроксида следует применять за 2 часа до или после применения дазатиниба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особые группы пациентов

Исходя из результатов фармакокинетического исследования однократной дозы, пациенты с нарушениями функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендованную начальную дозу (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая ограничения этого клинического исследования, пациентам с нарушениями функций печени рекомендуется применять дазатинин с осторожностью.

Важные побочные реакции

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом было связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Такие реакции раньше и чаще возникают у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ГЛЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Взрослым пациентам с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ГЛЛ, получающими монотерапию дазатинибом, необходимо проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первых 2 месяцев, а затем 1 раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Взрослым пациентам и детям с хронической фазой ХМЛ следует проводить развернутый анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, а затем каждые 3 месяца или в соответствии с клиническими показаниями. Педиатрическим пациентам с Ph+ ГЛЛ, получающим дазатинин в сочетании с химиотерапией, перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям следует проводить полный анализ крови. Во время консолидационных блоков химиотерапии общий анализ крови следует проводить каждые 2 дня до выздоровления (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В целом миелосупрессия обратима и обычно преодолевается путем временного прекращения применения дазатиниба или путем уменьшения дозы препарата.

Кровотечение. Среди пациентов с хронической фазой ХМЛ (n = 548) у 5 пациентов (1%), принимавших дазатинин, были кровотечения 3 или 4 степени. В клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, принимавших рекомендованную дозу дазатиниба (n = 304), тяжелое кровоизлияние в ЦНС возникало у 1% пациентов. Один случай, связанный с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (CTC), был летальным.

Желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени возникали у 6% пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, которые в целом нуждались в приостановлении лечения и переливании крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. «Побочные реакции»). Дополнительное исследование тромбоцитов в условиях in vitro и in vivo свидетельствует, что лечение дазатинибом оказывает обратимое действие на активацию тромбоцитов. Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты должны принимать лекарственные средства, снижающие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты.

Задержка жидкости. Дазатин связан с задержкой жидкости. В III фазе клинического исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе задержки жидкости 3 или 4 степени было выявлено у 13 пациентов (5%) группы, которая лечилась дазатинибом, а также у 2 пациентов (1%) группы, которая лечилась иматинибом. спустя как минимум 60 месяцев наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов с хронической фазой ХМЛ, лечившихся с применением дазатинина, задержка жидкости тяжелой степени зафиксирована у 32 пациентов (6%), принимавших дазатинин в рекомендуемой дозе (n=548). При проведении клинических исследований пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или с Ph+ ГЛЛ, принимавших дазатинин в рекомендуемой дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8% пациентов, включая плевральный выпот 3 или 4 степени у 7% пациентов. и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 1% пациентов. Среди этих пациентов отек легких 3 или 4 степени и легочная гипертензия были зарегистрированы по 1% соответственно.

Пациентам, у которых развиваются симптомы, указывающие на плевральный выпот, такие как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать торакоцентеза и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно преодолеваются поддерживающими мерами, включающими диуретики и короткий курс стероидов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов старше 65 лет существует более высокая вероятность плеврального выпота, одышки, кашля, перикардиального выпота и застойной сердечной недостаточности, чем у пациентов младшего возраста, поэтому пациенты старшего возраста нуждаются в особом контроле. У пациентов с плевральным выпотом также были зафиксированы случаи хилоторакса (см. «Побочные реакции»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Сообщалось о ЛАГ (прекапиллярную легочную артериальную гипертензию, подтвержденную катетеризацией правых отделов сердца), связанную с лечением дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в частности после более чем 1 года лечения.

Пациентов необходимо обследовать наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания перед началом лечения дазатинибом. Эхокардиографию следует проводить в начале лечения пациентам с симптомами заболевания сердца и рассмотреть ее необходимость для пациентов с факторами риска возникновения сердечно-легочных заболеваний. Пациентам, у которых развивается одышка и усталость после начала лечения, следует обследовать на общие причины возникновения подобных симптомов, в частности плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по лечению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), при обследовании необходимо уменьшить дозу дазатиниба или приостановить его применение. Если не будет обнаружено объяснение или если после уменьшения дозы или приостановки лечения не наступает улучшение, необходимо рассмотреть диагноз ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим установкам. Если подтверждается ЛАГ, то применение дазатинина необходимо окончательно прекратить. Наблюдение за пациентом следует осуществлять в соответствии со стандартными рекомендациями. После прекращения лечения дазатинибом у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамики и клинических показателей.

Удлинение интервала QT. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что дазатин может удлинять реполяризацию желудочков сердца (интервал QT). Среди 258 пациентов, принимавших дазатиниб, и 258 пациентов, принимавших иматиниб, через по меньшей мере 60 месяцев контроля в III фазе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе 1 пациент (QTcF > 500 мс. Среди 865 пациентов с лейкозом, которые применили дазатиб). II фазе клинических исследований, средние изменения интервала QTcF составляли 4–6 мс по отношению к исходному значению;

Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предварительного лечения иматинибом, получавших дазатинин в клинических исследованиях, у 15 (1%) зафиксировали удлинение интервала QTс как побочную реакцию, 21 пациент (1%) имел QTcF > 500 мс.

Дазатин необходимо применять с осторожностью пациентам, имеющим или у которых может развиться удлинение QTс. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, а также получают кумулятивную высокодозовую антрациклиновую терапию. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до применения дазатиниба.

Побочные реакции со стороны сердца. Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании у 519 пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов с сердечными заболеваниями. О побочных реакциях со стороны сердца в виде застойной сердечной недостаточности/сердечной дисфункции, перикардиального выпота, аритмии, пальпитации, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) сообщалось у пациентов, принимавших дазатинин. Побочные реакции со стороны сердца чаще всего возникали у пациентов с факторами риска или сердечными заболеваниями в анамнезе. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (такими как гипертензия, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (таких как ранее проведенное чрескожное коронарное вмешательство, установлена ишемическая болезнь сердца) относительно клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение.

Если развиваются указанные клинические признаки или симптомы, врачам следует временно приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения, специфического для пациентов с ХМЛ. После разрешения необходимо провести функциональную диагностику, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатин можно продолжать принимать в предварительной дозировке при условии, что побочные реакции были легкой/средней степени (≤ 2 степени), и в уменьшенных дозах — при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. Способ применения и дозы). . Необходимо периодически наблюдать за пациентами, продолжающими лечение. Пациенты с неконтролируемыми или значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования.

Тромботическая микроангиопатия (TMA). Применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL было связано с ТМА, включая отдельные сообщения о дазатинибе (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, принимающего дазатинин, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с TMA, лечение дазатинибом следует прекратить и провести тщательную оценку, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, то лечение дазатином возобновлять не следует.

Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникала после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях была выявлена острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Пациенты должны пройти тестирование на инфекцию вируса гепатита В (ВГВ) до начала лечения дазатинибом. Перед началом лечения пациентам, имеющим положительные результаты серологических исследований гепатита В (включая имеющих заболевания в активной форме), а также пациентам, получившим положительный результат проверки на ВГВ-инфекцию во время лечения, следует проконсультироваться у специалистов по печеночной недостаточности и лечение гепатита В.

Необходимо тщательно наблюдать за носителями вируса гепатита В, нуждающимися в лечении дазатинибом, на наличие у них признаков и симптомов активной ВГВ-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»).

Воздействие на рост и развитие детей. Во время исследований дазатиниба у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (хронической фазой), которые имели резистентность/непереносимость иматиниба, а также у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее не получавших лечение, побочные явления, вызванные препаратом, связаны с ростом и развитием костей, после по крайней мере 2 лет лечения зарегистрировано у 6 (4,6%) пациентов, причем у одной тяжелой степени (задержка роста 3 степени). Эти 6 случаев включали задержку эпифизарного сращения, остеопению, задержку роста и гинекомастию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Приведенные результаты трудно интерпретировать в контексте хронических заболеваний, таких как ХМЛ, и они требуют длительного наблюдения.

Во время исследований дазатиниба в комбинации с химиотерапией, проведенных у педиатрических пациентов с впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ, побочные эффекты, вызванные препаратом, связанным с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6%) пациента после 2 лет лечения. . Это была остеопения 1 степени.

Во время проведения клинических исследований у детей, получавших дазатин, наблюдалась задержка роста (см. раздел «Побочные реакции»). После максимума 2 лет лечения была зафиксирована тенденция к снижению ожидаемого роста в той же степени, что наблюдалась, когда применялась только химиотерапия, без влияния на ожидаемую массу тела и индекс массы тела (ИМТ) и без связи с гормональными факторами возбуждения или другими отклонениями в результаты лабораторных показателей. Рекомендуется мониторинг роста и развития костей у детей.

Лактоза. Это лекарственное средство содержит 131,3 мг моногидрата лактозы в 100 мг суточной дозы и 183,8 мг моногидрата лактозы в 140 мг суточной дозы (две таблетки по 70 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть почти свободное от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста, живущие половой жизнью, должны использовать во время лечения эффективные методы контрацепции.

Беременность

Опыт пациентов позволяет предположить, что дазатин вызывает врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки и вредное фармакологическое влияние на плод, если препарат применять во время беременности.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Дазатиниб-Тева не следует принимать во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если Дазатиниб-Тева применяется во время беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью

Информация о проникновении дазатинина в грудное молоко человека или животных недостаточна/ограничена. Физико-химические и имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные указывают на то, что дазатин бы проникает в грудное молоко, поэтому не может быть исключен риск для младенца.

В период применения лекарственного средства Дазатиниб-Тева кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования на животных (крысе женского и мужского пола) показали, что дазатин не влияет на их фертильность. Врачи и другие медицинские работники должны проконсультировать мужчин соответствующего возраста относительно возможного влияния дазатиниба на фертильность. Такие консультации могут предусматривать рассмотрение возможности консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дазатин имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам необходимо предупредить, что при лечении дазатинибом могут возникнуть такие побочные реакции, как головокружение или затуманивание зрения. Поэтому следует осторожничать при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен начать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкозом.

Дозировка

Взрослые пациенты

Рекомендуемая начальная доза дазатинина при ХМЛ в хронической фазе - 100 мг дазатинина 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза дазатинина в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе) при ХМЛ или Ph+ ГЛЛ составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (Ph+ ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ГЛЛ)

Доза для детей и подростков определяется с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатинин применяется перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой или порошка для оральной суспензии. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще при необходимости. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для этой категории пациентов рекомендуется порошок для оральной суспензии). Увеличение или уменьшение дозы рекомендуется на основе индивидуальной реакции пациента и переносимости. Нет опыта лечения дазатином детей в возрасте до 1 года.

Таблетки Дазатиниб-Тева, покрытые пленочной оболочкой, и порошок дазатиниба для оральной суспензии не биоэквивалентны. Пациенты, которые могут проглатывать таблетки и хотят перейти от порошка дазатиниба для оральной суспензии на применение таблеток Дазатиниб-Тева, или пациенты, которые не могут глотать таблетки и желают перейти от таблеток к применению оральной суспензии, могут это сделать исключительно при соблюдении правильных рекомендаций дозировка для выбранной лекарственной формы.

Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток для детей приведена в таблице 1.

Таблица 1

Дозировка таблеток дазатинина для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ГЛЛ

а Таблетки не рекомендуется применять пациентам с массой тела менее 10 кг. Для этой категории пациентов рекомендуется порошок для оральной суспензии.

Продолжительность лечения

В клинических исследованиях лечение дазатинибом взрослых с Ph+ ХМЛ-ХФ, в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе), Ph+ ГЛЛ и детей с Ph+ ХМЛ-ХФ продолжалось до момента прогрессирования болезни или выявления непереносимости. Влияние прекращения лечения на отдаленные последствия заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [в частности, полного цитогенетического ответа (ПЦВ), большого молекулярного ответа (ВМВ) и молекулярного ответа MR4.5] не исследовалось.

В клинических исследованиях лечение дазатинибом педиатрических пациентов с Ph+ ГЛЛ проводилось непрерывно добавлением к последовательным блокам основной химиотерапии в течение максимум 2 лет. Пациентам, которым будет проведена дальнейшая трансплантация стволовых клеток, можно использовать в течение дополнительного года после трансплантации.

Для достижения рекомендуемой дозы дазатин бывает в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг и 140 мг, а также дазатин бывает в форме порошка для оральной суспензии. Рекомендуется увеличивать или уменьшать дозу в соответствии с реакцией или переносимостью пациента.

Постепенное увеличение дозы

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ ГЛЛ повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ ГЛЛ) разрешалось для пациентов, не имевших гематологической или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе.

Рекомендации по постепенному увеличению дозы детям с Ph+ ХМЛ-ХФ, не достигающим гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа в определенное время в соответствии с действующими рекомендациями по лечению и нормально переносящими терапию, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Постепенное повышение дозы для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Постепенное повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ГЛЛ, поскольку у этих пациентов применение дазатинина сочетается с химиотерапией.

Корректировка дозы при возникновении побочных реакций

Миелосупрессия

В клинических исследованиях контролировали миелосупрессию путем пропуска дозы, уменьшения дозы или прекращения приема исследуемого препарата. При необходимости использовали переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор роста применяли пациентам с устойчивой миелосупрессией. Рекомендации по коррекции дозы для взрослых представлены в таблице 3. Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ГЛЛ-ХФ представлены в таблице 4.

Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ГЛЛ при сочетании препарата с химиотерапией представлены отдельным абзацем под таблицами.

Таблица 3

Коррекция дозы через нейтропению и тромбоцитопению у взрослых

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

Таблица 4

Корректировка дозы через нейтропению и тромбоцитопению у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

* Таблетка с меньшей дозой не выпускается.

Если при лечении педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ нейтропения или тромбоцитопения ≥ 3 степени повторяется во время полного гематологического ответа, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева должно быть временно прекращено и впоследствии может быть восстановлено меньшей дозой. Временное снижение дозы для промежуточных степеней цитопении следует проводить при необходимости.

Детям с Ph+ ГЛЛ модификация дозы не рекомендуется при гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 дней, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует прервать и восстановить той же дозой, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а последующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, для оценки клеточности и процента бластов необходимо провести исследование костного мозга. Если клеточность костного мозга составляет 500/мкл (0,5×109/л), после чего лечение может быть восстановлено в полной дозировке.

Если клеточность костного мозга составляет > 10%, может быть рассмотрен возобновление лечения препаратом Дазатиниб-Тева.

Негематологические побочные реакции

При возникновении умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до момента устранения побочной реакции или до возврата к исходному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, лечение следует продолжать такой же дозой, но если побочная реакция повторяется, то дозу следует снизить. При возникновении тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо прекратить до исчезновения побочной реакции. Затем лечение можно восстановить соответствующим образом с меньшей дозировкой в зависимости от начальной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших 100 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки, если требуется. Для пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ГЛЛ, получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением со 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинина как для гематологических побочных реакций, приведенных выше. Для детей с Ph+ ГЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует снизить дозу на один уровень в соответствии с вышеприведенными рекомендациями по уменьшению дозы для гематологических побочных реакций.

Плевральный выпот

Если диагностирован плевральный выпот, применение дазатинина необходимо приостановить до обследования пациента, исчезновения симптомов или возвращения в исходное состояние. Если эпизод не проходит в течение одной недели, следует рассмотреть целесообразность прохождения курса диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатинина в той же дозировке. После следования следующего эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатинина, уменьшив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого эпизода (3 или 4 степени) лечение можно восстановить, уменьшив, в случае необходимости, дозу в зависимости от начальной тяжести побочной реакции.

Уменьшение дозы одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с лекарственным средством Дазатиниб-Тева (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат, не имеющий или минимально подавляющий активность фермента. Если дазатин необходимо применять с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть уменьшение дозы до:

• 40 мг/сут для пациентов, принимающих 140 мг ежедневно;
• 20 мг/сут для пациентов, принимающих 100 мг ежедневно;
• 20 мг/сут для пациентов, принимающих 70 мг ежедневно.

Для пациентов, принимающих 60 мг или 40 мг/сут, необходимо рассмотреть временное прекращение применения дазатинина до окончания приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу с использованием порошка для оральной суспензии. Начинать препарат следует повторно через 1 неделю (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Эти пониженные дозы препарата предусматривают корректировку площади под кривой (AUC) в диапазон, наблюдаемый без применения ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные по этим корректировкам дозы у пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP3A4, отсутствуют. Если Дазатинин-Тева плохо переносится пациентом после уменьшения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение препарата Дазатиниб-Тева до окончания приема ингибитора. Увеличивать дозу лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует через 1 нед (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с возрастом, не наблюдалось. Нет необходимости в рекомендациях по особой дозировке для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушениями функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени могут принимать рекомендуемую начальную дозу. Однако таким пациентам следует применять дазатин с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинических исследований применение дазатиниба у пациентов с пониженной функцией почек не проводили (из исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышавшей верхнюю границу нормы (ВМН), а из исследования с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, которое включало иматиниб, были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 1,5×ВМН). В связи с тем, что почечный клиренс дазатинина и его метаболитов составляет 4%, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью.

Способ применения

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева применяется перорально. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или разжевывать – их нужно проглатывать целиком, чтобы сохранить однородность дозировки и минимизировать риск контакта с кожей. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя растворять, поскольку эффект от препарата у пациентов, принимающих растворенную таблетку, ниже, чем у тех, кто проглатывает целую таблетку.

Дазатиниб-Тева можно принимать с пищей или без нее, но всегда следует принимать постоянно утром или вечером (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, доступен порошок для оральной суспензии. Лекарственное средство Дазатиниб-Тева не следует принимать с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для этой категории пациентов рекомендуется порошок для оральной суспензии). Нет опыта лечения дазатином детей в возрасте до 1 года.

Передозировка

Опыт передозировки дазатинина в клинических исследованиях ограничивается единичными случаями. Максимальная передозировка дозой в 280 мг/сут в течение одной недели была зафиксирована у двух пациентов, у обоих впоследствии наблюдалось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатин связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), то пациентов, принимающих дозу выше рекомендованной, следует тщательно контролировать по появлению возможной миелосупрессии и предоставлять соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Нижеследующие данные отражают влияние дазатиниба в монотерапии во всех дозах, прошедших испытания в клинических исследованиях (N = 2900), включавших 324 взрослых пациента с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ или ХМЛ прогрессирующей фазе, в которых была резистентность или непереносимость иматиниба, и 188 детей.

У 2712 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ГЛЛ медиана продолжительности лечения составляла 19,2 месяца (диапазон 0-93,2 месяца). В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, медиана продолжительности лечения составляла около 60 месяцев. Медиана продолжительности лечения 1618 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составила 29 месяцев (диапазон 0-92,9 месяца). Медиана продолжительности лечения 1094 взрослых пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph + ГЛЛ составляла 6,2 месяца (диапазон 0,1–99,6 месяца).

Медиана продолжительности лечения среди 188 пациентов в педиатрических клинических исследованиях составила 26,3 месяца (диапазон 0-99,6 месяца). В подгруппе из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатинин, медиана продолжительности лечения составляла 42,3 месяца (диапазон 0,1-99,6 месяца).

У большинства пациентов, получавших дазатин, в определенный момент во время лечения возникали побочные реакции. Среди общей популяции из 2712 взрослых пациентов, получавших дазатинин, у 520 (19%) возникли побочные реакции, которые привели к прекращению лечения.

Общий профиль безопасности дазатиниба для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был подобным профилю у взрослых пациентов, независимо от лекарственной формы, но без случаев перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких или легочной гипертензии у детей. Из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатинин, у 2 (1,5%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению лечения.

Список побочных реакций

У пациентов, получавших дазатиниб как монотерапию в клинических исследованиях дазатиниба, и в постмаркетинговый период сообщалось о последующих побочных реакциях, кроме изменений в результатах лабораторных исследований. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 и

В каждой группе частота побочных реакций представлена уменьшением тяжести.

Таблица 5

а Включает понижение аппетита, быстрое чувство насыщения, повышение аппетита.

б Включает кровотечение в ЦНС, церебральную гематому, церебральное кровоизлияние, экстрадуральное гематому, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровотечение, субдуральное гематому и субдуральное кровотечение.

с Включает повышенные значения натрийуретического пептида, желудочковую дисфункцию, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию. и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность и гипокинезию желудочков

д Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в ЦНС; эти побочные реакции относятся к системно-органному классу расстройств желудочно-кишечного тракта и расстройствам ЦНС соответственно.

и Включает медикаментозные сыпи, эритему, мультиформную эритему, эритроз, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, потницу, мили, милиарии, пустулезную псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерал сыпь, зуд , пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, шелушение кожи, раздражение кожи, токсикодермию, везикулярную крапивницу и васкулитную сыпь.

ж В постмаркетинговый период были зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса – Джонсона. Невозможно определить, была ли эта кожно-слизистая побочная реакция поражения кожи и слизистых оболочек непосредственно связана с применением дазатиниба или с препаратами, которые принимались одновременно с ним.

г Скелетно-мышечная боль, зафиксированная во время лечения или после его прекращения.

час Частота зафиксирована как "часто" в педиатрических исследованиях.

и Гравитационный отек, локализованный отек, периферический отек.

дж Отек конъюнктивы, отек глаза, припухлость глаз, отек век, отек лица, отек губ, макулярный отек, отек полости рта, орбитальный отек, периорбитальный отек, припухлость лица.

к Перегрузка жидкостью, задержка жидкости, желудочно-кишечный отек, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек вследствие заболеваний сердца, перинефричный выпот, послепроцедурный отек, висцеральный отек.

л Отек половых органов, отек в месте разреза, генитальный отек, отек полового члена, припухлость полового члена, отек мошонки, припухлость кожи, отек яичек, вульвовагинальная припухлость.

* Подробно см. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Эти реакции раньше и чаще возникают у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и у пациентов с Ph+ ГЛЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение. У пациентов, принимавших дазатинин, сообщалось о побочных реакциях, связанных с приемом препарата, начиная от появления петехий и носового кровотечения до желудочно-кишечного кровотечения и кровотечения в ЦНС 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости. Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и перикардиальный выпот с поверхностным или безотечным отеком, можно обобщенно описать как «задержку жидкости». После по меньшей мере 60 месяцев наблюдения в исследовании, проведенном при участии пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции в виде задержки жидкости, вызванные применением дазатиниба, включали: плевральный выпот (28%), поверхностный отек (14%), лёгкое 5%), генерализованный отек (4%) и перикардиальный выпот (4%). Застойная сердечная недостаточность/дисфункция сердца и отек легких наблюдались у

У 17 пациентов зафиксировано 2 отдельные побочные реакции, у 6 пациентов - 3 побочные реакции, у 18 - 4-8 побочных реакций, а у 5 пациентов зафиксировано более 8 случаев плеврального выпота.

Медиана времени до возникновения первого плеврального выпота первой или второй степени, вызванного применением дазатиниба, составляла 114 недель (диапазон: 4-299 недель). Менее чем у 10% пациентов с плевральным выпотом наблюдались тяжелые случаи (3 или 4 степени), индуцированные дазатинибом.

Медиана времени до появления первого плеврального выпота ≥ 3 степени, вызванного применением дазатиниба, составляла 175 недель (диапазон: 114–274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), вызванного приемом дазатиниба, составляла 283 дня (~40 недель).

Плевральный выпот обычно был обратимым и разрешался после временной приостановки приема дазатиниба и применения диуретиков или других соответствующих поддерживающих мер (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дазатинин и имеющих плевральный выпот, вызванный применением препарата (n = 73), у 45 пациентов (62%) было временно прекращено применение препарата, тогда как у 30 пациентов (41%) была снижена доза. Кроме того, 34 (47%) пациенты получали диуретики, 23 пациента – (32%) кортикостероиды, а 20 пациентов (27%) принимали и кортикостероиды, и диуретики. Девяти пациентам (12%) был проведен терапевтический торакоцентез.

Шесть процентов пациентов, лечившихся дазатинибом, прекратили лечение из-за возникновения плеврального выпота, индуцированного препаратом. Плевральный выпот не отразился на способности пациентов получить ответ. Среди пациентов с плевральным выпотом, получавших дазатинин, 96% получили подтвержденный полный цитогенетический ответ, 82% достигли большого молекулярного ответа (ВМВ), а 50% достигли молекулярного ответа MR4.5, несмотря на временное прекращение приема препарата или корректировки дозы.

Для получения дополнительной информации о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ГЛЛ см. См. раздел «Особенности применения».

Зафиксированы случаи хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом. Некоторые случаи хилоторакса исчезали после окончательного прекращения, временного прекращения или снижения дозы дазатиниба, но в большинстве случаев потребовалось дополнительное лечение.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Выявлено появление ЛАГ, связанное с приемом дазатиниба. В таких случаях ЛАГ фиксировали после начала терапии дазатинибом и даже после более чем года лечения. Пациенты, у которых возникла ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто принимали другие препараты одновременно или имели сопутствующие патологии в дополнение к основному злокачественному заболеванию. После прекращения приема дазатинина у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамических и клинических показателей.

Удлинение интервала QT. В III фазе исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе после минимум 12 месяцев контроля (см. раздел «Особенности применения») один пациент (500 мс. После минимум 60 месяцев контроля не было больше выявлено пациентов с интервалом QTcF > 500 мс .

В 5 клинических исследованиях II фазы с участием пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом ЭКГ проводилось перед началом и в течение всего лечения в заранее определенные временные точки с централизованным считыванием результатов у всех 865 пациентов, получавших дазатин в дозе 70 мг. Интервал QT был скорректирован для сердечного ритма по методу Фредерика. На всех временных точках после введения дозы на 8 день средние изменения интервала QTcF относительно начального значения составляли 4–6 мс с верхним пределом 95% доверительного интервала 500 мс (см. «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны сердца. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов сердечной дисфункции, их необходимо диагностировать и лечить должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В. Была зафиксирована реактивация гепатита В, связанная с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях возникала острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом (медиана продолжительности лечения составляла 30 месяцев) частота плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности/сердечной дисфункции была ниже в группе мг один раз в сутки по сравнению с группой пациентов, получавших дазатинин в дозе 70 мг дважды в сутки. Выявлена более низкая частота возникновения миелосупрессии в группе, принимавшей 100 мг один раз в сутки (см. ниже «Отклонение результатов лабораторных исследований»). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей дозу 100 мг один раз в сутки, составляла 37 месяцев (диапазон: 1–91 месяц). Суммарные коэффициенты отдельных побочных реакций, наблюдавшиеся в группе, получавшей рекомендованную начальную дозу 100 мг один раз в сутки, приведены в таблице 6а.

Таблица 6a

Отдельные побочные реакции выявлены в исследовании оптимизации дозы 3 фазы (пациенты с ХМЛ в хронической фазе с непереносимостью или резистентностью к иматинибу)а

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ГЛЛ медиана продолжительности лечения составляла 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для ХМЛ миелоидного бластного криза, 4 месяца для ХМЛ лимфоидного блаЛ+3. Отдельные побочные реакции, отмеченные при приеме рекомендуемой начальной дозы 140 мг один раз в сутки, приведены в Таблице 6б. Также был исследован курс лечения дозой 70 мг дважды в день. Курс лечения в дозе 140 мг один раз в сутки показал профиль эффективности, подобный режиму 70 мг дважды в сутки, но имел более приемлемый профиль безопасности.

Таблица 6б

Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании оптимизации дозы в III фазе: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ ГЛЛа

а Результаты исследования 3-й фазы оптимизации дозы в популяции с применением рекомендуемой начальной дозы 140 мг один раз в сутки (n = 304), зафиксированные после двухлетнего контроля в рамках исследования.

б Включает желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, пониженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность.

Далее было проведено два исследования среди 161 педиатрического пациента с Ph+ ГЛЛ, принимавших дазатинин в сочетании с химиотерапией. В основном исследовании принимали участие 106 пациентов детского возраста, получавших дазатин в сочетании с химиотерапией по схеме с непрерывным приемом. Во вспомогательном исследовании, в котором принимали участие 55 детей, 35 из них получали дазатин в сочетании с химиотерапией с прерванным режимом приема (две недели лечения, затем одну-две недели без лечения), а 20 пациентов получали дазатин в сочетании с химиотерапией по непрерывному режиму. приема. Медиана продолжительности лечения 126 детей с Ph+ ГЛЛ, принимавших дазатин по непрерывной схеме, составляла 23,6 месяца (диапазон 1,4–33 месяца).

Из 126 пациентов детского возраста с Ph+ ГЛЛ, получавших лечение по непрерывной схеме, у 2 (1,6%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению лечения. Побочные реакции зафиксированы в двух педиатрических исследованиях с частотой ≥ 10% у пациентов, получавших препарат по непрерывной схеме, приведены в таблице 7. Следует отметить, что плевральный выпот был обнаружен у 7 (5,6%) пациентов в этой группе, и поэтому он не был включен в таблицу.

Таблица 7

Побочные реакции были выявлены у ≥ 10% детей с Ph+ ГЛЛ, получавших дазатин по курсу непрерывного приема в сочетании с химиотерапией (N = 126)а

а Из общего количества 106 пациентов в основном исследовании 24 пациента принимали порошок для пероральной суспензии по крайней мере один раз, тогда как 8 из них принимали только порошок для пероральной суспензии.

Отклонение результатов лабораторных исследований

Гематология. В исследовании III фазы впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе после по крайней мере 12 месяцев наблюдения у пациентов, принимавших дазатин, были выявлены следующие отклонения показателей лабораторных исследований 3 и 4 степени: нейтропения (21%), тромбоцитопения (19%) ). После минимум 60 месяцев контроля суммарные коэффициенты появления нейтропении составляли 29%, тромбоцитопении – 22% и анемии – 13%.

После по меньшей мере 12 месяцев наблюдения за пациентами с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, применявших дазатинин, у которых возникла миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление обычно наступало после короткого перерыва в терапии и/или после снижения дозы лечения, тогда как полное прекращение. у 1,6% пациентов. После минимум 60 месяцев наблюдения совокупная частота окончательного прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составила 2,3%.

Цитопении (тромбоцитопения, нейтропения и анемия) постоянно выявлялись у пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом. Однако возникновение цитопении также отчетливо зависело от стадии заболевания. Частота гематологических отклонений 3 или 4 степени представлена в таблице 8.

Таблица 8

Гематологические лабораторные отклонения 3 и 4 степени CТС в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибома

а Результаты исследования по оптимизации дозы 3 фазы, зафиксированные после 2 лет контроля внутри исследования.

б Результаты исследования CA180-034 с рекомендуемой начальной дозой в 100 мг 1 раз в сутки.

с Результаты исследования CA180-035 с рекомендуемой начальной дозой в 140 мг 1 раз в сутки.

Степени CTC: нейтропения (степень 3: ≥ 0,5-9/л, степень 4: 9/л); тромбоцитопения (3 степень: ≥ 25–50×109/л, 4 степень: 9/л); анемия (уровень гемоглобина 3 степень: ≥ 65–

Кумулятивная частота цитопении 3 или 4 степени среди пациентов, получавших 100 мг один раз в сутки, была сходной через 2 и 5 лет, включая: нейтропению (35% по сравнению с 36%), тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).

У пациентов, у которых развилась миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление обычно наступало после кратковременных перерывов в приеме препарата и/или уменьшения дозировки, тогда как у 5% пациентов лечение было прекращено окончательно. Большинство пациентов продолжали лечение без дальнейших признаков миелосупрессии.

Биохимические исследования. В исследовании впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе после по крайней мере 12 месяцев наблюдения гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдалась у 4% пациентов, принимавших дазатинин, повышение уровня трансаминаз, креатинина и билирубина 3 или 4 степени - у ≤ . Через минимум 60 месяцев наблюдения суммарный уровень гипофосфатемии 3 или 4 степени составил 7%, повышение уровня креатинина 3 или 4 степени составляло 1%, а повышение уровня трансаминазы 3 или 4 степени оставалось на уровне 1%. Лечение дазатином не прекращалось из-за этих изменений в биохимических лабораторных показателях.

2 года наблюдения. Повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1% пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости предыдущей терапии иматинибом), и частота повышалась от 1 до 7% у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+. Значения обычно возвращались в норму после снижения дозировки или временного прекращения лечения. В исследовании III фазы оптимизации дозы повышения уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у ≤ 1% пациентов с ХМЛ в хронической фазе с аналогично низкой частотой во всех четырех группах лечения.

В исследовании III фазы оптимизации дозы при ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ГЛЛ повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1–5% пациентов во всех группах лечения.

Приблизительно у 5% пациентов, получавших дазатинин и имеющих нормальные начальные показатели кальция, в определенное время в течение исследования наблюдалась временная гипокальциемия 3 или 4 степени. В целом снижение уровня кальция не связано с клиническими симптомами. Пациенты, у которых развилась гипокальциемия 3 или 4 степени, часто поправлялись благодаря пероральному применению препаратов кальция. Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались у пациентов на всех фазах ХМЛ, но чаще у пациентов с миелоидным или лимфоидным бластным кризом ХМЛ и Ph+ ГЛЛ.

Сообщалось о повышении уровня креатинина 3 или 4 степени в

Дети

Профиль безопасности дазатиниба при монотерапии у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе сравним с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности дазатинина в сочетании с химиотерапией у детей с Ph+ ГЛЛ соответствовал известному профилю безопасности дазатинина у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкой частоты плеврального выпота у пациентов-детей по сравнению с взрослыми.

В исследованиях лечения ХМЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых.

В исследованиях лечения ГЛЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых, это касается пациентов с острым лейкозом, принимавших основной курс химиотерапии.

Особые популяции

Хотя профиль безопасности дазатиниба у пациентов пожилого возраста был похож на профиль безопасности в группах младшей популяции, у пациентов в возрасте от 65 лет существует большая вероятность побочных реакций, о которых сообщали часто (таких как усталость, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта и нарушения аппетита) и больше вероятность появления реже фиксированных побочных реакций (таких как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и потеря массы тела). Поэтому пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным контролем (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПЛИВА Хрватска о.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Прилаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины