ЛЕРКАМЕН® АПФ 20/20

Состав

действующие вещества: лерканидипин, эналаприл;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорида лерканидипина 20 мг (что эквивалентно лерканидипину 18,88 мг) и эналаприла малеата 20 мг (что эквивалентно эналаприлу 15,29 мг);

другие составляющие:

ядро таблетки: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон (К30); натрия гидрокарбонат; магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry 02F23516 (гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, железа оксид желтый (Е 172), тальк, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, диаметром 12 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин.

Код ATX S09V V02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

С Леркой® АПФ – это комбинированное лекарственное средство, состоящее из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ) – двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией.

Эналаприл

Еналаприла малеат – это соль малеиновой кислоты эналаприла, которая является производным двух аминокислот – L-аланиновой и L-пролиновой. Ангиотензинпреобразовательный фермент (АПФ) – это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Подавление АПФ приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме (в результате блокирования механизма отрицательной оборотной связи выделения ренина), и к уменьшению секреции альдостерона.

Так как АПФ идентичен кинази II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Но до сих пор роль этого механизма терапевтического действия эналаприла еще не выяснена.

Несмотря на то, что эналаприл снижает АД главным образом за счет угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у больных с низким уровнем ренина в плазме крови.

У больных артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению АД в положении лежа и стоя без существенного повышения частоты сердечных сокращений.

В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая гипотензия. У некоторых больных нормализация АД происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению АД.

Эффективное подавление активности АПФ возникает обычно в течение 2–4 ч после перорального применения одной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 ч с максимальным снижением АД через 4–6 ч после применения. Продолжительность действия зависит от дозы, но при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие длится не менее 24 часов.

Гемодинамические исследования с участием больных эссенциальной гипертензией доказали, что снижение АД связывается со снижением периферического сосудистого сопротивления и повышением минутного сердечного выброса; изменение частоты сердечных сокращений не наблюдалось или было незначительным. После применения эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия и воды не наблюдается. Однако у больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации к лечению показатели, как правило, повышались.

В ходе кратковременных клинических исследований после применения эналаприла у больных сахарным диабетом и без него с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Указанные исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом 2 сосудистыми заболеваниями или имеющих оба заболевания. Указанное исследование было прервано ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Лерканидипин

Лерканидипин – это антагонист кальция группы дигидропиридинов, подавляющий трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мышцу. Механизм антигипертензивного действия базируется на прямом релаксационном действии на гладкую мышцу сосуда, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается редко у больных артериальной гипертензией.

Как и в отношении других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом обусловлена действием (S)-энантиомера.

Эналаприл/лерканидипин

Сочетание этих веществ оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижение АД происходит в большей степени, чем при приеме каждого из этих компонентов отдельно.

С Леркой® АПФ 20/20

В рандомизированном двойном слепом исследовании с факториальным дизайном и контролем с помощью плацебо и активного ингредиента, проведенном с участием 1039 пациентов с умеренной артериальной гипертензией (где они определялись, как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении 100 и 100 мм). артериальным давлением в положении сидя в офисе эналаприл 20 мг/лерканидипин 20 мг, достигли значительно большего снижения диастолического и систолического артериального давления в положении сидя в офисе и дома по сравнению с плацебо (Р 

Фармакокинетика.

При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Эналаприл

Абсорбция

После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется и его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Учитывая содержание эналаприла в моче, степень его всасывания при пероральном применении в виде эналаприла малеата составляет примерно 60%. Абсорбция эналаприла при пероральном применении не влияет на наличие пищи в желудочно-кишечном тракте.

Распределение

После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор АПФ. Пик его концентрации в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 4 ч после перорального применения эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема перорального эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная сывороточная концентрация эналаприлата была достигнута через 4 дня после начала лечения. При сверхграничных концентрациях, терапевтически значимых, происходит связывание эналаприлата с белками плазмы, не превышающей 60%.

Биотрансформация

Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.

Элиминация

Выведение эналаприлата в основном происходит почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (около 40% от примененной дозы) и неизмененный эналаприл (около 20%).

Почечная дисфункция

Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у больных с почечной недостаточностью. У больных с легкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стабильное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек после применения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется при этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается (см. способ применения и дозы). Эналаприлат можно вывести из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин.

Лактация

Через 4–6 ч после приема 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке пяти женщин в послеродовой период в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным относительно уровня пиковой концентрации в грудном молоке считается, что ребенок, питающийся только грудным молоком, получает не более 0,16% от дозы матери, подобранной в расчете на 1 кг массы тела. У женщины, принимавшей перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 ч после приема дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 ч после приема дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составляло 1,44 мкг/л, а эналаприлата 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часа после приема разовой дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и разовой дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (

Лерканидипин

Абсорбция

Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального применения, а максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровня в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo взаимозаменяемость двух энантиомеров не наблюдается.

В результате выраженного метаболизма первичного прохождения абсолютная биодоступность принимаемого перорально лерканидипина в условиях голодания составляет примерно 10%. Однако биодоступность у здоровых добровольцев в условиях голодания снижается до ⅓ от вышеупомянутого значения.

Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его применении через 2 часа после еды с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы в ткани и органы быстро и экстенсивно.

Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98%. Поскольку уровень белка у больных с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.

Биотрансформация

Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты и примерно 50% дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени доказали, что лерканидипин незначительно ингибирует два фермента – CYP3A4 и CYP2D6 – при концентрациях в 160 и 40 раз выше, чем его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после применения дозы 20 мг.

Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует.

Элиминация

Элиминация происходит главным образом из-за биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; из-за высокого сродства с липидными мембранами терапевтическая активность удлиняется до 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность

Уровень лерканидипина в плазме крови после перорального применения не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После применения 10, 20 или 40 мг наблюдаемые пиковые концентрации в плазме крови были в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессивную насыщенность метаболизма при первом прохождении Соответственно доступность повышается с увеличением дозы.

Дополнительная информация о специальных популяциях

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у больных пожилого возраста и у больных с легкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна наблюдающейся в общей популяции больных. У больных с тяжелой дисфункцией почек или у больных, которым проводят сеансы диализа, концентрация препарата была выше (приблизительно 70%). У больных с умеренным или тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, по идее, увеличивается, поскольку обычно препарат экстенсивно метаболизируется в печени.

Доклинические данные по безопасности

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина была изучена на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, было проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их применении отдельно.

Подходящие данные существуют отдельно для двух компонентов – эналаприла и лерканидипина.

Эналаприл

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не представляют какой-либо особой опасности для человека.

Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и во время беременности, во время лактации была отмечена повышенная смертность потомства. Как оказалось, препарат проникает через плаценту и выводится с молоком. Было показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врожденных патологий черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и несращивании артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично – ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодоплацентарного кровотока и уменьшением поступления в плод кислорода и питательных веществ.

Лерканидипин

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.

Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного воздействия лерканидипина обнаружено не было, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была обнаружена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сут) во время родов может приводить к дистоции.

Процесс распределения лерканидипина и его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались.

Показания

С Леркой® АПФ 20/20 применяют для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых АД контролируется должным образом с помощью 20 мг эналаприла и 20 мг лерканидипина, применяемых одновременно в виде отдельных таблеток.

Противопоказания

− Гиперчувствительность к любому ингибитору АПФ или блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, а также к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

− Наличие в анамнезе ангиоотека в результате предварительного лечения ингибитором АПФ.

− Наследственный или идиопатический ангионабряк.

− Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

− Обструкция оттока крови из левого желудочка.

− Застойная сердечная недостаточность, по поводу которой не проводилось лечение.

− Нестабильная стенокардия или период в течение одного месяца после перенесенного инфаркта миокарда.

− Тяжелая почечная недостаточность (СКФ

− Тяжелая печеночная недостаточность.

− Сопутствующее применение из:

− мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

− циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

− грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

− Одновременное применение в комбинации с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применять эналаприл раньше чем через 36 ч после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

− Одновременное применение препарата Леркамен® АПФ и препараты, содержащие алискирен, противопоказаны пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антигипертензивное действие препарата Леркамен® АПФ может быть усилена другими лекарственными средствами, снижающими АД, такими как диуретические средства, β-блокаторы, α-блокаторы и другие вещества.

Кроме этого, наблюдаются следующие взаимодействия с каждым из действующих веществ этого лекарственного средства.

Эналаприла малеат

Препараты, повышающие риск возникновения ангионаотека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангиоотека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к риску развития ангионаотека (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалия почек (в том числе ОПН), по сравнению с использованием одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Калийсберегающие диуретические средства, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий

Обычно уровни калия остаются в пределах нормы, но у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), содержащие калий добавки или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, в частности как амилорид. Поэтому комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если такие препараты назначают при доказанной гипокалиемии, то их следует применять с осторожностью и под частым контролем содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Диуретические средства (тиазидные и петлевые диуретические средства)

Предварительное лечение высокими дозами диуретических средств может привести к снижению объема циркулирующей крови и риску артериальной гипотензии в начале применения эналаприла (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно снизить путем отмены диуретических средств, увеличения употребления соли или жидкости или применением низкой начальной дозы эналаприла.

Другие антигипертензивные средства

Сопутствующее применение этих средств может привести к усилению гипотензивного действия эналаприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Литий

При сопутствующем применении лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсических эффектов. Сопутствующее применение диуретических средств группы тиазидов может увеличивать концентрацию уровней лития и соответственно усиливать токсические эффекты лития при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Поэтому применение эналаприла с препаратами лития не рекомендуется, но если их одновременное применение необходимо, то требуется тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики/наркотические средства

При сопутствующем применении некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ возможно дополнительное снижение АД (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффективность диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Совместное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом посредством повышения концентрации калия в сыворотке и может приводить к ухудшению функции почек. Как правило, указанные эффекты обратимы. В редких случаях может развиваться ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов пожилого возраста или обезвоженных пациентов, включая тех, кто получает терапию диуретиками). Поэтому общий прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Как после начала общей терапии, так и впоследствии функцию почек следует периодически контролировать.

Препараты золота

При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (ауротиомалат натрия), были сообщения о возникновении редких нитритовидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота и артери. .

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства

Проведенные эпидемиологические исследования позволили предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с антидиабетическими средствами (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском возникновения гипогликемии. Наиболее вероятно этот феномен возникает в первые недели совместного лечения и у больных с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами опасности не представляет.

Лерканидипин

Одновременное применение противопоказано

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4 и поэтому одновременно назначенные ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм и экскрецию лерканидипина.

В рамках исследования взаимодействия с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, был отмечен значительный рост уровней плазменных концентраций лерканидипина (15-кратное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 8-кратный рост Cmax эутомера S-лерканидипина).

Комбинированное применение лерканидипина и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина, кларитромицина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

После совместного применения наблюдалось увеличение концентраций обоих препаратов, лерканидипина и циклоспорина в плазме. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что при введении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина уровень лерканидипина в плазме крови не изменяется, однако AUC циклоспорина увеличивается на 27%. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина наблюдался 3-кратный рост уровня лерканидипина в плазме крови и увеличение AUC циклоспорина на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. раздел «Особенности применения»).

Грейпфрут или сок грейпфрута

Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия.

Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендовано

Индукторы CYP3A4

Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, так как антигипертензивное действие лерканидипина может быть снижено и необходимо чаще, чем обычно. "Особенности применения").

Алкоголь

Следует воздерживаться от употребления алкоголя в связи с тем, что способен усиливать вазодилатирующий эффект антигипертензивных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Меры по безопасности, включая корректировку дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса (например амиодарон, хинидин, соталол).

Мидазолом

У добровольцев пожилого возраста сопутствующее пероральное применение мидазолама в дозе 20 мг усиливало всасывание лерканидипина (приблизительно на 40%), но снижало скорость его всасывания (tmax увеличился с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина и метопролола (блокатор, выводимый из организма преимущественно через печень) не выявило изменения биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть следствием снижения кровотока в печени, вызванного блокаторами β, и, соответственно, это может происходить и с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять вместе с блокаторами β-адренорецепторов, но может потребоваться корректировка дозы.

Дигоксин

Одновременное применение 20 мг лерканидипина у больных, постоянно принимавших β-метилдигоксин, не выявило никакого фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Сmax (среднего максимального значения) дигоксина на 33%, тогда как не происходило значимых изменений ни AUC (площадь под кривой), ни почечный клиренс. Больные, одновременно применяющие лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем возможного появления клинических признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими препаратами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия лерканидипина с флуоксетином как ингибитором СYP2D6 и CYP3A4, которое проводилось с участием здоровых добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение), не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг/сут не влечет за собой существенных изменений уровня лерканидипина в плазме, но требуется осторожность при применении значительно больших доз циметидина, так как биодоступность, а следовательно, и гипотензивное действие лерканидипина могут повышаться.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно применяли с 40 мг симвастатина, AUC лерканидипина изменялась незначительно, тогда как AUC симвастатина повышалась до 56% и AUC его основного метаболита, β-гидроксикислоты, – до 28%. Маловероятно, что такие изменения клинически значимы. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин – вечером, как показано для препаратов этой группы.

Варфарин

Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг натощак не изменяло фармакокинетики варфарина у здоровых добровольцев.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие препараты, влияющие на АД

Как и при применении других гипотензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как альфа-блокаторы, применяющие для лечения симптомов со стороны мочевых путей, с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. . Кроме того, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При лечении эналаприлом пациентов с артериальной гипертензией риск симптоматической гипотензии возрастает, если нарушен водно-электролитный баланс и происходит потеря жидкости, например после лечения диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей или почечной недостаточностью) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с сердечной недостаточностью более тяжелой степени, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.

В случае артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа на спине и, если нужно, провести внутривенную инфузию физраствора. Оборотное гипотензивное действие не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после того, как АД повысится после пополнения объема.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким АД эналаприл может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Этот эффект ожидается и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или эналаприла.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать больным с синдромом слабости синусового узла, если искусственный водитель ритма не имплантирован.

Нарушение функции левого желудочка

Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков, следует с осторожностью применять больным с нарушением функции левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца

Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у больных ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин – препарат длительного действия, нужно соблюдать осторожность, применяя его таким пациентам.

В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у больных с приступами стенокардии может увеличиваться их частота, длительность и тяжесть. Возможны частные случаи инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушении функции почек

Особая осторожность требуется при применении эналаприла больным с легким или умеренным нарушением функции почек. Частью рутинного наблюдения таких пациентов является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались главным образом больных с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, в том числе со стенозом почечных артерий. При своевременном диагностировании и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, имеет обратимый характер. У некоторых больных с артериальной гипертензией без предварительного заболевания почек комбинированное применение эналаприла и диуретического средства может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Реноваскулярная артериальная гипертензия»).

Реноваскулярная артериальная гипертензия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Лечение таких больных нужно начинать под непосредственным контролем с применением низких доз и осторожным изменением дозы, а функцию почек нужно контролировать.

Трансплантация почек

Опыта применения лерканидипина и эналаприла больным, недавно перенесшим трансплантацию почки, нет. Поэтому таким пациентам применять Леркамен® АПФ не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Антигипертензивный эффект лерканидипина может усилиться у больных с нарушением функции печени. Изредка при применении ингибиторов АПФ у больных наблюдается синдром, начинающийся холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующий до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Больные, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печеночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их прием и таким пациентам нужно назначить соответствующее лечение.

Перитонеальный диализ

Прием лерканидипина был ассоциирован с помутнением диализата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливающемся диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учесть эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии.

Нейтропения/агранулоцитоз

У больных, применяющих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у больных с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять больным с сосудистым коллагенозом, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких этих факторов риска, особенно при предварительном нарушении функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекционные процессы, не подвергавшиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких больных рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отек может развиться в любой момент во время лечения. В этом случае следует немедленно прекратить прием эналаприла; пациент должен находиться под контролем до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отек поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности необходимо длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

В редких случаях сообщалось о смерти пациента в связи с ангиоотеком гортани или языка. При отеке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях.

Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно проводить надлежащее лечение, которое может включать введение подкожного раствора адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей

У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангиоотека по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.

Пациенты с ангиоотеком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска по этому осложнению (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионаотека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 ч после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать раньше чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременный прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангиона отека (например, отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приема рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Такие реакции можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении афереза ЛПНП с декстраном сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гипогликемия

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в первый месяц комбинированной терапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Оперативные вмешательства/анестезия

Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного освобождения ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, объяснимая этими механизмами взаимодействия, она может быть откорректирована путем увеличения объема жидкости.

Калий сыворотки крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая солевые заменители), калийсберегающие диуретики, триметоприм или котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Литий

Комбинация лития и эналаприла обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть свидетельства, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие).

Этнические отличия

Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно из-за большей распространенности низкого уровня ренина у лиц этой расы.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Лактация

С Леркой® АПФ не рекомендован к применению во время кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети

Безопасность и эффективность применения этого комбинированного препарата детям в ходе контролируемых исследований не доказана.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за того, что он может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять.® АПФ.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эналаприл

Применение ингибиторов АПФ (Эналаприл) не рекомендовано во время первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ (Эналаприл) противопоказано во время второго и третьего триместров беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не позволяют сделать каких-либо определенных выводов; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Применение ингибиторов АПФ во ІІ и ІІІ триместре беременности приводит у человека к эффектам фетотоксичности (ухудшение почечной функции, олигогидрамниона, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). . У матери возможно развитие олигогидрамниона, предположительно как проявление пониженной почечной функции плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям и гипоплазии легких. При применении ингибитора АПФ со второго триместра беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа. Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать по поводу артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лерканидипин

Нет данных о применении лерканидипина беременным женщинам. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») обнаружено не было, однако эти эффекты проявлялись под влиянием других дигидропиридиновых соединений.

Прием лерканидипина не рекомендован беременным или женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективную контрацепцию (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Данных по применению эналаприла малеата/лерканидипина гидрохлорида беременным недостаточно или нет. Исследования на животных недостаточно для выводов о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Учитывая вышеупомянутое лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью

Эналаприл

Некоторые фармакокинетические данные показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. раздел Фармакокинетика). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетичного риска возникновения побочных реакций у младенцев (воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения проводить лечение эналаприлом пациенток, кормящих грудью недоношенных. или детей первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании младенца в более старшем возрасте прием препарата Леркамен® АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при медицинском наблюдении за младенцем относительно возникновения побочных реакций.

Лерканидипин

Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Лерканидипин не следует применять в период кормления грудью.

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Учитывая вышесказанное Леркамен® АПФ не рекомендуется применять при кормлении грудью.

Фертильность

Клинические данные по лерканидипину отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные отрицательно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений, следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С Леркой® АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако следует быть осторожным, поскольку могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях – сонливость (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

С Леркой® АПФ 20/20

Взрослых пациентов, у которых артериальное давление контролируется должным образом с помощью эналаприла 20 мг и лерканидипина 20 мг, применяемых одновременно в виде отдельных таблеток, можно перевести на комбинированное лекарственное средство.® АПФ 20/20.

Дозировка

Рекомендованная доза – одна таблетка один раз в день как минимум за 15 минут до еды.

Больные пожилого возраста

Доза зависит от состояния почек (см. ниже «Больные с нарушением функции почек»).

Больные с нарушением функции почек

С Леркой® АПФ противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

Больные с нарушением функции печени

С Леркой® АПФ противопоказан больным с тяжелым нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата больным с легким или умеренным нарушением функции печени.

Способ применения

Меры предосторожности при приеме этого лекарственного препарата или обращении с ним:

- препарат предпочтительно следует принимать утром не менее 15 минут до завтрака;

- препарат не следует принимать с грейпфрутовым соком (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Дети.

Применение препарата Леркамен® АПФ детям для лечения артериальной гипертензии не показано.

Передозировка

В рамках послерегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях преднамеренной передозировки, которые нуждались в госпитализации, связанных с приемом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждого вещества. Симптомы, о которых сообщали (снижение систолического давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боли в боку), могли быть следствием сопутствующего применения других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, β-блокаторов).

Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина отдельно

Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось до сих пор, это значительная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через шесть часов после приема таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приема 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, обычно наблюдаемым после приема терапевтических доз.

Как и в отношении других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина вызывает выраженную периферическую вазодилатацию со значительной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако в очень высоких дозах периферическая избирательность может быть потеряна, что приведет к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина отдельно

При передозировке эналаприла рекомендуется провести внутривенную инфузию физраствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приема таблеток следует принять меры по удалению эналаприла малеата из желудочно-кишечного тракта (например, путем индукции рвоты, промывки желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Из циркуляторного русла эналаприлат можно вывести с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При стойкой брадикардии показана терапия с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, сывороточные концентрации электролитов и креатинина.

При применении лерканидипина клинически значимая гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроль объема циркулирующей жидкости и выделение мочи. Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипина, важно следить за сердечно-сосудистым состоянием пациента по меньшей мере в течение 24 часов. Поскольку средство обладает высокой связывающей способностью с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За состоянием пациентов, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжелой степени, следует наблюдать в условиях строгого ухода.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность препарата Леркамен® АПФ оценивали в течение пяти двойно слепых контролируемых клинических исследований и в двух долгосрочных открытых расширенных фазах. В общей сложности 1141 пациент получал Леркамен® АПФ. Побочные эффекты такой комбинированной терапии соответствуют побочным эффектам, которые присущи составным компонентам препарата, если их применять отдельно. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе лечения препаратом Леркамен® АПФ: кашель (4,03%), головокружение (1,67%) и головные боли (1,67%).

Краткое описание побочных реакций в форме таблицы

В таблице ниже распределены по органам и системам органов MedDRA и частоте возникновения побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Леркамен® АПФ и для которых существует явная причинно-следственная связь. Классификация частот: очень часто (>1/10); часто (≥ 1/100 к

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения
Редко	Сниженный уровень гемоглобина
Со стороны иммунной системы
Редко	Гиперчувствительность
Со стороны питания и обмена веществ
Нечасто	Гиперкалиемия
Со стороны психики
Нечасто	Чувство тревоги
Со стороны нервной системы
Часто	Головокружение, головная боль
Нечасто	Головокружение при вставании
Со стороны органов слуха и лабиринта
Нечасто	Головокружение
Редко	Шум в ушах
Со стороны сердца
Нечасто	Тахикардия, сердцебиение
Со стороны сосудистой системы
Нечасто	Приливы, гипотония
Редко	Острая сосудистая недостаточность
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель
Редко	Сухость в горле, боль в ротоглотке
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто	Боль в животе, запор, тошнота
Редко	Диспепсия, отек губ, заболевание языка, диарея, сухость во рту, гингивит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	Повышение уровня АЛТ и АСТ
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто	Эритема
Редко	Ангионабряк, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Нечасто	Артралгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Полакиурия
Редко	Никтурия, полиурия
Со стороны половой системы и молочных желез
Редко	Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто	Астения, утомляемость, чувство жара, периферические отеки

Побочные эффекты, возникшие только у одного пациента, приведены с частотой «редко».

Описание отдельных побочных реакций

Частота отдельных зарегистрированных побочных реакций, часто наблюдаемых при монотерапии эналаприлом и лерканидипином, представлена в нижеприведенной таблице согласно данным двойно слепого рандомизированного факториального клинического исследования.

Платебо (п = 113)	Е20 (n = 111)	Л20 (п = 113)	Е20/Л20 (п = 116)
Участники с любой побочной реакцией	5,3 %	10,8 %	8,8 %	8,6 %
Кашель	1,8 %	3,6 %	-	1,7 %
Головокружение	-	1,8 %	-	0,9 %
Головная боль	0,9 %	0,9 %	1,8 %	0,9 %
Периферический отек	0,9 %	-	1,8 %	-
Тахикардия	-	1,8 %	3,5 %	0,9 %
Учащенное сердцебиение	-	0,9 %	0,9 %	-
Приливы	-	-	1,8 %	0,9 %
Сыпь	-	0,9 %	0,9 %	-
Утомляемость	-	-	-	0,9 %

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Побочные реакции, о которых сообщали при применении одного из компонентов (эналаприл или лерканидипин), могут быть также потенциальными побочными реакциями на препарат Леркамен® АПФ, даже если они не наблюдались во время клинических испытаний или постмаркетингового периода.

Эналаприл индивидуально

Эналаприл может вызывать следующие побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия (в том числе апластическая и гемолитическая).

Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы

Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Психические расстройства

Часто депрессия.

Нечасто: спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница.

Редко: патологические сновидения, расстройства сна.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение.

Часто: головные боли, синкопе, изменения вкуса.

Нечасто: сонливость, парестезия, головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: размытость зрения.

Со стороны органов слуха и слухового лабиринта

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто: боль в грудной клетке, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения*, вероятно, от вторичной до тяжелой гипотензии у пациентов из группы риска (см. Особенности применения).

* Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических испытаниях.

Со стороны сосудистой системы

Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию).

Нечасто: приливы, ортостатическая гипотензия.

Редко: болезнь Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень часто кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/астма.

Редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто диарея, боль в животе.

Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: ангиоотек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (в том числе с желтухой).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек (зафиксированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»)).

Нечасто: гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция.

Редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Описан симптомокомплекс, который может включать следующие явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Может возникать сыпь, фоточувствительность или другие нарушения кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей

Нечасто: мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто: почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Нарушение общего характера

Очень часто: астения.

Часто: утомляемость.

Нечасто: слабость, лихорадка.

Данные обследования

Часто: гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина.

Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия.

Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

Лерканидипин индивидуально

В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее распространенными были следующие побочные реакции: периферические отеки, головные боли, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Со стороны иммунной системы

Редко гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы

Часто: головные боли.

Нечасто: головокружение.

Редко: сонливость, синкоп.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия, сердцебиение.

Редко стенокардия.

Со стороны сосудистой системы

Часто: приливы.

Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, диспепсия, боли в верхнем участке живота.

Редко: рвота, диарея.

Неизвестно: гипертрофия десен1мутные выделения из брюшины1.

Со стороны печени

Неизвестно: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови1.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: крапивница.

Неизвестно: ангионабряк1.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто полиурия.

Редко: полакиурия.

Нарушение общего характера

Часто: периферические отеки.

Нечасто: астения, усталость.

Редко боль в грудной клетке.

1 Побочные реакции, о которых известно из спонтанной отчетности в постмаркетинговый период.

Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, длительности и тяжести. В редких случаях может развиваться инфаркт миокарда.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Для защиты от воздействия света и влаги препарат храните в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Рекордати Индустриа Кимика е Фармачеутика С.П.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виа Маттео Чивитали, 1 – 20148 Милан (МИ), Италия.

Заявитель

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Полномочный представитель.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Местонахождение представителя заявителя.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

По лицензии компании РЕКОРДАТИ

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины