ПРОГРАФ®

Состав

Действующее вещество: такролимус;

1 мл 5 мг такролимуса;

Вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, гидрогенизированное этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибитор кальциневрина. Код АТX L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Распределение

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в неразведенной крови / плазменных концентраций составляет примерно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составляет 4,1 л / час и 6,7 л / час соответственно. У взрослых с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почек.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей обнаружено 8 метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома CYP3A4.

Выведение

После введения такролимуса, обозначенного ^14С изотопом, большинство радиоактивно обозначенного препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимуса, других макролидов или к любой из вспомогательных веществ.

Повышенная чувствительность к масла касторового, гидрогенизированного полиоксиэтилен, или структурно связанных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступен такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения с установленной ингибирующим или индуцирующих действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержки эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы метаболизма

Для следующих лекарственных средств клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидных антибиотиков эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV (например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может вызвать необходимость уменьшать дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиола, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, содержащих экстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.

В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса в крови Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственными средствами с метоклопрамидом, с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие препараты:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус - известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применять такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект / дополнительный нефротоксический влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что данный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинов. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредных последствий

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторы CYP3A4 (таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин) - необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении лекарственного средства Програф ^® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижение терапевтического эффекта такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов / продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медико важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающего жизни или к серьезному состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно меняться; при возникновении диареи необходимо дополнительное тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратная, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск, особенно детям младшего возраста и пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф ^® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмия, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT или для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся лекарственного средства Програф ^®, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (см. Раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение лекарственным средством Програф ^®, не следует одновременно получать анти-лимфоциты. В серонегативных EBV-VCA детей до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Програф ^®, необходимо проводить серологическое исследование для определения EBV-VCA. Во время лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразной цепной реакции) вируса Эпштейна-Барр (EBV). Положительная ПЦР EBV может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Синдром оборотной постериорнои энцефалопатии.

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром оборотной постериорнои энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ^®, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможна нефропатия, обусловленная BK-вирусами и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальных последствий, следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщались факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит масло касторовое полиетоксильовану, что может привести к развитию анафилактических реакций. Следует соблюдать осторожность пациентам, которые ранее получали препараты, содержащие масло касторовое полиетоксильовану или ее производные, и пациентам со склонностью к аллергическим реакциям. Риск аллергических реакций снижается при уменьшении скорости инфузии разбавленного концентрата лекарственного средства Програф ^® или предыдущем применении антигистаминного препарата. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение 30 минут инфузии препарата через возможно развитие аллергических реакций. Следует принять во внимание, что лекарственное средство Програф ^® содержит этанол (638 мг мл).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и результат беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин нельзя допускать лишь в случаях, когда отсутствует безопаснее альтернатива и когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (риск развития гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Так что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф ^®, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять препарат Програф ^® одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Програф ^® требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данный препарат и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт в проведении иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Препарат вводится парентерально в том случае, когда состояние пациента не позволяет принимать ему капсулы. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его следует перевести на пероральный прием препарата в виде Програф ^® капсул.

Продолжительность внутривенной терапии не должна превышать 7 дней.

После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что на практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайное, непреднамеренное или неконтролируемое перевода пациента из одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного действия) на другую опасна. Это может привести к отторжению трансплантанта или увеличение случаев побочных эффектов, включая случаи недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с соответствующими клиническими различиями системной экспозиции к такролимуса. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменения лекарственной формы или режима могут иметь место только при условии тщательного осмотра специалистом-трансплантологом. Для последующего перехода на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо провести мониторинг лекарственного препарата и осуществить корректировку дозы чтобы соблюсти системной экспозиции к такролимуса.

Общая информация

Рекомендуемые дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозировка лекарственного прапараты Програф ^® должно базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. Информацию в разделе «Особенности применения»: Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови).

При появлении клинических показателей отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф ^® следует применять или перорально. В общем дозировку можно начинать перорально, при необходимости - путем применения содержимого капсулы, растворенного в воде, через назогастральный трубу.

Програф ^®, как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном постоперационном этапе. Дозировка лекарственного препарата Програф ^® может отличаться в зависимости от выбранного иммуносупрессивного режима.

Програф ^® концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения следует применять только внутривенно. Не вводить препарат неразбавленным. Перед применением его необходимо развести 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004-0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должна колебаться в пределах 20-500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Применение препарата следует начинать через 12:00 после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ^® капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01-0,05 мг/кг / сут, вводя лекарство в виде инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ^® капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг / сут в виде инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии доза Програф ^®, как правило, следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф ^® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф ^®, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы лекарственного средства Програф ^®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф ^® рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ^® см. информацию в разделе «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ^® капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,05-0,1 мг/кг / сут, вводя препарат в виде инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - дети.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ^® капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,075-0,1 мг/кг / сут, вводя препарат в виде инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы Програф ^® следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф ^® как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ^®, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы препарата Програф ^®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ^® см. информацию в разделе «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Програф ^® следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратом Програф ^®). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ^® капсулы), необходимо провести внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01-0,02 мг/кг / сут, вводя лекарство в виде инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - дети.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф ^® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф ^® следует вводить в начальной дозе 0,03-0,05 мг/кг / сут, вводя лекарство в виде инфузии в течение 24 часов до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф ^® капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг / сут, назначаемой через 8-12 часов после окончания инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети.

Во время поддерживающей терапии дозы Програф ^® снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ^® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф ^® (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером).

При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф ^® (капсулы) начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ^® изложена в разделе «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином.

Дети. Всего для достижения подобных уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф ^®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, оборотные и / или исчезают при уменьшении дозы.

При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указанные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ^®, сообщалось о нефропатию, ассоциированную с BK вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барра (EBV) ассоциированный лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто бессонница.

Часто симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто тремор, головную боль.

Часто судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко гипертония.

Очень редко миастения.

Со стороны органов зрения

Часто затуманивание зрения, светобоязнь, нарушение со стороны глаз. Нечасто катаракта. Редко слепота. Со стороны органов слуха и равновесия

Часто шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко перикардит.

Очень редко патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто артериальная гипертензия.

Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто диарея, тошнота.

Часто воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко тромбоз печеночной артерии, тромбоз заболевания печени.

Очень редко печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящей пролива.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто расстройства суставов.

Редко: уменьшение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто почечная недостаточность.

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата

Часто астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко жажда, падения, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, двусторонним, симметричным, тяжелым, восходящим в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах.

Несовместимость

Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, которое используется для приготовления и введения препарата Програф ^®, концентрата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, содержащий 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Упаковка

По 1 мл в ампуле номинальной емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (USP тип 1) с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковой ячеистой упаковке. По одной упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Астеллас Ирланд Ко., Лтд, Ирландия / Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Адрес

Астеллас Ирланд Ко., Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия.

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б. В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б. В., в адрес 04050 г. Киев, ул. Пимоненко, 13 кор. 7-В, офис 41, тел .: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины