АТОРВАСТАТИН МАКЛЕОДС 80

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатин кальция тригидрата эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, кальция карбонат, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магния стеарат;

Покрытие Instacoat universal White A05G11223: титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, гипромелоза.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M35» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

Таблетки по 20 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M36» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

Таблетки по 40 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M37» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

Таблетки по 80 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M38» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доза препарата, в отличие от системной концентрации, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП). Индивидуальный подбор дозы препарата следует проводить в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь, его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, учитывая показатели Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня ХС-ЛПНП сходно при приеме аторвастатина как с пищей, так и раздельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. Способ применения и дозы).

Деление. Средний объем распределения составляет примерно 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенной концентрацией препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел »).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (возраст от 65 лет) по сравнению с молодыми взрослыми пациентами. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семьей. лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20% выше по показателю Cmax и на 10% ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня ХС-ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследование не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда – Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств . Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина в отдельности).

^# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

* Сообщали о повышении AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы.

^† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

^# Для получения информации о клинической значимости см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение препарата клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.

Показания

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе,

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

– уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин Маклеодс показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ИБС препарат показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

– уменьшение риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;

- уменьшение риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенный уровень общего холестерина (ЗХС), ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанной IIа и IIb по классификации Фредриксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона)).

- Лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения ЗХС и ХС-ЛПНП как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, афереза ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровня ЗХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

А) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациентов детского возраста.

Противопоказания

- активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- беременность.

- период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Аторвастатин Маклеодс является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни препарата в плазме крови могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 представлен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию препарата Аторвастатин Маклеодс и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 3

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина.

Рифампицин. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1 может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Поэтому рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел Фармакокинетика). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы . Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»), что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, наблюдаемый после применения каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывается с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в процессе эстрогенозаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызвать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз за верхнюю границу нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Меры по уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска

Экспозиция аторвастатита может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/ P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина с циклоспорином, гемфиброзилом, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, которые принимают определенные противовирусные средства, противогрибковые азольные средства или макролидные антибиотики (см. «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвира + софосбувира. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить прием аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КK или диагностирована миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить применение аторвастатина пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой непонятной боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (IОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. IОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоA-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно учесть риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов IОНМ.

Нарушение функции печени

Доказано, что статины, как и другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше ВМН, возникшее в 2 раза или больше) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота этих отклонений от нормы составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований аторвататина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Аторвастатин Маклеодс в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Аторвастатин Маклеодс, рекомендуется получить результаты анализов ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Аторвастатин Маклеодс следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин Маклеодс следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарата Аторвастатин Маклеодс.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых стероидов и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Аторвастатин Маклеодс не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем внезапного уменьшения уровня холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ИБС, которые имели анам ТИА в течение предыдущих 6 месяцев наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; ср.: 1,68, 95% ДИ: 1,09;2,59;p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые начальные характеристики, включая наличие геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Из 39,828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15,813 (40%) были ≥ 65 лет и 2800 (7%) ≥ 75 лет. Общие различия в безопасности и эффективности применения между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдались, а другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большей чувствительности некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку пожилой возраст (≥ 65 лет) является фактором, вызывающим миопатию, Аторвастатин Маклеодс следует назначать с осторожностью пожилым людям.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, которые могут включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз (см. разделы Фармакологические свойства и Противопоказания).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:

- нарушении функции почек;

– гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применение особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень УК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут служить мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе вір. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревира/ритонавира также возрастает риск возникновения миопатии. Если можно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с системно фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение препарата Аторвастатин Маклеодс и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Аторвастатин Маклеодс входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от использования других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата Аторвастатин Маклеодс можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Аторвастатин Маклеодс не исследовали при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Оценка рисков

Препарат Аторвастатин Маклеодс противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и отсутствует явная польза приема липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин Маклеодс может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции при лечении препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Препарат противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на кормящего грудью ребенка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня ХС-ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время независимо от еды. Начальная и поддерживающая доза препарата должна подбираться индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать применения препарата Аторвастатин Маклеодс пациентам, принимающим циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир, при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, Аторвастатин Маклеодс следует применять в самой низкой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу между препаратом клинические обследования для обеспечения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвастатин Маклеодс. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение Аторвастатином Маклеодсом следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения ЗХС, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

А) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

· в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

· имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в общем подобный профиль побочных реакций у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание ребят, или на длительность менструального цикла у девочек.

· Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП обычно соответствуют показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов, несмотря на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций по поводу контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей младше 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и принять вспомогательные меры при необходимости. Из-за значительного связывания лекарственного средства с белками плазмы крови, как ожидается, гемодиализ значительно не усугубит клиренс аторвастатина.

Побочные реакции

Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, показатели побочных реакций, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть непосредственно сравнимы с показателями в клинических испытаниях другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В базе данных клинических испытаний плацебо-контролируемого аторвастатина 16,066 пациентов (8755 аторвастатина против 7311 плацебо; возрастной диапазон 10-93 года, 39% женщин; 91% кавказцев, 3% чернокожих, 2% азиатов, 4% других недели, 9,7% пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций независимо от причинности. Пять наиболее распространенных побочных реакций у пациентов, получавших аторвастатин, что привело к прекращению лечения и наблюдалось со скоростью, превышающей плацебо, были: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), увеличение аланинаминотрансферазы (0,4%), увеличение печеночного фермента (0,4%).

Чаще сообщалось о побочных реакциях (частота ≥ 2% и более, чем плацебо), независимо от причинности, у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боли в конечностях (6,0%) и инфекции мочевыводящих путей (5,7%).

В таблице 4 обобщена частота клинических побочных реакций, независимо от причинности, о которой сообщалось в ≥ 2% и со скоростью, превышающей плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n=8755), из семнадцати плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические побочные реакции, возникающие у ≥ 2% у пациентов, получавших любую дозу аторвастатина и с частотой больше плацебо, независимо от причинности (% пациентов)

К другим побочным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: чувство недомогания, пирексия.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: ужасающие сновидения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (1/100, 1/1000, 1/10000,

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боли в суставах, боли в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: редко – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: редко – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожная сыпь, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; редко – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающей ВМН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие ВМН более чем в 10 раз.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% южно- азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сравним с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро- карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ИБС, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/n (5006) или в дозе 80 мг/n (4995), наблюдались более серьезные побочные реакции и случаи прекращения применения препарата побочные реакции в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8%; 497, 9,9% соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4%; 404, 8, 1% соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивые повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более ВМН, 2 раза в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) человек, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2%) человек, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровней УК (в 10 раз или выше ВМН) было в целом низким, но было более высоким в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монгол 3% представителей негроидной расы и 0,04% других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/n (4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте. побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 года, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ИБС, но с наличием в анамнезе инсульта или TIA в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более ВМН 2 раза в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %) по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше ВМН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет зарегистрирован как побочная реакция у 144 пациентов (6,1%) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8%) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 с 2365, 9,2%, против 274 с 2366, 11,6%) и повышал частоту геморрагического инсульта (55 с 2365, 2 3%, против 33 из 2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, поступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) аторвастатина против 2 (4%) плацебо).

Значительных различий между группами лечения по летальности по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерших не из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно большей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Побочные реакции при клинических исследованиях применения препарата у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения ЗХС, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата

В течение пострегистрационного применения аторвастатина были обнаружены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенсона) эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, беспамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимы после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях .

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боли в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности . 2 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины