Бендамустин-Виста порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий 2,5 мг/мл по 100 мг во флаконе 1 шт

Действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг гидрохлорида бендамустина;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421);

1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг гидрохлорида бендамустина.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код ATX L01A A09.

Фармакодинамика

Бендамустина гидрохлорид – алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластический и цитотоксический эффект гидрохлорида бендамустина преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепной и двухцепной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустина гидрохлорида доказано несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях раковых рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).

Бендамустина гидрохлорид обнаруживает профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, отличающийся от такового у других алкилирующих средств. Действующее вещество не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухоли с различными механизмами резистентности, по крайней мере, частично из-за сравнительно персистентного взаимодействия с ДНК. Кроме того, бендамустин проявляет лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелико.

Фармакокинетика

Деление.

Период полувыведения в бета-фазе t1/2ß после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составляет 28,2 минуты. После 30-минутной внутривенной инфузии центральный объем распределения составляет 19,3 л. После болюсного введения в равновесном состоянии объем распределения составляет 15,8-20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином).

Метаболизм.

Основным путем клиренса бендамустина является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и гамма-гидрокси-бендамустина в печени задействован изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустина является конъюгация с глутатионом.

Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибирует ферменты CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Вывод.

Средний общий клиренс после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м ² поверхности тела составляет 639,4 мл/мин. Приблизительно 20% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Экскретированный с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Печеночная недостаточность

У пациентов с 30-70% опухолевым поражением печени и незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови max (максимальная концентрация в плазме крови), tmax (время достижения максимальной концентрации), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени), t1/ 2ß (период полувыведения в бета-фазе), объем распределения и клиренса, AUC и общий клиренс бендамустина обратно пропорциональны уровню билирубина в сыворотке крови.

Почечная недостаточность.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в т. ч. у пациентов, находящихся на диализе) достоверных отличий в показателях Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, объема распределения и клиренса не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста.

В фармакокинетических исследованиях принимали участие пациенты до 84 лет. Очевидно, возрастной фактор не влияет на фармакокинетику бендамустина.

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.

Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом при прогрессировании болезни либо через 6 месяцев после лечения ритуксимабом, либо терапии, содержавшей ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологических стволовых клеток и у которых была обнаружена клиническая невропатия во время диагностирования, исключает возможность применения талидомида или бортезомиба.

- гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;

- беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью;

- умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл);

- желтуха;

- тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до

- хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;

- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкопенией (риск генерализации инфекции);

- вакцинация против желтой лихорадки;

– детский возраст.

При работе с лекарственным средством Бендамустин-Виста следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми (необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой). Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза промыть физраствором. По возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

При применении комбинации гидрохлорида бендамустина с миелосупрессивными средствами действие бендамустина гидрохлорида и/или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность гидрохлорида бендамустина.

Комбинация гидрохлорида бендамустина с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основного заболевания.

Метаболизм бендамустина связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Следовательно, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Миелосупрессия.

У пациентов, принимающих гидрохлорид бендамустина, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов следует контролировать как минимум 1 раз в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендуются следующие показатели: количество лейкоцитов и/или тромбоцитов >4000/мкл или ˃100000/мкл соответственно.

Инфекции.

Есть сообщения о развитии инфекций с серьезным, в т. ч. летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис), инфекции, вызванные условно патогенными микроорганизмами (опортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и летальным исходом. После лечения бендамустина гидрохлоридом более подвержены инфекциям пациенты с нейтропенией и/или лимфопенией. Лечение бендамустина гидрохлоридом может привести к длительной лимфоцитопении (

Т-клеток, вызванные применением бендамустина, более чувствительны к развитию (опортунистических) инфекций. Таким образом, пациентам следует наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам с миелосупрессией после лечения гидрохлоридом бендамустина следует обратиться к врачу, если у них возникают признаки инфекции, в частности лихорадка или респираторные симптомы.

Если есть признаки (оппортунистических) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустина гидрохлоридом.

Реактивация гепатита В.

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания, которое происходит после лечения бендамустина гидрохлоридом. В редких случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т. ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустина следует принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.

Прежде чем начать лечение бендамустином гидрохлоридом, пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, нуждающиеся в лечении бендамустина гидрохлоридом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Реакции со стороны кожи.

Есть сообщения о реакциях со стороны кожи: сыпь, токсические кожные реакции и буллезная экзантема. Некоторые реакции возникали при применении комбинации гидрохлорида бендамустина с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. В связи с применением гидрохлорида бендамустина были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и системными симтомами (DRESS синдром), иногда - с летальным исходом. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, то применение лекарственного средства Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно, связанных с применением гидрохлорида бендамустина, лечение следует отменить.

Сердечные расстройства.

При лечении бендамустина гидрохлоридом следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K+

Во время лечения бендамустином отмечали случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным контролем.

Тошнота, рвота.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотные средства.

Синдром лизиса опухоли.

Во время проведения исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанном с лечением бендамустина гидрохлоридом. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустина гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к ОПН и летальному исходу. Мерами предосторожности считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение гипоурикемических средств (аллопуринола и разрушения) в течение первых одной-двух недель лечения бендамустина гидрохлоридом, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении гидрохлорида бендамустина и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Существуют сообщения о возникновении вторичных опухолей, включая миелодисплатический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидную лейкемию и карциному бронхов. Связь с бендамустином не определялась.

Анафилаксия.

Во время проведения исследований часто возникали инфузионные реакции на гидрохлорид бендамустина. Обычно симптомы незначительны и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожной сыпью. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, указывающих на инфузионные реакции. Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер по предупреждению тяжелых реакций, например, назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды.

Пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа ІІІ степени или более тяжелые, лекарственное средство повторно назначать не рекомендуется.

Экстравазальное введение.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать лекарственное средство, попавшее в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не приносит видимой пользы.

Беременность

Данные о применении гидрохлорида бендамустина беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования выявили, что бендамустина гидрохлорид демонстрирует эмбрио/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. В период беременности Бендамустин-Виста можно применять только по жизненным показателям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустина гидрохлоридом В период беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Контрацепция.

Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение 6 месяцев после применения лекарственного средства. По причине вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустина гидрохлоридом.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гидрохлорид бендамустина в грудное молоко. Бендамустин-виста противопоказан в период кормления грудью. Кормление грудью на период лечения с применением Бендамустина необходимо прекратить.

Бендамустина гидрохлорид оказывает значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами. Во время лечения бендамустина гидрохлоридом сообщали о нарушениях координации движений, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует проинформировать, что в случае возникновения указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например вождения автомобиля и работы с другими механизмами.

Раствор вводят внутривенной инфузией в течение 30-60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию следует осуществлять под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичностью, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов ˂ 3000/мкл или ˂75 000/мкл соответственно.

Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии.

100 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 4 недели.

Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом, плохо поддающимся лечению ритуксимабом.

120 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 3 недели.

Множественная миелома.

120-150 мг гидрохлорида бендамустина на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.

Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов 3000/мкл или 75000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов до 4000/мкл, а тромбоцитов - до 100000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14-20 дней, восстановление происходит через 3-5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно основываться на тяжелой степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности ІІІ, рекомендуется 50% снижение дозы; если степень токсичности IV, рекомендуется прервать лечение.

Если пациент нуждается в коррекции дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу следует принять в 1-й и 2-й день цикла лечения.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови).

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста.

Нет оснований полагать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в корректировке дозы.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора, органы дыхания, кожа и слизистые медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании лекарственного средства на кожу и слизистые необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза – промыть физраствором. Если возможно, рекомендуется использовать одноразовые специальные средства защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременным женщинам не следует разводить цитостатики.

Следует использовать асептические способы работы.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления инфузионного раствора растворять в воде для инъекций, разводить раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществлять внутривенную инфузию. После приготовления лекарственное средство применять сразу.

Восстановление.

Во флакон с лекарственным средством Бендамустин-Виста, содержащим 25 мг гидрохлорида бендамустина, добавить 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивать.

Во флакон с лекарственным средством Бендамустин-Виста, содержащим 100 мг гидрохлорида бендамустина, добавить 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивать.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг гидрохлорида бендамустина на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение.

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустин-Виста развести 0,9% раствором хлорида натрия, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Виста растворять только в 0,9% растворе хлорида натрия, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Лекарственное средство не следует применять, если отмечаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекты флакона. После растворения и разведения препарат следует зрительно проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать, только если он прозрачен и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы/остатки материалов следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Дети . Бендамустин-Виста не применять детям из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности применения.

Симптомы. Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом гидрохлорида бендамустина обычно является миелосупрессия, после передозировки лекарственным средством предпочтительными явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, наблюдавшихся после введения болюсного средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны ЦНС, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

После применения 30-минутной инфузии гидрохлорида бендамустина 1 раз в 3 недели максимально переносимая доза (МПД) составляла 280 мг/м². Отмечались дозолимитирующие сердечно-сосудистые события ІІ степени согласно общим критериям терминологии относительно нежелательных явлений, сопровождавшихся ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было продемонстрировано, что при 30-минутной инфузии гидрохлорида бендамустина в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг/м ² . Дозолимитирующая токсичность проявлялась тромбоцитопенией IV степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность не была дозолимитирующей.

Лечение. Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может потребоваться трансплантация костного мозга, трансфузионная терапия (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применение гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты слабо диализируются.

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустина гидрохлорид гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Описание отдельных побочных реакций.

Есть сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимавших бендамустин в сочетании с аллопуринолом или в сочетании с аллопуринолом и ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения о крапивнице; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного внесосудистого введения лекарственного средства; панцитопению; реактивацию вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксии.

Может отмечаться понижение соотношения CD4/CD8. Было обнаружено понижение количества лимфоцитов. У пациентов с пониженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например, опоясывающего лишая).

Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярного введения, а также возникновении токсического эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 мг или по 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синдан Фарма С. Р. Л.

Адрес

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.