Телмиста Трио таблетки по 80 мг/5 мг/12,5 мг 4 блистера по 7 шт

действующие вещества: телмисартан, амлодипин, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит 40 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 80 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг 1 амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана, 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 25 мг гидрохлоротиазида;

другие составляющие: повидон К30, натрия гидроксид, лактозы моногидрат, меглюмин, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, тип А, магния стеарат, кремний диоксид 172) – только для таблеток, 40 мг/5 мг/12,5 мг,

80 мг/10 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/25 мг, железа оксид красный (Е 172) – только для таблеток,

80 мг/5 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/12,5 мг.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телмиста® Трио, таблетки, 40 мг/5 мг/12,5 мг: круглые, двухвыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L1, с другой – коричневато-желтого цвета, крапчатые;

Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/5 мг/12,5 мг: овальные, двухвыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L2, с другой – розового цвета, крапчатые;

Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/12,5 мг: овальные, двухвыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L3, с другой – оранжевого цвета, крапчатые;

Телмиста Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/25 мг: овальные, двухвыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L4, с другой – коричневато-желтого цвета, крапчатые.

Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов, другие комбинации.

Код ATX C09DX08.

Препарат Телмиста Трио является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана, ингибитора инфлюкс-ионов кальция амлодипина и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида.

Механизм действия

Телмисартан – специфический и эффективный пероральный антагонист рецепторов ангиотензина 1 (AT1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа АТ1, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II. Телмисартан не оказывает какого-либо частичного агонистического воздействия на рецептор АТ1. Телмисартан селективно связывает рецептор АТ1. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна как неизвестный эффект их возможного «надстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровни альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензин-превращающий энзим (кининаза II), энзим, также разрушающий брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

Амлодипин – это ингибитор инфлюкс-ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида примерно в аналогичных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови, увеличивает секрецию альдостерона с последующим увеличением содержания калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке крови. Вероятно, благодаря блокированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение с телмисартаном уменьшает потерю калия, связанную с этими диуретиками.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение АД, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение АД, как правило, достигается через 4-8 недель после начала лечения и сохраняется в течение длительного лечения. Антигипертензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 ч после приема лекарственного средства, включая последние 4 ч перед последующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге АД. Это подтверждено измерениями, проведенными в момент максимального эффекта и непосредственно перед введением дальнейшей дозы (соотношение минимальный/максимальный эффект стабильно выше 80% после введения доз 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях).

У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью веществ-представителей других классов антигипертонических лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном АД постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые наблюдались до лечения, без вероятности синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивались два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией введение амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя, в течение 24-часового интервала. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина. Амлодипин не ассоциировался с какими-либо побочными метаболическими эффектами или изменениями липидов в плазме крови и подходит для пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При применении гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 ч, а максимальный эффект достигается прибл. через 4 часа, тогда как действие сохраняется в течение ок. 6-12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации

В исследовании (N = 393) оценки эффективности и безопасности телмисартана 80 мг/амлодипина 5 мг/гидрохлоротиазида 12,5 мг (ТАГ 80/5/12,5 мг) в лечении артериальной гипертензии, неконтролируемой комбинацией телмисартан 80 мг/ пациенты с устойчивым повышением АД проходили 8-недельный период двойного слепого лечения. Пациенты, не достигшие целевого значения после 6-недельного вступительного периода, были рандомизированы в группу ТАГ 80/5/12,5 мг или ТА 80/5 мг. После 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно более скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разностью -3,9 мм рт.ст. (95% ДИ: от -5,3 до -2,4; P<0,0001) и -5,3 мм рт.ст. (95% ДИ: от -7,6 до -3,1; P<0,0001) соответственно.

Целью другого исследования (N = 132) было сравнить влияние ТАГH 80/5/12,5 с комбинацией телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг (ТГ 80/12,5) на снижение артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией с ненадлежащим контролем. Пациенты были рандомизированы в группу двойного слепого лечения ТАГ или ТА в течение 8 недель после 6-недельного вводного периода ТГ 80/12,5 мг. После 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно более скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разностью -6,2 мм рт.ст. (95% ДИ: от -8,6 до -3,8; P<0,0001) и -8,6 мм рт.ст. (95% ДИ: от -13,0 до -4,1; P = 0,0002) соответственно.

В 8-недельном исследовании (N = 310) больные артериальной гипертензией проходили 4-недельный вводный период с ТА 40/5 мг. Затем пациенты с неконтролируемой АГ через 4 недели, несмотря на лечение ТА, были рандомизированы в группу ТАГ 40/5/12,5 мг или ТА 40/5 мг в течение 2 недель. После этого пациенты проходили 6-недельный период лечения ТАГ 80/10/12,5 мг и TA 80/10 мг с более высокой дозой. В группе ТАГ наблюдалось значительно большее снижение среднего САД в положении сидя по сравнению с группой TA (-18,7 [1,1] и -12,2 [1,1] мм рт.ст., P < 0,001). Подобные результаты отмечали изменения среднего ДАД в положении сидя (9,3 [0,6] и -7,0 [0,6] мм рт.ст.; P = 0,013).

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации

В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (n = 687 пациентов, оцененных на предмет эффективности) у пациентов, не ответивших на комбинацию телмисартан/гидрохлоротиазид 80 мг/12,5 мг, наблюдалось дополнительное влияние комбинации 80 мг/25 мг на снижение артериального давления. (САД/ДАТ) по сравнению с продолжением лечения комбинацией 80 мг/12,5 мг (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем). В исследовании дальнейшего наблюдения с комбинацией 80 мг/25 мг АД дополнительно снизилось (что привело к общему снижению на 11,5/9,9 мм рт.ст. (САД/ДАТ).

В совокупном анализе двух аналогичных 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнению с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид 160 мг/25 мг (n = 2121 пациент, которого оценили на предмет эффективности) наблюдалось значительно большее влияние комбинации телмисартан/гидро0/8 (2,2/1,2 мм рт.ст. (САТ/ДАТ)) (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем соответственно).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании ONTARGET (исследование терапии, продолжающейся до получения окончательного результата, только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) сравнивалось влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан/рамиприл на сердечно-сосудистые последствия у пациентов 25 лет. анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта, микроинсульта, заболевания периферических артерий или сахарного диабета 2-го типа, сопровождающегося признаками поражения органов-мишеней (например, ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), относящихся к группе рисковых явлений.

Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинацию телмисартан 80 мг/рамиприл 10 мг (n = 8502) и наблюдались в среднем в течение 4,5 лет.

Телмисартан продемонстрировал подобное рамиприлу влияние на снижение первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходна в группах телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Отношение рисков для телмисартана и рамиприла составило 1,01 (97,5% ДИ 0,93-1,10, г (не меньшая эффективность) = 0,0019 с пределом 1,13). Коэффициент смертности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% среди пациентов в группе телмисартана и рамиприла соответственно.

Телмисартан оказался таким же эффективным, как и рамиприл, относительно предварительно определенной вторичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,99 (97,5 % ДИ 0,90-1,08), p (не меньшая первичная) исследовании HOPE (исследование по оценке профилактики сердечных последствий), в котором исследовался эффект рамиприла по сравнению с плацебо.

В исследовании TRANSCEND пациентов с непереносимостью иАПФ (с подобными критериями включения, которые и в исследовании ONTARGET) рандомизировали в группу телмисартана 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972), кроме стандартного лечения. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7% в группе телмисартана и 0,9% (95% ДИ 0,81-1,05, р = 0,22)]. Существуют доказательства пользы телмисартана по сравнению с плацебо относительно предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,87 (95% ДИ 0,76-1,00, p = 0,04) Отсутствуют доказательства пользы смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков 1,03, 95% ДИ 0,85-1,24).

Кашель и ангионевротический отек наблюдались реже у пациентов в группе телмисартана, чем у пациентов в группе рамиприла, тогда как артериальная гипотензия наблюдалась чаще при применении телмисартана.

Комбинация телмисартана и рамиприла не имела дополнительного преимущества по сравнению с рамиприлом или телмисартаном отдельно. Коэффициенты смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин были численно выше применения комбинации. Кроме того, наблюдалась значительно большая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотензии и синкопе в группе комбинированного лечения. Поэтому применение комбинации телмисартан/рамиприл не рекомендуется в данной группе пациентов.

В исследовании «Эффективность применения для профилактики повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, частота развития сепсиса при применении телмисартана по сравнению с плацебо составляла 0,70% и 0,49%, соответственно доверительный интервал 1,00-2,06)], а частота случаев сепсиса с летальным исходом у пациентов, принимавших телмисартан по сравнению с плацебо, составляла 0,33% и 0,16% [ЧВ 2,07 (95% доверительный интервал 1,14-3,76). Сообщалось, что у пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем среди получавших плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого пока неизвестна.

Одновременное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование терапии, продолжающейся до получения окончательного результата, только телмисартаном и VA) совместно с VA и телмисартаном совместно с VA VA нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов)).

ONTARGET было исследованием, проведенным с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени.

VA NEPHRON-D было исследованием, проведенным с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на летальность от них, в то время как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом 2-го типа) было исследованием, предназначенным для испытания пользы добавления алискирена к стандартной терапии с ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем, и другим. Это исследование было остановлено ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек). плацебо.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Влияние комбинации фиксированных доз телмисартана/ГХТЗ на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость пока неизвестно.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование по заболеваемости и смертности «Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда с АД и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипина 2,5 10 мг/сут. мг/день (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидовым диуретиком с хлороталидоном 12,5-25 мг/день при легкой и умеренной гипертонии.

В общей сложности 33357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет рандомизировали и наблюдали в среднем в течение 4,9 лет. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска для ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или документированные другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в целом 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), холестерин %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), курение сигарет в настоящее время (21,9%).

Первоначальная конечная точка состояла из смертельной ишемической болезни сердца или нефатального инфаркта миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась между терапиями на основе амлодипина и хлороталидона: ЧВ 0,98 95 % ДИ (0,90-1,07) p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлороталидона (10,2% и 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52], p. Тем не менее, не было существенной разницы между амлодипином и хлороталидоном при лечении какой-либо причины смерти: ЧВ 0,96 95% ДИ [0,89-1,02] p = 0,20.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРЖ. Одно исследование включало популяцию, состоявшую из 71533 случаев БКК и 8629 случаев ПКК, которые соответствовали 1430833 и 172462 контрольным популяциям соответственно. Высокое использование ГХТЗ (≥ 50 000 мг совокупно) было связано со скорректированным ВШ (отношение шансов) 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Четкий кумулятивный дозозависимый ответ наблюдался как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и влиянием ГХТЗ: 633 случая рака губы были сопоставлены с контрольной популяцией в размере 63 067 с помощью стратегии выборки на основе риска. Кумулятивная связь «доза-реакция» была продемонстрирована с помощью скорректированного ВШ 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), увеличиваясь к ВШ 3,9 (3,0-4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и ВШ 7,7 (5,7-1) (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Сопутствующее применение амлодипина, гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику обоих веществ у здоровых добровольцев.

Всасывание

Телмисартан: После перорального введения максимальная концентрация телмисартана достигается через 0,5-1,5 часа. Абсолютная биодоступность телмисартана при дозах 40 и 160 мг составила 42% и 58% соответственно. Еда несколько снижает биодоступность телмисартана с уменьшением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) прибл. на 6% при приеме таблетки 40 мг и ок. на 19% после приема дозы 160 мг. Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови одинакова независимо от того, принимают телмисартан натощак или с пищей. Считается, что небольшое снижение AUC не приводит к снижению терапевтической эффективности. Телмисартан не скапливается в плазме крови при многократном применении.

Амлодипин После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови наблюдается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность амлодипина не зависит от еды.

Гидрохлоротиазид: После перорального введения лекарственного средства Телмиста Трио максимальная концентрация гидрохлоротиазида достигается прибл. через 1-3 часа. Исходя из кумулятивного выведения гидрохлоротиазида с мочой, абсолютная биодоступность составляла ок. 60%.

Распределение

Телмисартан активно связывается с протеинами плазмы (> 99,5%), в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Теоретический объем распределения телмисартана составляет прибл. 500 л, что свидетельствует о дополнительном тканевом связывании.

Амлодипин: Объем распределения составляет прибл. 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что ок. 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы.

Гидрохлоротиазид на 68% связывается с белками плазмы крови, его теоретический объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.

Метаболизм

Телмисартан метаболизируется конъюгацией с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, обнаруженным у людей. После разовой дозы 14C-меченого телмисартана глюкуронид составляет прибл. 11% измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Амлодипин: Период полувыведения из плазмы крови в конечной фазе составляет 35-50 часов, что совпадает с приемом лекарственного средства один раз в сутки.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется в организме человека.

Высвобождение

Телмисартан: После в/в или перорального введения 14C-меченого телмисартана большая часть введенной дозы (>97%) выводилась с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального применения составляет > 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

Амлодипин активно метаболизируется печенью к неактивным метаболитам, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид выделяется почти полностью в неизмененном виде с мочой. Прибл. 60% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Ренальный клиренс составляет ок. 250-300 мл/мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10-15 часов.

Линейность/нелинейность

Телмисартан: Фармакокинетика телмисартана для перорального применения нелинейна при увеличении дозы с 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме (Сmax и AUC) с увеличением доз. Телмисартан не накапливается в плазме крови в значительной степени при повторных применениях.

Амлодипин и гидрохлоротиазид имеют линейную фармакокинетику.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Люди пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у пожилых людей имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего возрастает значение AUC и период полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов исследуемой возрастной группы.

Стать

Концентрация телмисартана в плазме крови у женщин в 2-3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень снижения АД у женщин существенно не возрастает, как и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в корректировке дозы нет.

У женщин наблюдается тенденция к большей, чем у мужчин концентрации гидрохлоротиазида, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функций почек

Более низкие концентрации в плазме крови наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью на диализе. У пациентов с почечной недостаточностью телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не выводится с помощью диализа. Период полувыведения неизменен у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида возрастает. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет прибл. 34 лет.

Пациенты с нарушениями функции печени

Во время фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени был обнаружен рост абсолютной биодоступности ок. до 100%. Период полувыведения не меняется у пациентов с нарушением функции почек.

Собрано крайне мало клинических данных по приему амлодипина пациентами с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что ведет к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC прибл. на 40-60%.

Дети

Популяционное исследование фармакокинетики было проведено при участии 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте 1-17 лет (из 34 пациентов в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов в возрасте 13-17 лет), получавших амлодипин в дозе 1,25-2. У детей в возрасте 6-12 лет и у подростков в возрасте 13-17 лет типичный клиренс при пероральном введении (CL/F) составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мужчин и 16,4 и 21,3 л/час соответственно у женщин. Наблюдалась большая вариабельность в экспозиции между отдельными лицами. Данные о детях в возрасте до 6 лет ограничены.

Препарат Телмиста Трио показан для лечения эссенциальной гипертензии как заместительная терапия у взрослых пациентов с адекватным контролем двухкомпонентной формы телмисартана/гидрохлоротиазида и однокомпонентной формы амлодипина, применяемых одновременно в той же дозе, что и в комбинации.

Противопоказания.

- повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или к любому из компонентов препарата.

- повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида).

- Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- холестаз и обструктивные заболевания желчных путей.

- тяжелая печеночная недостаточность.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), анурия.

- рефракторная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.

- кормление грудью.

- симптомная гиперурикемия (подагра).

- детский возраст (до 18 лет).

- тяжелая артериальная гипотензия.

- шок (включая кардиогенный шок).

- обструкция выходного тракта левого желудочка (например, стеноз аорты высокой степени).

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

- Одновременное применение препарата Телмиста Трио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)

Взаимодействия, связанные с телмисартаном и гидрохлоротиазидом

Препараты лития

Сообщалось об обратном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и росте его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Также очень редко сообщалось о таких проявлениях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (в т.ч. Телмиста Трио. Комбинация лития и лекарственного средства Телмиста Трио не рекомендуется (см. раздел). Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется тщательно проверять уровень лития.

Лекарственные средства, связанные с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и производные)

Если эти вещества назначают с комбинацией гидрохлоротиазид/телмисартана, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Эти лекарственные средства могут усиливать эффект гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Йодосодержащие контрастные средства

В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития ОПН, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия или вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, солевые заменители, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия).

Если эти лекарственные средства назначают с комбинацией гидрохлоротиазид/телмисартана, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, сопутствующее применение вышеуказанных лекарственных средств может повлечь за собой повышение уровня калия в сыворотке крови, поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме лекарственного средства Телмиста® Трио с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также с нижеследующими средствами. тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа «пируэт».

- антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлупиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазида, способствует возникновению аритмии, вызванной применением наперстянки (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

При сопутствующем применении телмисартана с дигоксином наблюдалось повышение средней максимальной (49%) и минимальной концентрации (20%) дигоксина в плазме крови. В начале, при корректировке и отмене телмисартана следует поддерживать уровни дигоксина в пределах терапевтического диапазона.

Другие антигипертензивные лекарственные средства

Телмисартан может усугублять гипотензивный эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойное блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через комбинированное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связано с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции. только РАСС-действующего препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Противодиабетические препараты (пероральные гипогликемические средства и инсулин)

Может потребоваться корректировка дозы противодиабетических препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью ввиду риска лактатного ацидоза за счет возможной обусловленной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Холестирамин и смолы колестипола

Анионообменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазида.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Терапия НПВП (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозах, предназначенных для лечения воспалительных процессов, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотерапии.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с нарушениями почечной функции) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, подавляющих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почку. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны принимать достаточное количество жидкости, а также следует учитывать необходимость мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодического мониторинга.

В одном исследовании сопутствующее применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению AUC0-24 и Cmax рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этих данных не известна.

Пресорные амины (например, норадреналин)

Ответная реакция на прессорные амины может снизиться.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Действие недеполяризующих миорелаксантов может усиливаться гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазида может повысить частоту появления реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Кальциевые соли

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови путем снижения выведения. Если назначают препараты, содержащие кальций или кальцийсберегающие лекарственные средства (например, витамин D), следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу кальция.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемический эффект бета-адренорецепторов и диазоксида может быть усилен тиазидами.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости стула желудка.

Амантадин

Тиазиды могут повышать риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект.

На основании фармакологических свойств баклофена и амифостина можно ожидать, что эти лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие всех антигипертензивных средств, включая телмисартан.

Кроме того, обострение ортостатической гипотензии может вызвать алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты.

Салициллаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений типа подагры.

Воздействие лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. Учитывая риск симптомной гипонатриемии, необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные. Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина, что повышается. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может потребоваться проведение клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, в частности, с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие зверобой обыкновенный).

Одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта.

Дантролен (инфузия). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Эффекты снижения АД связаны с амлодипином дополняются эффектами снижения АД другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина пациентам, принимающим такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку.

Кларитромицин Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Механическая мишень ингибиторов рапамицина (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличить экспозицию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАИИ) во время беременности. Пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАИИ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функций печени. Препарат Телмиста Трио не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), так как телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

Кроме того, препарат Телмиста Трио следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную ком. Клинического опыта применения препарата Телмиста Трио пациентам с нарушением функции печени нет.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а значение AUC выше. Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы амлодипина.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. Препарат Телмиста Трио не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»). Нет опыта применения препарата Телмиста Трио пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки. Опыт применения Телмиста Трио у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек незначителен, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек может возникнуть азотемия, связанная с тиазидными диуретиками.

Телмисартан не удаляется из крови с помощью гемофильтрации и не поддается диализу.

Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с пониженным внутрисосудистым объемом жидкости и/или натрием. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с пониженным объемом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений диеты, диареи или рвоты. Перед применением препарата Телмиста Трио такие состояния, особенно снижение внутрисосудистого объема жидкости и/или натрия, необходимо корректировать.

При применении гидрохлоротиазида наблюдались единичные случаи гипонатриемии, сопровождавшиеся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию (вплоть до ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при постоянном тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка с ОПН (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телмиста Трио не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в отношении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, тогда как гипогликемия может возникнуть у больных диабетом, получающих инсулин или противодиабетическую терапию и лечение телмисартаном. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови; По показаниям может потребоваться коррекция дозы инсулина или противодиабетических средств. Латентный сахарный диабет может проявляться во время терапии тиазидами.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Телмиста Трио, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидами, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Электролитный дисбаланс

Как и у любого пациента, получающего диуретические препараты, через определенные промежутки времени следует контролировать концентрацию электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. реакции»).

- гипокалиемия

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с телмисартаном может облегчить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие.

- гиперкалиемия

Напротив, из-за антагонизма компонентов телмисартана лекарственного средства Телмиста Трио в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) может возникнуть гиперкалиемия. Хотя при применении лекарственного средства Телмиста Трио не наблюдалось клинически значимой гиперкалиемии, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, содержащие калий пищевые добавки или заменители соли с калием следует применять с осторожностью в комбинации с лекарственным средством Телмиста® Трио (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

- Гипохлоремический алкалоз

Дефицит хлоридов, как правило, легок и обычно не нуждается в лечении.

- гиперкальциемия

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прежде чем проводить анализы на определение функции паращитовидных желез, следует отменить прием тиазидных диуретиков.

- гипомагниемия

Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия).

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен для снижения АД у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого ренинового состояния у этой популяции больных с артериальной гипертензией.

Ишемическая болезнь сердца. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение АД у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Общая информация

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, но более возможны у пациентов с наличием в анамнезе таких состояний. При применении тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазида) наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Сообщалось о случаях реакции фоточувствительности с тиазидными диуретиками (см. раздел 4.8). Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить пораженные участки от солнечного света или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома

Лекарственные средства, содержащие сульфонамиды или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что приводит к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают начало резкого снижения остроты зрения или боли в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов до нескольких недель от начала приема лекарственного средства. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРЖ) [базально-клеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ) наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра. Фотосенсибилизирующие действия ГХТЗ могут выступать в качестве возможного механизма НМРЖ.

Пациентам, принимающим ГХТЗ, следует проинформировать о риске НМРЖ и посоветовать им регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о каких-либо подозрительных повреждениях кожи. Для минимизации риска рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также, в случае воздействия, о надлежащей защите. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсии. Применение ГХТЗ также можно пересмотреть у пациентов с наличием в анамнезе НМРЖ (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

Сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ГРДС гидрохлоротиазид следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать это лекарственное средство. В длительном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) распространенность отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Лактоза

Препарат Телмиста Трио содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Натрия. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат Телмиста Трио противопоказан беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нет соответствующих данных о применении телмисартана и гидрохлоротиазида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности не однозначны. однако нельзя исключать незначительное повышение риска. Нет никаких контролируемых эпидемиологических данных о риске приема антагонистов рецепторов ангиотензина II, однако подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных средств. Пока длительная терапия с помощью АРАИИ считается необходимой, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАИИ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности у человека (ослабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За грудными детьми, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, особенно в течение первого триместра. Исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Исходя из фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида, его применение в течение второго и третьего триместра может ухудшить фетоплацентарную перфузию и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять для эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда невозможно применить другое лечение.

Безопасность применения амлодипина беременным не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Кормление грудью

Препарат Телмиста Трио не следует применять в период кормления грудью; следует предпочесть альтернативную терапию с применением препаратов с лучше изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Информация о применении телмисартана в период кормления грудью отсутствует.

Гидрохлоротиазид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут ингибировать образование грудного молока. Применение телмисартана/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано.

Амлодипин способен проникать в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученная младенцами, оценивалась с межквартильным диапазоном 3-7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Фертильность

Исследования фертильности у людей при применении комбинации фиксированных доз или отдельных компонентов не проводилось.

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность мужчин и женщин.

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, наблюдались случаи обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о воздействии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Телмиста Трио может влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При лечении антигипертензивными препаратами, в частности препаратом Телмиста Трио, может возникать головокружение, синкопе или головокружение.

Пациентам, у которых возникают побочные явления, следует избегать потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Дозировка

Рекомендуемая суточная дозировка составляет 1 таблетку указанной концентрации.

Это лекарственное средство не подходит для начальной терапии.

Прежде чем перейти на препарат Телмиста Трио, пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического эффекта при одновременном приеме стабильных доз отдельных монопрепаратов. Назначение дозы должно основываться на дозах отдельных компонентов на момент перехода.

Если необходимо изменение дозировки, то ее следует проводить путем индивидуального титрования ингредиентов свободной комбинации.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функций почек. Препарат Телмиста Трио противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Притыпоказания»). Опыт лечения пациентов комбинацией телмисартана/гидрохлоротиазида с легким и умеренным нарушением функции почек незначителен, но не свидетельствует о побочных эффектах со стороны почек, поэтому корректировка дозы не считается необходимой. Рекомендуется периодический мониторинг почек (см. «Особенности применения»). Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому рекомендуется обычная дозировка. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Телмиста Трио противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени доза не должна превышать 40/5/12,5 мг 1 раз в сутки.

Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы амлодипина. Фармакокинетика амлодипина при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения

Препарат Телмиста Трио можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется запивать таблетки Телмиста Трио небольшим количеством жидкости.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Телмиста Трио детям (до 18 лет) не установлены. Применение препарата Телмиста Трио детям не рекомендовано.

Существует ограниченная информация о передозировке телмисартаном. Опыт преднамеренной передозировки амлодипином у людей ограничен.

Симптоми

Наиболее выразительными проявлениями передозировки телмисартаном были гипотензия и тахикардия; также сообщалось о брадикардии, головокружении, рвоте, повышении уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с понижением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки является тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы и/или усилить аритмию, связанную с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, рефлекторной тахикардии. При применении амлодипина сообщалось о выраженной и предположительно длительной системной гипотензии, вплоть до шока, включая летальное исходы.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) по поддержанию перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Телмисартан и амлодипин не выводятся с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.

Лечение зависит от времени, прошедшего после приема, и тяжести симптомов. Необходимо тщательно контролировать сердечную и дыхательную функцию пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Рекомендуемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. Активированный уголь может быть полезен для лечения передозировки в течение 2 ч после приема.

Необходимо часто контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови и обращать внимание на объем циркулирующей жидкости и выделение мочи. Если возникает артериальная гипотензия, пациента следует положить на спину и проводить терапию, направленную на быстрое пополнение соли и объем жидкости в организме. Сосудосуживающее средство может помочь восстановить тонус сосудов и артериальное давление при отсутствии противопоказаний к его применению. Введение глюконата кальция может быть полезным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Краткая характеристика профиля безопасности

Во время лечения чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях как: сонливость, головокружение, головная боль, усиленное сердцебиение, приливы, боли в животе, тошнота, отеки голеней, отеки и повышенная утомляемость. Серьезный ангионевротический отек наблюдается редко (от 1/10 000 до < 1/1000).

Сводная таблица побочных реакций

Частоты определяются как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестна (невозможно подсчитать по имеющимся данным).

В каждой категории частоты побочные реакции приведены по уменьшению серьезности.

1См. раздел дополнительное описание в подразделе «Описание избранных побочных реакций»

2На основе опыта послерегистрационного применения

3Преимущественно отвечает холестазу

Описание избранных побочных реакций

Нарушение функции печени/печеночные нарушения

На основе опыта послерегистрационного применения большинство случаев нарушений функции печени/печеночных расстройств наблюдалось у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более подвержены этим побочным реакциям.

Сепсис

В исследовании PRoFESS среди пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем среди тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, механизм которого пока неизвестен (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Интерстициальная болезнь легких

После выхода лекарственного средства на рынок сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, связанных по времени с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Немеланомный рак кожи

На основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТ и НМРЖ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека после применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Для лекарственного средства не требуются особые температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 или 12 блистеров в коробке.

За рецептом.

КРКА, д.д., Новое место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Словения.

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.