Соликва раствор для инъекций 100 ЕД/мл + 33 мкг/мл в картриджах вмонтированных в шприц-ручку (без иголок для инъекций) по 3 мл 3 шт

действующее вещество:  инсулин гларгин, ликсисенатид;

1 мл инъекционного раствора содержит 100 единиц инсулина гларгина и 33 мкг ликсисенатида;

1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 Ед. инсулина гларгина и 100 мкг ликсисенатида;

1 деление дозировки соответствует 1 Ед. инсулина гларгина и 0,33 мкг ликсисенатида;

вспомогательные вещества: глицерин (85%); метионин; метакрезол; цинка хлорид; кислота хлористоводородная, концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете, инсулины и аналоги длительного действия для инъекционного введения.

Код ATХ: A10AE54.

Фармакодинамика

Механизм действия

Соликва – это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной функцией которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов ГПП-1, головной есть контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности, скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 – эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно угнетается секреция глюкагона. При возникновении гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.

Фармакодинамические эффекты

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы.

Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был сходен при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же человека.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (т.е. при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его введении является примерно таким же, как человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применения ликсисенатида в дозе 5–20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опустошение желудка. После употребления стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения Соликва относительно контроля гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин).
• Переход от базального инсулина.
• Переход от агониста рецепторов ГПП-1.

В каждом из исследований по активному контролю лечения лекарственным средством Соликва приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).

Достижение низших уровней HbA1c и более значительное снижение уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозировки (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом от базального инсулина начальная доза составляла 20 разделений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 разделений дозировки (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. раздел «Спосіб застосування та дози») в зависимости от предварительной дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю с учетом уровней глюкозы в плазме крови натощак, которые определялись самостоятельно.

Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин)

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось надлежащего контроля заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности применения препарата Соликва по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5 до 10,0% у пациентов, ранее получавших метформин как монотерапию, и в пределах от 7,0 до 9, 0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, были включены во вводный период продолжительностью 4 недели. В течение этой вводной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbAlc колебались в пределах от 7 до 10%), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соликва, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены во вводную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Главными причинами, не позволяющими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни HbA1c < 7% или > 10% в конце вводной фазы исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующие: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1%) составлял от 50 до 64 лет; 50,6% пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,7 кг/м2, при этом у 63,4% пациентов ИМТ составило > 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла около 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58% пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54% пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечения Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым в случае применения отдельных компонентов. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались по отношению к исходным уровням HbA1c (< 8% или ≥ 8%) или пероральному противодиабетическому лечению на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 1.

Таблица 1

Результаты клинического исследования с добавлением препарата к метформину в неделю 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой.

У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно на 7 часовых точках, от исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2 ,66 ммоль/л, отличие -0,69 ммоль/л и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; отличие -1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на 30 неделе средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были подобными в группе лекарственного средства Соликва. группе инсулина гларгина.

Переход от базального инсулина

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания

В общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения препарата Соликва по сравнению с инсулином гларгином (100 ед/мл). .

Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали базальный инсулин в течение по меньшей мере 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в качестве монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор НЗКТГ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5 до 10% (средний уровень HbA1c на скрининге составлял 8,5%), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11 ,1 ммоль/л в зависимости от предварительного противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, определенные пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельную вводную фазу, в течение которой они продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался до этого). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10%, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу препарата (n=367) или в группу инсулина гларгина (n=369).

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 60,0 лет, при этом возраст большинства пациентов (56,3%) составлял от 50 до 64 лет; 53,3% пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,1 кг/м2, при этом у 57,3% пациентов ИМТ составил 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 12 лет, а средняя продолжительность предварительного лечения базальным инсулином – около 3 лет. На скрининге 64,4% пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95,0% получали по крайней мере один пероральный противодиабетический препарат.

На неделе 30 лечения Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым в случае применения инсулина гларгина.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 2.

Таблица 2

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, в неделю 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой.

Переход от агониста рецепторов ГПП-1

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не отмечалось надлежащего контроля заболевания

Эффективность и безопасность применения Соликвы по сравнению с неизмененным предварительным лечением агонистом рецепторов ГПП-1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании принимали участие 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень HbA1c от 7% до 9% включительно) заболевания и получавших лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема препарата Соликва, либо для продолжения приема предшествующего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предварительному пероральному противодиабетическому лечению.

На скрининге 59,7% субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или два раза в день, а 40,3% получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6% субъектов получали пиоглитазон, а 10,1% – ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составил 59,6 года, 52,5% субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предварительного лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составил примерно 32,9 кг/м2, средняя рШКФ составляла 87,3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7% пациентов имели рШКФ ≥ 60 мл/мин.

На неделе 26-го лечения препаратом Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на неделе 26 было аналогичным каждой подгруппе и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза Соликвы на неделе 26 составляла 43,5 деления дозировки.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 3.

Таблица 3

Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НЗКТГ-2)

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина/ликсисенатида с фиксированным соотношением, также получали ингибиторы НЗКТГ-2).

Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало в себя данные 26 пациентов (10,1%), одновременно получавших комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные с участием пациентов, не достигших достаточного контроля гликемии применением пероральных противодиабетических препаратов, предоставили данные относительно 59 пациентов (22,7%) и 34 пациентов (21,1%) соответственно, одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.

Данные 3 исследований показывают, что начало применения препарата Соликва у пациентов с недостаточным контролем лечением ингибиторами НЗКТГ-2 демонстрирует более значительное улучшение уровней HbA1c по сравнению с препаратами сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.

Исследование влияния на сердечно-сосудистые события

Безопасность применения инсулина гларгина и ликсисенатида по отношению к сердечно-сосудистым событиям изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельное исследование влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводилось.

Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение препаратом Лантус со стандартным лечением на момент первого возникновения серьезного нежелательного явления со стороны сосудистой системы. Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть в результате сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 лет. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была схожа в группе, получавшей препарат Лантус, и группе, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95% ДИ] относительно серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ликсисенатид. Исследование ELIXA было рандомизированным, двойно слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из таких нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 25,8 и 25,7 месяца в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно.

Частота первичной конечной точки была сходной в группе ликсисенатида (13,4%) и группе плацебо (13,2%): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составляло 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95% доверительным интервалом (ДИ) от 0,886 до 1,168.

Фармакокинетика

Абсорбция

Соотношение инсулин гларгин/ликсисенатид не оказывает существенного влияния на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в препарате Соликва.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулина гларгин/ликсисенатид составляла 86-88% экспозиции, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое отличие не считается клинически значимым.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа медиана tmax ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часов. AUC была сравнима, тогда как отмечалось незначительное снижение Cmax ликсисенатида на 22-34% по сравнению с Cmax, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может оказаться клинически значимым.

Клинически значимые отличия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в качестве монотерапии путем подкожного введения в участок живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют.

Распределение

Ликсисенатид характеризуется низким (55%) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после введения подкожного комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz/F) составляет примерно 100 л. Предполагаемый объем распределения инсулина гларгина после введения подкожного комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (объем распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет примерно 1700 л.

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в качестве монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – M1 (21A-глицин-инсулин) и M2 (21A -глицин-дез-30B-треонин-инсулин) В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина в основном зависит от экспозиции метаболита М1.

Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и последующим метаболическим расщеплением до меньших пептидов и аминокислот, вновь включаемых в белковый метаболизм. После многократного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа среднее терминальное время полувыведения составляло примерно 3 часа, а средний воображаемый клиренс (CL/F) составлял примерно 35 л/час.

Особые популяции пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида росла на 46%, 51% и 87% соответственно.

Применение инсулина гларгина пациентам с нарушением функции почек не исследовалось. Однако у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена в результате снижения метаболизма инсулина.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, с участием пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью никаких фармакокинетических исследований не проводилось. Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не предполагается.

Применение инсулина гларгина пациентам с сахарным диабетом и нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи с снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина.

Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела пациента

Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику инсулина гларгина не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких отличий относительно безопасности и эффективности применения инсулина гларгина выявлено не было.

Ликсисенатид. Возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики с участием пожилых людей без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида на 29 % (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования – в возрасте ≥75 лет). 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек у пожилых людей.

Этническая принадлежность пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведённых с участием представителей европейской, японской и китайской национальности.

Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

Масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.

Иммуногенность

При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность экспозиции существенно повышаются независимо от уровня дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось.

Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина.

Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксическим механизмом, опосредованным рецепторами ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. C-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при экспозиции, которая в 9,3 раза превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточным карцином, а у крыс они возникали при экспозиции, которая примерно в 900 раз превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз.

В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата у мышей отмечено 3 случая аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, обусловливающих экспозицию, превышающую экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния препарата на сперматогенез, связанный с применением препарата.

В исследованиях влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при экспозиции, которая в 5 раз превышала экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при экспозиции, которая в 32 раза превышала экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка осификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, что проявлялось уменьшением потребления пищи и снижением массы тела. Наблюдалось замедление роста новорожденных крыс-самцов, которые подвергались воздействию высоких доз ликсисенатида в течение позднего гестационного периода и грудного вскармливания, и небольшое увеличение их смертности.

Для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии как дополнение к диете и упражнениям в дополнение к метформину с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или без них. (Результаты исследований влияния на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Никаких исследований взаимодействия лекарственного средства Соликва с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенная ниже информация основана на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, влияющих на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к коррекции дозирования лекарственного средства Соликва.

До речовин, які можуть посилювати цукрознижувальний ефект та збільшувати схильність до виникнення гіпоглікемії, належать протидіабетичні лікарські засоби, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), дизопірамід, фібрати, флуоксетин, інгібітори моноаміноксидази (МАО), пентоксифілін, пропоксифен, саліцилати та сульфаніламідні антибіотики.

К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (например, эпинефрин (адреналин), эндреналин). и антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

Ни о каких фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина неизвестно.

Воздействие опорожнения желудка на пероральные лекарственные средства. Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции принимаемых перорально лекарственных средств. По состоянию пациентов, получающих лекарственные средства, имеющие узкий терапевтический индекс или требующие тщательного клинического мониторинга, должно осуществляться тщательное наблюдение, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартном порядке в отношении приема ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам следует рекомендовать по возможности принимать их с приемом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида.

Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, пациентам следует рекомендовать принимать такие лекарственные средства по крайней мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны приниматься за 1 ч до или через 4 ч после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался в качестве модели лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг AUC и парацетамола t1/2 оставались неизменными независимо от времени приема препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении препарата через 1 ч до или через 4 ч после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола уменьшалась на 29% и 31% соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться еще большее увеличение tmax и снижение Cmax парацетамола.

При приеме парацетамола за 1 ч до введения ликсисенатида Cmax и tmax парацетамола не изменялись.

Учитывая приведенные результаты, необходимость в коррекции дозирования парацетамола отсутствует, но удлинение tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол принимался через 1–4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы. Однократный прием перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида не влиял на Cmax, AUC, t1/2 и tmax этинилэстондиола.

Прием перорального контрацептива через 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не влиял на AUC и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, Cmax левоноргестрела снижалась на 46% и 20% соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 1–3 часа. Такое снижение Cmax имеет ограниченную клиническую значимость и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, принимавшихся утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, тогда как Cmax снижалась на 31%, а tmax удлинялся на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось, когда аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, но AUC и Cmax аторвастатина при этом увеличивались на 27% и 66% соответственно.

Эти изменения не клинически значимы, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как Cmax снижалась на 19%, а tmax удлинялся на 7 часов.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки варфарина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличился на 1,5 ч, а Cmax уменьшилась на 26%.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки дигоксина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Рамиприл. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21%, в то время как Cmax уменьшилась на 63%. При этом AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значение tmax рамиприла и рамиприлата увеличилось примерно на 2,5 часа.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки рамиприла при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Прослеживание

В целях улучшения прослеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Сахарный диабет 1 типа

Препарат Соликва не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Смена места инъекции

Пациентам необходимо предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи. Есть потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что изменение места инъекции на новый анатомический участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после изменения места введения и можно учесть корректировку дозы антидиабетических препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия была нежелательной реакцией, о которой сообщалось чаще всего при лечении препаратом Соликва (см. «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза Соликва выше, чем необходима.

Факторы, которые повышают предрасположенность к гипогликемии, требуют особо тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости в коррекции дозировки препарата. К таким факторам относятся:

- смена участка инъекции,

- увеличение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов),

- необычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка,

- сопутствующее заболевание (например, сопровождающееся рвотой, диареей),

- недостаточное питание,

- пропуск приема пищи,

- употребление алкоголя,

- некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или коры надпочечников),

- одновременное применение других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»),

- при применении ликсисенатида и/или инсулина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск возникновения гипогликемии, в связи с чем препарат Соликва не следует применять в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Дозировку препарата Соликва следует подбирать индивидуально, с учетом клинического ответа, а его титрование проводить в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов к глюкагонообразному пептиду-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено. Пациентов нужно проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение препарата Соликва необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, ликсисенатид назначать больше нельзя. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наличием панкреатита в анамнезе.

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение рецепторов агонистов к ГПП-1 может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Не исследовали препарат Соликва пациентам с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, в связи с чем применение лекарственного средства Соликва таким пациентам не рекомендуется.

Тяжелое нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии заболевания почек отсутствует. Применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии заболевания не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции принимаемых перорально лекарственных средств. Препарат Соликва следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, требующих тщательного клинического мониторинга или имеющих узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приему таких лекарственных средств представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Дегидратация

Пациентам, получающим препарат Соликва, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов следует принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Образование антител

Применение Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость в коррекции дозировки препарата Соликва с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Избегание ошибок в применении лекарственного средства

Пациенты должны быть проинструктированы относительно необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией во избежание случайной путаницы между двумя разными дозировками препарата Соликва и путаницы с другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами.

Во избежание ошибок в дозировке и потенциальной передозировке ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного средства из картриджа шприц-ручки.

Противодиабетические лекарственные средства, применение которых в комбинации с препаратом Соликва не исследовалось

Использование препарата Соликва не исследовалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины, глинидами и пиоглитазоном.

Путешествие

Чтобы избежать ошибок в дозировке и возможных передозировок при переходе на другой часовой пояс, пациенту перед поездкой следует проконсультироваться с врачом.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть можно считать, что оно практически не содержит натрия.

Это лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Соликва не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Беременность

Нет клинического опыта применения препарата Соликва беременными женщинами. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований относительно применения препарата Соликва, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных по применению инсулина гларгина беременными женщинами (более 1000 случаев беременности) указывает на то, что инсулин гларгин не имеет специфических нежелательных влияний на течение беременности, а также не вызывает ни пороков развития у плода/новорожденного, ни токсического воздействия на него. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков влияния инсулина гларгина на репродуктивную систему.

Нет данных о применении ликсисенатида беременным женщинам. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии токсического воздействия ликсисенатида на репродуктивную систему (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Соликва не следует применять во время беременности. Если пациентка планирует беременность или уже наступила беременность, лечение препаратом Соликва необходимо прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, инсулин гларгин или ликсисенатид экскретируется в грудное молоко у человека. Препарат Соликва не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Соликва не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие зрительных расстройств. Это может быть опасно в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами).

Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности во избежание гипогликемии при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвешивать, следует ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Препарат Соликва доступен в двух типах шприц-ручек с различными дозировочными опциями, а именно шприц-ручка Соликва (10–40) и шприц-ручка Соликва (30–60). Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозировки.

• Соликва 100 Ед./мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 10–40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (10–40)).
• Соликва 100 Ед/мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 30–60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (30–60)).

Во избежание ошибок в применении препарата врач, который его назначает, должен убедиться, что в рецепте указана правильная дозировка и диапазон разделений дозировки шприц-ручки.

Дозировка

Дозировку следует подбирать индивидуально, с учетом индивидуального ответа больного, а его титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или снижается вместе с дозировкой инсулина гларгина и зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная дозировка. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1), или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, перед началом применения препарата Соликва.

Начальная доза Соликва определяется на основании предварительного противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг (см. таблицу 4).

Таблица 4

* Единиц инсулина гларгина (100 Ед./мл)/микрограмм ликсисенатида.

** Если применялся другой базальный инсулин:

• При применении базального инсулина два раза в сутки или инсулина гларгина (300 Ед/мл) предварительная общая суточная доза должна быть снижена на 20% при выборе начальной дозы Соликвы.
• При использовании любого другого базального инсулина следует применять такое же правило, как для инсулина гларгина (100 Ед./мл).

Максимальная суточная доза составляет 60 единиц инсулина гларгина и 20 мкг ликсисенатида, что соответствует 60 делениям дозировки.

Инъекцию препарата Соликва следует проводить один раз в сутки в пределах одного часа перед едой. Желательно, чтобы прандиальная инъекция выполнялась перед одним и тем же приемом пищи ежедневно после того, как пациент выберет наиболее удобный для себя прием пищи.

Титрование дозировки. Препарат Соликва следует вводить в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в инсулине. Контроль гликемии рекомендуется оптимизировать путем коррекции дозирования на основании уровней глюкозы в плазме крови натощак (см. раздел Фармакодинамика). При переводе на этот препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется тщательный мониторинг уровней глюкозы.

• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва (10–40), то дозировка может быть титрована до 40 дел дозировки.
• Для дозировки > 40 разделов дозировки в сутки титрования необходимо продолжать с использованием шприц-ручки Соликва (30–60).
• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва (30–60), то дозировка может быть титрована до 60 делений дозировки.
• Для общей суточной дозировки > 60 делений дозировки препарат Соликва не следует применять.

Пациенты, корректирующие количество или время введения препарата, должны осуществлять это только под контролем с соответствующим мониторингом уровней глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Препарат Соликва можно применять пациентам пожилого возраста. Дозировку следует подбирать индивидуально, с учетом результатов мониторинга уровней глюкозы. У пожилых пациентов прогрессирующее ухудшение функции почек может стать причиной постоянного уменьшения потребности в инсулине. Коррекция дозы ликсисенатида в зависимости от возраста пациента не требуется. Опыт терапевтического применения препарата Соликва пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Соликва не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии заболевания почек, поскольку опыт терапевтического применения ликсисенатида в таких случаях недостаточен.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозировки ликсисенатида не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена в связи с снижением метаболизма инсулина.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, применяющих препарат Соликва, может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозировки ликсисенатида не требуется (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи с снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина. У пациентов с нарушением функции печени может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозировки препарата Соликва.

Дети и подростки

Препарат Соликва не предназначен для применения детям.

Способ ввода. Препарат Соликва следует вводить путем подкожной инъекции в участок живота, дельтовидной мышцы или бедра.

Места для инъекций следует изменять в пределах одного анатомического участка (живота, дельтовидной мышцы или бедра) от одной инъекции к другой с целью уменьшения риска возникновения липодистрофии и/или кожного амилоидоза (см. раздел «Особенности применения» и « Побочные реакции»).

Пациенты должны быть проинструктированы о постоянной необходимости использования новой иглы. Повторное использование иглы инсулиновой шприц-ручки увеличивает риск ее блокировки, что может приводить к введению недостаточной или чрезмерной дозы препарата.

Препарат Соликва нельзя отбирать из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки в шприц, поскольку это может привести к тяжелой передозировке (см. раздел «Особые оговорки при использовании препарата»).

Особые оговорки при использовании препарата

Перед первым применением шприц-ручку следует извлечь из холодильника и подержать при температуре не выше 25 °C в течение 1–2 часов.

Перед использованием проверяют картридж шприц-ручки. Его можно использовать только тогда, когда в нем содержится бесцветный прозрачный раствор, по консистенции напоминающий воду, без видимых твердых частиц.

Препарат Соликва нельзя смешивать с другим инсулином или разводить. При смешивании или разведении может измениться профиль действия препарата во времени; кроме этого, смешение с другими препаратами может привести к образованию осадка.

Перед каждой инъекцией всегда нужно подсоединять новую иглу. Повторно использовать иглы нельзя. Пациент должен утилизировать иглу после каждой инъекции.

В случае блокировки иглы пациентам необходимо соблюдать рекомендации, описанные в ШАГЕ 3 Инструкций по использованию (см. ниже).

Пустые шприц-ручки ни в коем случае нельзя использовать повторно, они должны быть должным образом утилизированы.

Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не используйте ее. Возьмите новую. Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку.

Для предотвращения возможной передачи заболеваний каждая шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом.

Перед каждой инъекцией всегда следует проверять этикетку, чтобы избежать путаницы между препаратом Соликва и другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами, включая два различных типа шприц-ручек с препаратом Соликва (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением препарата Соликва следует внимательно прочитать раздел «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва».

Важная информация по использованию шприц-ручки Соликва

• Шприц-ручка предназначена лично Вам и не следует передавать ее другим лицам.
• Нельзя использовать шприц-ручку в случае ее повреждения или сомнения относительно правильности ее функционирования.
• Всегда следует проводить тест на безопасность.
• Всегда необходимо иметь запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай потери или повреждения основного набора.

Что нужно знать для проведения инъекции

• Перед использованием шприц-ручки следует спросить врача или медсестру, как делается инъекция.
• Если у Вас есть какие-либо сложности с использованием шприц-ручки, например, из-за проблем со стороны зрения, обратитесь за помощью.
• Перед использованием шприц-ручки следует прочитать эту инструкцию. При несоблюдении этих указаний можно получить слишком высокую или низкую дозу препарата.

Дополнительные вещи, которые потребуются при введении этого препарата:

• новая стерильная игла (см. ШАГ 2);
• смоченный спиртом тампон;
• прокалывающийся контейнер для использованных игл и шприц-ручек.

ИНСТРУКЦИЯ

с использованием шприц-ручки Соликва

* Поршень не будет виден, пока Вы не введете несколько доз.

ШАГ 1. Проверьте свою шприц-ручку.

Не менее 1 часа до проведения инъекций извлеките новую шприц-ручку из холодильника. Введение холодного препарата более болезненным.

A. Проверьте название препарата и дату истечения срока годности на этикетке шприц-ручки.

• Убедитесь в том, что вы взяли нужный препарат. Эта шприц-ручка оливкового цвета имеет коричневую кнопку для выполнения инъекции.
• Не используйте эту шприц-ручку, если требуется суточная доза менее 30 разделов дозирования или если требуется более 60 разделов дозировки. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка лучше всего подходит для Ваших нужд.
• Не используйте шприц-ручку по истечении срока годности.

B. Снимите колпачок со шприц-ручки.

С. Убедитесь в том, что препарат прозрачный.

• Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный на вид, окрашен или содержит дольки.

ШАГ 2. Подсоедините новую иглу.

• Не используйте иглы повторно. Для выполнения каждой инъекции всегда используйте новую стерильную иглу. Это помогает предотвращать блокировку иглы, загрязнение и занесение инфекции.
• Всегда используйте только иглы, совместимые с препаратом Соликва.

А. Возьмите новую иглу и отклейте защитную пленку.

B. Держите иглу прямо и закрутите ее на шприц-ручку до закрепления. Не закручивайте иглу слишком сильно.

С. Снимите наружный колпачок с иглы. Сохраните его – он понадобится позже.

D. Снимите внутренний колпачок иглы и выкинь его.

Использование иглы

Обращайтесь с иглами с осторожностью – это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3. Проверьте тест на безопасность.

Всегда выполняйте тест на безопасность перед каждой инъекцией – это необходимо, чтобы:

• проверить, что Ваша шприц-ручка и игла работают правильно;
• убедиться в том, что вы получите необходимую дозу препарата.

A. Выберите 2 раздела дозировки, вращая переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на риск «2».

B. Нажмите кнопку для выполнения инъекции до упора.

Если из кончика иглы будет выходить раствор препарата, Ваша шприц-ручка работает правильно. Переключатель для выбора дозы вернется в положение "0".

Если раствор препарата не получается:

• Вам необходимо повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы сможете увидеть раствор препарата.
• Если раствор препарата не выйдет и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если такое произойдет:

- замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);

- после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).

• Если и после этого раствор не будет выходить из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из шприц-ручки.

Если Вы увидите пузырьки воздуха:

• Вы можете увидеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не повредят вам.

ШАГ 4. Выберите дозу.

• Используйте эту шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы объемом от 30 до 60 разделов дозировки.
• Никогда не выбирайте дозу или не нажимайте кнопку для выполнения инъекции без подсоединенной иглы. Это может повредить вашу шприц-ручку.

A. Убедитесь, что игла подсоединена к шприц-ручке и что указатель дозы указывает на «0».

B. Вращайте переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать нужную Вам дозу.

• Если вы перевернете переключатель дальше, чем вам нужно, вы можете повернуть его в обратном направлении.
• Если в вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для дозы, переключатель для выбора дозы остановится после набора того количества оставшихся в шприц-ручке.
• Если Вы не можете набрать полную дозу, назначенную Вам, используйте новую шприц-ручку или введите столько деления дозировки, сколько осталось, а остальную дозу введите из новой шприц-ручки. В этом и только в этом случае разрешается вводить частичную дозу менее 30 делений дозировки. Для завершения получения дозы всегда используйте другую шприц-ручку с препаратом Соликва (30–60), а не любую другую шприц-ручку.

Как считывать данные в окне отображения дозы

• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная доза составляет менее 30 разделов дозировки – эти дозировки обозначены белыми цифрами на черном фоне.

Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке

• Ваша шприц-ручка содержит всего 300 разделений дозы. Вы можете выбрать свою дозу с шагом в 1 разделе дозировки.
• Не используйте эту шприц-ручку, если требуется однократная суточная доза менее 30 разделов дозировки или если требуется более 60 разделов дозировки.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной суточной дозы.

ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу.

Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать кнопку для выполнения инъекции, не прилагайте силу для ее нажатия, так как это может сломать Вашу шприц-ручку.

• Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу») и выполните тест по безопасности (см. ШАГ 3).
• Если Вам все еще трудно нажать кнопку, возьмите новую ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из шприц-ручки.

A. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведенным ниже.

B. Введите иглу себе в кожу так, как показывал Ваш врач или медицинская сестра.

• При этом пока не прикасайтесь к кнопке для выполнения инъекции.

C. Положите палец руки на кнопку для выполнения инъекции. Затем нажмите ее до упора и удерживайте в таком положении.

• Не нажимайте кнопку под углом – большой палец может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы.

D. Удерживайте кнопку для выполнения инъекции в нажатом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно сосчитайте до 10.

Это необходимо для того чтобы убедиться в получении полной дозы препарата

E. После удержания кнопки и медленного вычисления до 10 отпустите кнопку для выполнения инъекции. После этого извлеките иглу из кожи.

ШАГ 6. Отсоедините иглу.

• Обращайтесь с иглами с осторожностью – это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.
• Не надевайте внутренний колпачок иглы.

A. Возьмите наружный колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите ее в наружный колпачок иглы. После этого крепко прижмите их друг к другу.

• Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом.

B. Возьмите внешний колпачок иглы за его широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы.

• Если игла не отключилась с первого раза, попробуйте снова.

C. Выбросьте использованную иглу в устойчивый к прокалыванию контейнер или в соответствии с рекомендациями врача или местного уполномоченного органа.

D. Наденьте колпачок шприц-ручки обратно на шприц-ручку.

• Не кладите шприц-ручку в холодильник.

Инструкции по хранению.

Перед первым использованием шприц-ручки хранить в холодильнике при температуре от +2 °С до +8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.

После использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищенном от света месте.

Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник.

После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикрепленной к ней иглой.

Эксплуатация.

Со шприц-ручкой следует обращаться с осторожностью. Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь ее починить, возьмите новую.

Защита шприц-ручки от пыли и грязи: наружную поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая ее влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку – это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регуляторными органами.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Соликва для лечения детей (до 18 лет) не установлены. Данные на этот счет отсутствуют.

При введении большей дозы Соликвы, чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Эпизоды гипогликемии легкой степени, как правило, могут быть устранены пероральным приемом углеводов. Может возникнуть необходимость в коррекции дозировки лекарственного средства и внесении изменений в режим питания или физической активности.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют внутримышечного/подкожного введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный прием углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

При возникновении нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта следует начать соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечаемыми у пациента.

Побочными реакциями, о которых часто сообщалось при лечении препаратом Соликва, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Побочные реакции, связанные с применением препарата, которые наблюдались во время клинических исследований, приводятся в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: ≥ 1/10; часто: от ≥ 1/ 100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: ≥ 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данными). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке убывания степени их серьезности.

Таблица 5

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В таблице 6 представлены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении препарата Соликва и препарата сравнения.

Таблица 6

Побочные реакции в виде документированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

* Задокументированная симптоматическая гипогликемия определялась как событие, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождались определенной концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как явление, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

*** Лираглутид, эксенатид дважды в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.Со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в период лечения. У пациентов, получавших препарат Соликва, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составляла 8,4%, 2,2% и 2,2% соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта были преимущественно легкой степени и носили транзиторный характер.

Со стороны иммунной системы.Об аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением препарата Соликва, было сообщено у 0,3% пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при послерегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность.Применение Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду.

Частота случаев образования антител к инсулину гларгина составляла 21,0% и 26,2%. Приблизительно у 93% пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгина по отношению к человеческому инсулину. Частота образования антител к ликсисенатиду составила примерно 43%. Ни статус антител к инсулину гларгина, ни статус антител к ликсисенатиду не оказали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей.Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина из него. Постоянное изменение места инъекции в пределах одного участка тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция в месте инъекции.У некоторых пациентов (1,7%), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе препарата Соликва, отмечались покраснение, местное опухание и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений.При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; Транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также и в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований 3 фазы применения препарата Соликва не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Срок годности после первого использования шприц-ручки: 28 дней.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от источников прямого тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Шприц-ручки, не находящиеся в использовании:

Хранить в холодильнике (при температуре +2 - +8 °С).

Не замораживать и не допускать контакта с морозильным отделением или накопителями холода.

Хранить шприц-ручку в наружной картонной упаковке с целью защиты от света.

Шприц-ручки, после первого использования:

Условия хранения см. в разделе «Срок годности».

Это лекарственное средство нельзя смешивать с каким-либо другим инсулином или разводить.

№3 или №5: по 3 мл в картридже, встроенном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Индустрипарк Хехст-Брюнингштрассе 50, H500, H590, Н600, H750, Н785, Н790, H821, Франкфурт-на-Майне, Гессен, 65926, Германия.