Фармакодинамика
Действующее вещество прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).
Механизм действия.
Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (a2-δ белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе.
Клиническая эффективность и безопасность.
Нейропатическая боль.
Препарат является эффективным для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и повреждения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучали.
Прегабалин изучали в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования дважды в сутки и в исследованиях продолжительностью 8 недель с режимом дозирования 3 раза в сутки. В основном профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были подобными. В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, когда прегабалин применяли для лечения нейропатической боли при повреждении периферической и центральной нервной системы, уменьшение боли наблюдалось после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.
В ходе контролируемых клинических исследований по изучению периферической нейропатической боли у 35% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 18% пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 18% пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, количество пациентов, ответивших на лечение, составило 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.
В ходе контролируемых клинических исследований по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 7% пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли.
Эпилепсия.
Дополнительное лечение.
Прегабалин изучали во время 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования дважды или трижды в сутки. В общем профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были подобными.
Уменьшение частоты судорожных припадков наблюдалось на первой неделе.
Монотерапия (для пациентов с только что диагностированным заболеванием).
Прегабалин изучали в ходе 1 контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования дважды в сутки. Прегабалин не достиг большей эффективности по сравнению с ламотриджином согласно оценке через 6 месяцев конечной точки - отсутствие судорожных припадков. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасными и хорошо переносились.
Генерализованное тревожное расстройство.
Прегабалин изучался в ходе 6 контролируемых исследований длительностью 4-6 недель, в ходе одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования по изучению профилактики рецидива с 6-месячной двойной слепой фазой.
Облегчение симптомов генерализованного тревожного расстройства согласно шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) наблюдалось на первой неделе.
В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4-8 недель) у 52% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 38% пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение на не менее 50% общего показателя HAM-A от исходного уровня до конечной точки.
Во время контролируемых исследований о нечеткости зрения чаще сообщали пациенты, применявшие прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при постоянном применении препарата. Офтальмологическое обследование (в том числе проверка остроты зрения, формальная проверка полей зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) производилось у более чем 3600 пациентов во время контролируемых клинических исследований. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 4,8% пациентов из группы плацебо. Изменения полей зрения обнаружено у 12,4% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 11,7% пациентов из группы плацебо. Изменения на глазном дне обнаружены у 1,7% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 2,1% пациентов из группы плацебо.
Фибромиалгия. Монотерапия прегабалином изучалась в ходе 5 плацебо-контролируемых исследований: 3 исследования применения в фиксированной дозе продолжительностью 12 недель, одно - применение фиксированной дозы в течение 7 недель и 6-месячное исследование длительной эффективности.
Во всех исследованиях фиксированной дозы прегабалин (300-600 мг/сутки 2 раза в сутки) обеспечивал значительное снижение боли, связанной с фибромиалгией. В трех 12-недельных исследованиях фиксированной дозы у 40% пациентов группы прегабалина наблюдалось 30% улучшение показателя по шкале боли по сравнению с 28% пациентов группы плацебо; у 23% пациентов группы прегабалина состояние по шкале улучшилось на 50% по сравнению с 15% в группе плацебо.
Прегабалин обеспечивал значительно лучшие показатели по шкале общей оценки относительно общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в ходе трех 12-недельных исследований применения фиксированной дозы по сравнению с плацебо (41% пациентов группы прегабалина чувствовали себя намного лучше или отмечали значительное улучшение состояния по сравнению с 29% в группе плацебо). Согласно опросам о влиянии фибромиалгии (FIQ), прегабалин обеспечивал статистически значимое улучшение функций по сравнению с плацебо в 2 из 3 исследований фиксированной дозы, в которых этот показатель оценивали.
По сообщениям пациентов, прегабалин обеспечивал значительное улучшение сна в 4 исследованиях фиксированной дозы, что определялось по показателям субшкалы нарушения сна MOS-SS (Медицинская шкала исследования сна), общему индексу проблем сна MOS-SS и по дневнику качества сна.
В ходе 6-месячного исследования уменьшения боли улучшенные общая оценка (PGIC), функционирование (общий балл FIQ) и сон (подшкала нарушения сна MOS-SS) у пациентов группы прегабалина сохранялись гораздо дольше, чем у пациентов группы плацебо.
При применении 600 мг прегабалина в сутки пациенты отмечали дополнительное улучшение сна по сравнению с теми, кто принимал 300 и 450 мг/сут; среднее влияние на боль, общая оценка и FIQ были подобны таковым при применении 450 и 600 мг прегабалина в сутки, хотя доза 600 мг/сутки несколько хуже переносилась.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были подобными у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, применяющих противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.
Абсорбция.
Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальной концентрации в плазме крови в течение 1 часа после разового и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет 90% и более и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25-30% и удлинению tmax примерно на 2,5 часа. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не имел клинически значимого влияния на степень абсорбции.
Распределение.
Доклинические исследования показали, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у крыс, мышей и обезьян. Прегабалин также проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека предполагаемый объем распределения прегабалина после перорального приема составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм.
У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина около 98% радиоактивных веществ выводится с мочой в виде неизмененного прегабалина. N-метилированный дериват прегабалина - основной метаболит препарата, который определялся в моче, составлял 0,9% от введенной дозы. Во время доклинических исследований рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер, не происходило.
Выведение.
Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно за счет экскреции почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (смотрите раздел «Фармакокинетика. Почечная недостаточность»).
Пациентам с нарушенной функцией почек или пациентам на гемодиализе необходимо корректировать дозы препарата (смотрите раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Линейность/нелинейность.
Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (менее 20%). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основе данных, полученных при введении однократной дозы. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.
Пол.
Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Почечная недостаточность.
Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови уменьшается примерно на 50%). Поскольку выведение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа - принимать дополнительную дозу (смотрите раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Печеночная недостаточность.
Специальные исследования фармакокинетики с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не претерпевает значительного метаболизма и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло существенно повлиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.