Нолипрел Аргинин форте таблетки покрытые пленочной оболочкой контейнер 30 шт

Фармакодинамика. нолипрел аргинин/нолипрел аргинин форте — это комбинация ингибитора апф периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте обладает аддитивным синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечных желез и стимулирует распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов.

Ингибирование АПФ приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния;
• уменьшению ОПСС благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не выявлено задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае продолжительного лечения.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает работу сердца путем:

• вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) — уменьшение преднагрузки;
• через уменьшение ОПСС — уменьшение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных при участии пациентов с сердечной недостаточностью, доказано, что применение периндоприла приводит к:

• снижению давления наполнения левого и правого желудочка;
• снижению ОПСС;
• увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса;
• увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида. Индапамид — это производное сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически подобен тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени экскрецию калия и магния с мочой, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте оказывают дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое и диастолическое АД у пациентов с АГ любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и в положении стоя. Антигипертензивное действие препарата длится 24 ч. Снижение АД достигается менее чем за 1 мес без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергического происхождения, что является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

PICXEL — мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии (по результатам эхоКГ).

В ходе исследования PICXEL пациенты с АГ и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка 120 г/м² у мужчин и 100 г/м² у женщин) были рандомизированы в 2 группы: часть пациентов принимали 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина) + 0,625 мг индапамида, остальные принимали 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы согласно показателям АД: дозу периндоприла тертбутиламина повышали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), а дозу индапамида — до 2,5 мг, или дозу эналаприла повышали до 40 мг 1 раз в сутки. Продолжили принимать препараты в стартовой дозе 34% пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20% пациентов — в группе эналаприла (10 мг).

Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно больше у пациентов, которые получали периндоприл/индапамид (–10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (–1,1 г/м²). Различие между двумя группами составляло –8,3 (95% ДИ (–11,5, –5,0), p0,0001).

Лучший эффект в отношении снижения индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме периндоприла/индапамида в дозах выше утвержденных для Нолипрела аргинина и Нолипрела аргинина Форте.

АД более эффективно снизилось в группе периндоприл/индапамид: различие среднего значения снижения АД между двумя группами пациентов составило для систолического АД –5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (–7,9; –3,7), p0,0001) и –2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (–3,6; –0,9), p=0,0004) — для диастолического АД.

Для препарата Нолипрел аргинин форте. ADVANCE — международное мультицентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbA1c ≤6,5%) на основе гликлазида MR (Диабетона MR) по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследовании принимали участие 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. В среднем возраст пациентов составлял 66 лет, индекс массы тела 28 кг/м², продолжительность сахарного диабета — 8 лет, HbA1c 7,5% и систолическое АД/диастолическое АД 145/81 мм рт. ст. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), липидоснижающие средства (35%, главным образом статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

На протяжении 6 нед периода введения в исследование пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Дальше пациентам по рандомизированному принципу были назначены прием плацебо (n=5571) или комбинация периндоприла/индапамида (n=5569). Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не подходит для начала терапии. Лечение начинали с препарата Нолипрел аргинин 2,5 мг/0,625 мг, который назначали по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 мес при условии хорошей переносимости суточную дозу повышали, то есть назначали препарат Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% CI (0,828; 0,996), р=0,041).

Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% CI (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% CI (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21% (95% CI (0,74; 0,86), р0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, которые принимали периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% CI (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.

В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% CI (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% CI (0,66; 0,97), р=0,023);
• достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20% (95% CI (0,73; 0,87), р0,001).

Преимущества лечения, которое было направлено на снижение АД, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, лечившихся согласно стратегии интенсивного контроля гликемии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при АГ всех степеней: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД отмечают как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема одноразовой дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после приема.

У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД происходит через месяц и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление, в случае необходимости, тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. Антигипертензивное действие индапамида в монотерапии длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и снижению резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не следует повышать дозу препарата. Более того, как было показано в ходе исследований разной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с АГ и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при их комбинированном применении не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла. Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C_max достигается через 1 ч. Т_½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать перорально в одноразовой суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается в течение 4 сут.

Линейность/нелинейность. Продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образуемого периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не требуется подбирать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетические свойства индапамида. Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после перорального приема.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови — 79%.

Биотрансформация и выведение. Т_½ составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции. Индапамид выводится главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Нолипрел аргинин/нолипрел аргинин форте показан для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.

Нолипрел аргинин Форте показан при необходимости дополнительного контроля АД при применении периндоприла в монотерапии.

Нолипрел аргинин. для перорального применения. рекомендуемая доза лекарственного средства нолипрел аргинин 1 таблетка в сутки, однократно, желательно утром перед едой. если ад не достигает контроля после 1 мес лечения, дозу можно удвоить.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение следует начинать с рекомендуемой дозы препарата Нолипрел аргинин — 1 таблетка в сутки.

Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата Нолипрел аргинин. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Нолипрел аргинин Форте. Для перорального применения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел аргинин форте составляет 1 таблетку в сутки, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. В случае клинической целесообразности возможен переход от монотерапии сразу к лечению препаратом Нолипрел аргинин форте.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение необходимо начинать, учитывая показатели АД и функцию почек.

Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применением адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Обусловленные периндоприлом: гиперчувствительность к действующему веществу или другим ингибиторам апф; ангионевротический отек (отек квинке) после применения ингибиторов апф в анамнезе; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; беременные или женщины, планирующие беременность (см. применение в период беременности и кормления грудью); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. взаимодействия, фармакологические свойства); экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. взаимодействия); значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. особые указания).

Обусловленные индапамидом: гиперчувствительность к действующему веществу или другим сульфонамидам; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин); тяжелое нарушение функции печени; печеночная энцефалопатия; гипокалиемия; в качестве общего правила данное лекарственное средство не рекомендуют назначать в комбинации с препаратами, не относящимися к антиаритмическим средствам, способным вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Обусловленные препаратом Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте: гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу. Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте не следует назначать пациентам, находящимся на гемодиализе, а также пациентам с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Периндоприл ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (раас) и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, обусловленной индапамидом. у 2% пациентов, которые лечатся препаратом нолипрел аргинин, и у 4%, которые лечатся препаратом нолипрел аргинин форте, возникает гипокалиемия (уровень калия 3,4 ммоль/л). чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: при применении периндоприла — головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия, нарушения зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, судороги мышц и астения; при применении индапамида — реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезные высыпания.

При проведении клинических исследований и/или пострегистрационного применения препарата наблюдались следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/100), редко (от ≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); панцитопения (очень редко — периндоприл); лейкопения (очень редко — периндоприл и индапамид); нейтропения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко — периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто — индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (нечасто* — периндоприл); гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл); гипонатриемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); гиперкальциемия (очень редко — индапамид); снижение уровня калия в крови до состояния гипокалиемии, в частности серьезной у некоторых пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл); спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение (часто — периндоприл), головная боль (часто — периндоприл, редко — индапамид), парестезии (часто — периндоприл, редко — индапамид), дисгевзия (часто — периндоприл), сонливость (нечасто* — периндоприл), обморок (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид), миопия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид), нечеткость зрения (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто — периндоприл, редко — индапамид), звон в ушах (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: пальпитация (нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко — периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инфаркта миокарда (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (потенциально летальная) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и проявления, связанные с артериальной гипотензией) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл, очень редко — индапамид), васкулит (нечасто* — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл); одышка (часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны ЖКТ: боль в абдоминальной области (часто — периндоприл); запор (часто — периндоприл, редко — индапамид); диарея (часто — периндоприл); диспепсия (часто — периндоприл); тошнота (часто — периндоприл, редко — индапамид); рвота (часто — периндоприл, нечасто — индапамид); сухость во рту (нечасто — периндоприл, редко — индапамид); панкреатит (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто — периндоприл); высыпания (часто — периндоприл); макулопапулезные высыпания (часто — индапамид); крапивница (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); ангионевротический отек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид); гипергидроз (нечасто — периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); пемфигоид (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко — периндоприл); мультиформная эритема (очень редко — периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — индапамид).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: судороги мышц (часто — периндоприл); возможно ухудшение существующей острой системной красной волчанки (частота неизвестна — индапамид); артралгия (нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл); ОПН (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл).

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения (часто — периндоприл); боль в груди (нечасто* — периндоприл); недомогание (нечасто* — периндоприл); периферический отек (нечасто* — периндоприл); пирексия (нечасто* — периндоприл); усталость (редко — индапамид).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто* — периндоприл).

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Особые предостережения

Особые предостережения, общие для периндоприла и индапамида. Для низкодозовой комбинации Нолипрела аргинина не отмечено достоверного снижения нежелательных реакций по сравнению с применением соответствующих доз компонентов как монопрепаратов, за исключением гипокалиемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если пациент начинает применение сразу двух новых антигипертензивных действующих веществ, нельзя исключить повышение частоты возникновения идиосинкратической реакции. Для минимизации такого риска следует тщательно контролировать состояние пациента.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Особые предостережения, связанные с периндоприлом

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Калийсберегающие средства, добавки или заменители соли, содержащие калий. Комбинацию периндоприла и калийсберегающих средств, добавок или заменителей соли, содержащих калий, обычно не рекомендуют (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о возникновении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять очень осторожно у пациентов с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких больных рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любых проявлениях инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангиоэдема). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространялся только в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения выраженности симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. О возникновении ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибиторов АПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ. Сообщалось о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких пациентов отмечали абдоминальную боль (с тошнотой и рвотой или без); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека был установлен с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминальной области или УЗИ, или во время хирургического вмешательства; после отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. В случае возникновения абдоминальной боли у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует провести дифференциальную диагностику, для того чтобы исключить интестинальный ангионевротический отек. У пациентов, одновременно получающих ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), повышен риск развития ангионевротического отека (в частности отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации. Сообщалось о единичных случаях длительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Однако у пациентов, которым необходимо применение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприла аргинина пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому у таких пациентов применять данный препарат не рекомендуется.

Артериальная гипотензия. Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают петлевые диуретики в высоких дозах, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под наблюдением врача. Такие же предостережения существуют для лиц с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

ИБС. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом отмечен эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Особые предостережения, связанные с индапамидом

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае появления при лечении реакций фоточувствительности прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть необходимость в возобновлении его применения, рекомендуется защищать уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности

Меры предосторожности, общие для периндоприла и индапамида

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Если у некоторых пациентов с АГ без видимых признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение необходимо прекратить с возможностью его восстановления в низкой дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 нед после начала лечения и далее каждые 2 мес в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять у пациентов со значительным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия (особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения АД. Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, который может возникнуть при интеркуррентных случаях рвоты или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может потребоваться в/в инфузия изотонического р-ра натрия хлорида. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления ОЦК и нормализации АД лечение можно восстановить в сниженной дозе или только одной из составляющих препарата.

Уровень калия в крови. Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Этот кашель является устойчивым и прекращается после отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо принимать во внимание возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение ингибитора АПФ для лечения пациента необходимо, может быть принято решение о продолжении терапии.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при наличии сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция РААС отмечалась во время острого дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким АД, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или цирроза печени с отеками и асцитом. Блокировка этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого применения и в течение первых 2 нед лечения, может привести к резкому снижению АД и/или повышению уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы с постепенным ее повышением.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от снижения АД в ответ на лечение.

Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения препарат следует принимать с осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезными для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ждут операции или если такая операция невозможна. Если Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин форте назначен пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов выявлена функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой после прекращения лечения.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV класса) следует начинать под медицинским контролем со сниженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами пациентов с АГ и коронарной недостаточностью прекращать не требуется, необходимо добавить ингибитор АПФ к β-блокатору.

Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским контролем со сниженной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые ранее применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение ингибитором АПФ длительного действия, таким как периндоприл, по возможности рекомендуется прекратить за 1 сут до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. У пациентов с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять ингибиторы АПФ.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ ассоциировалось с возникновением синдрома, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до быстрого некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома невыяснен. Пациентам, у которых во время приема ингибиторов АПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл, отмечалось повышение уровня калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавками или заменителями соли, содержащими калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в плазме крови (например гепарина, других ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение добавок или заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Меры предосторожности, связанные с индапамидом

Баланс воды и электролитов. Уровень натрия в крови. Перед началом лечения и впоследствии через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови вначале может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА). Любое лечение диуретиками может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести ко вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительные.

Уровень калия в крови. Снижение уровня калия в крови с возникновением гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует избегать снижения уровня калия (3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста и/или те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ИБС и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты с удлиненным QT-интервалом врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является предрасполагающим фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт», которая может быть летальной. Во всех случаях необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести в течение 1-й недели лечения. При сниженном уровне калия в крови необходимо его корректировать.

Уровень кальция в крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях лечение следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для больных сахарным диабетом, особенно при сниженном уровне калия.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.

Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек в норме или нарушения незначительны (уровень креатинина в крови 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует определять по формуле Кокрофта с учетом возраста, массы тела и пола:

КК (Cl_cr) = (140 – возраст) · масса тела/0,814 · уровень креатинина в плазме крови,

где возраст выражен в годах, масса тела — в кг, уровень креатинина в плазме крови — в мкмоль/л. Эта формула приемлема для определения уровня креатинина в плазме крови у мужчин пожилого возраста, но для женщин ее следует адаптировать путем умножения результата на 0,85. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, снижает гломерулярную фильтрацию, что может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не вызывает побочных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может ухудшить течение имеющейся почечной недостаточности.

Спортсмены. Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может привести к положительной реакции при проведении допинг-контроля.

Острая миопия и вторичная глаукома. Сульфонамидные лекарственные средства или производные сульфонамида могут вызвать характерные реакции, приводящие к транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает скорейшее прекращение приема лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться принятие решения о проведении быстрого медицинского или хирургического лечения. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относить наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Препарат противопоказано применять у беременных или женщин, планирующих беременность.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ во время I триместра беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных. Известно, что прием ингибиторов АПФ в течение II и III триместра беременности оказывает токсическое влияние на плод (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ принимали во время II и III триместра беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и строения черепа новорожденного. Новорожденных, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида у беременных отсутствуют или ограничены (300 случаев). Следствием длительного применения тиазидных диуретиков во время III триместра беременности может быть снижение ОЦК беременной и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического воздействия на репродуктивность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения индапамида при беременности.

Кормление грудью. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин форте противопоказан в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже подавлением лактации. Индапамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Предостережения, общие для периндоприла и индапамида. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Дети. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин форте не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла аргинина/индапамида у педиатрических пациентов не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Два действующих вещества при применении отдельно или в комбинации в виде препарата Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин форте не влияют на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами может ухудшиться.

Взаимодействия, общие для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и его токсичности. Одновременное применение периндоприла вместе с индапамидом и литием не рекомендуется, однако если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение требует особого внимания

Баклофен. Увеличивается выраженность антигипертензивного эффекта. Необходимо контролировать АД и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

НПВП (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сут). При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к развитию ОПН, и повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у больных пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс до начала лечения и контролировать функцию почек в начале и в течение комбинированной терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики. Усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Взаимодействия, связанные с периндоприлом. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышением частоты возникновения побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммунодепрессивные средства (такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм), могут вызвать гиперкалиемию. Комбинация этих лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения. Одновременное применение экстракорпоральных методов лечения, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата может привести к повышению риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. Во всех остальных группах пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек, повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. В публикациях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия в крови и АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эстрамустин. Существует риск повышения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид), калий (соли). Существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеупомянутыми лекарственными средствами не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае если одновременное применение этих препаратов все же показано, их следует применять с осторожностью и частым контролем уровня калия в плазме крови. Информация о применении спиронолактона у пациентов с сердечной недостаточностью представлена в разделе «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ (например периндоприлом) может привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск может повышаться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, одновременно принимающие ингибиторы mTOR, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Противодиабетические средства (инсулин, гипогликемические средства для перорального применения). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усилить сахароснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Более вероятно, что этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно с наличием дефицита воды и натрия, после начала терапии ингибитором АПФ может чрезмерно снижаться АД. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путем отмены приема диуретика, повышения ОЦК или потребления соли до начала терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с АГ, когда предыдущая терапия диуретиками могла вызвать дефицит воды/натрия, следует отменить прием диуретиков перед началом применения ингибитора АПФ (в таком случае прием диуретика со временем может быть возобновлен) или начать лечение ингибитором АПФ с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, применяющим диуретик, лечение ингибитором АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг/сут с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале NYHA и фракцией выброса 40%, ранее принимавших ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение 1-го месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих лекарственных средств может усилить гипотензивные эффекты периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может привести к повышению риска лейкопении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Анестезирующие средства. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При одновременном применении с ингибитором АПФ повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие угнетения активности дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV) глиптином.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота. При лечении пациентов инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременном применении ингибитора АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол), некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамид (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид), другие вещества, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать снижения уровня калия в плазме крови и при необходимости его корректировать, а также контролировать QT-интервал.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия в крови. Амфотерицин В для в/в применения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в плазме крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его в случае необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, которые не стимулируют перистальтику.

Препараты наперстянки. Снижение уровня калия в крови обусловливает увеличение выраженности токсических эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия в крови и ЭКГ, а также в случае необходимости пересмотреть терапию.

Одновременное применение, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Может привести к молочнокислому ацидозу вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, повышается риск развития ОПН, особенно при применении высоких доз йодоконтрастных средств. Перед применением йодоконтрастных препаратов необходимо восстановить водный баланс.

Кальций (соли). Существует риск повышения содержания кальция в крови из-за уменьшения его выведения с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Существует риск повышения уровня креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Снижают антигипертензивный эффект (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Симптомы. в случае передозировки наиболее частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. могут возникнуть нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение (пальпитация), брадикардия, тревожность, кашель.

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма — промывание желудка и/или прием активированного угля, после этого следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с низким изголовьем. В случае необходимости следует провести в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида или применить любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. не требуется особых условий хранения. хранить в недоступном для детей месте.