Фармакодинамика.
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, в результате чего угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания по протромбиновому времени (ПЧ) следует оценивать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и не могут применяться для других антикоагулянтов.
В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (факторы ) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на примерно 3,5 секунды. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Ха-тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клиническая эффективность и безопасность
Острый коронарный синдром (ГКС)
Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности ривароксабана для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ГКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойно слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг перорально дважды в день, ривароксабан 5 мг перорально дважды в день или плацебо в день, применявшиеся вместе либо только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), либо с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев, а общая продолжительность терапии составила около 3 лет. 93,2% пациентов получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8% только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% - тиклопидин и 0,3% - прасугрель. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.
Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны для снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений в случае применения ривароксабана в более низкой дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.
По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, которая нуждалась в лечении внутривенными инотропными препаратами и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе ривароксабана и плацебо была статистически незначимой.
Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51
Объект исследования
|
Пациенты с недавно перенесенным ОКСа
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5114, n(%)
Относительный риск (95% ДИ [доверительный интервал]) значение pб
|
Плацебо
Н = 5113
п (%)
|
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт
|
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) р = 0,020*
|
376 (7,4 %)
|
Смерть по какой-либо причине, инфаркт миокарда или инсульт
|
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) р = 0,016*
|
386 (7,5 %)
|
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания
|
94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) р = 0,002**
|
143 (2,8 %)
|
Смерть по какой-либо причине
|
103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) р = 0,002**
|
153 (3,0 %)
|
а Модифицирован анализ популяции всех рандомизированных пациентов.
б По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия
* Статистическое преимущество.
** Номинальная значимость.
Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51
Объект исследования
|
Пациенты с недавно перенесенным ОКСа
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5115, n(%)
Относительный риск (95% ДИ) значение pб
|
Плацебо
Н = 5125
п (%)
|
Массивные кровотечения, не связанные с аортокоронарным шунтированием по определению TIMI
|
65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) р =
|
19 (0,4 %)
|
Летальные кровотечения
|
6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) р = 0,450
|
9 (0,2 %)
|
Симптомное внутричерепное кровоизлияние
|
14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) р = 0,037
|
5 (0,1 %)
|
Артериальная гипотензия, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами
|
3 (0,1 %)
|
3 (0,1 %)
|
Хирургическое вмешательство по поводу непрекращающегося кровотечения
|
7 (0,1 %)
|
9 (0,2 %)
|
Переливание более 4 единиц крови в течение 48 часов
|
19 (0,4 %)
|
6 (0,1 %)
|
а Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и получающая лечение.
б По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия.
* Статистически значимый показатель.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)
В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум 3,9 года.
Все пациенты (78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, ривароксабан 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и соответствующие плацебо.
Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо.
Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов младше 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.
Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесены хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминарная ангиопластика, или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних.
Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии либо других не-АСК-антиагрегантов, либо пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса %, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, геморрагическим или лакунарным.
Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации явлений сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).
У пациентов, лечившихся ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота явлений первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).
Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности ВР [относительный риск] = 0,89 (95% ДИ 0,7–1,1 ) у пациентов ≥ 75 лет (частота явлений 6,3 % по сравнению с 7,0 %) и ВР = 0,70 (95 % ДИ 0,6–0,8) у пациентов 75 лет (3,6 % по сравнению с 5 ,0%). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ВР = 2,12 (95% ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2% по сравнению с 2,5%) и ВР = 1,53 (95% ДИ 1,2–1,9) у пациентов 75 лет (2,6% по сравнению с 1,7%).
Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности явлений кровотечения из верхних отделов). -кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.
Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS
Объект исследования
|
Пациенты с ИБС/ЗПАа
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг
2 раза в сутки в комбинации с АСК
100 мг 1 раз в сутки
Н = 9152
|
АСК 100 мг 1 раз в возрасте N = 9126
|
Относительный риск (95% ДИ)
значение pб)
|
Пациенты с нарушениями
|
КМ %
|
Пациенты с нарушениями
|
КМ %
|
ВР (95% ДИ)
|
значение pб
|
Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистого заболевания
|
379 (4,1 %)
|
5,20 %
|
496 (5,4 %)
|
7,17 %
|
0,76 (0,66; 0,86)
|
р = 0,00004*
|
Инсульт
|
83 (0,9 %)
|
1,17 %
|
142 (1,6 %)
|
2,23 %
|
0,58 (0,44; 0,76)
|
р = 0,00006
|
Инфаркт миокарда
|
178 (1,9 %)
|
2,46 %
|
205 (2,2 %)
|
2,94 %
|
0,86 (0,70; 1,05)
|
р = 0,14458
|
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания
|
160 (1,7 %)
|
2,19 %
|
203 (2,2 %)
|
2,88 %
|
0,78 (0,64; 0,96)
|
р = 0,02053
|
Смерть по какой-либо причине
|
313 (3,4 %)
|
4,50 %
|
378 (4,1 %)
|
5,57 %
|
0,82 (0,71; 0,96)
|
Острая ишемия конечности
|
22 (0,2 %)
|
0,27 %
|
40 (0,4 %)
|
0,60 %
|
0,55 (0,32; 0,92)
|
а Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первоначальный анализ.
б По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
* Статистически значимое снижение частоты явлений первичного показателя эффективности.
ДИ – доверительный интервал.
KM % - оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне по Каплану - Майеру.
Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS
Объект исследования
|
Пациенты с ИБС/ЗПАа
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг
2 раза в сутки в комбинации с АСК
100 мг один раз в каждом возрасте, N = 9152
n (кумулятивный риск, %)
|
АСК 100 мг 1 раз в возрасте N = 9126
n (кумулятивный риск, %)
|
Относительный риск (95% ДИ)
значение pб
|
Массивные кровотечения (модифицированное определение, ISTH)
|
288 (3,9 %)
|
170 (2,5 %)
|
1,70 (1,40;2,05)
п
|
Летальные кровотечения
|
15 (0,2 %)
|
10 (0,2 %)
|
1,49 (0,67;3,33)
р = 0,32164
|
Симптомное кровотечение в критический орган (нелетальное)
|
63 (0,9 %)
|
49 (0,7 %)
|
1,28 (0,88;1,86)
р = 0,19679
|
Кровотечение в месте хирургического вмешательства, которое требует повторного оперативного вмешательства (нелетальное, не в критический орган)
|
10 (0,1 %)
|
8 (0,1 %)
|
1,24 (0,49;3,14)
р = 0,65119
|
Кровотечение, приведшее к госпитализации (нелетальное, не в критический орган, не требует повторного оперативного вмешательства)
|
208 (2,9 %)
|
109 (1,6 %)
|
1,91 (1,51;2,41)
п
|
С пребыванием в госпитале ночью
|
172 (2,3 %)
|
90 (1,3 %)
|
1,91 (1,48;2,46) п
|
Без пребывания в госпитале ночью
|
36 (0,5 %)
|
21 (0,3 %)
|
1,70 (0,99;2,92) р = 0,04983
|
Массивное желудочно-кишечное кровотечение
|
140 (2,0 %)
|
65 (1,1 %)
|
2,15 (1,60;2,89) п
|
Массивное внутричерепное кровотечение
|
28 (0,4 %)
|
24 (0,3 %)
|
1,16 (0,67;2,00) р = 0,59858
|
а Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первоначальный анализ.
б По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия
ДИ – доверительный интервал.
Кумулятивный риск – оценка по Каплану – Майеру на 30-м месяце.
ISTH – Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза.
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА
В ключевом двойно слепом исследовании фазы ІІІ VOYAGER PAD 6564 пациенты после недавно перенесенной успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были рандомизированы в одну из двух групп антитром2 день в сочетании со 100 мг АСК 1 раз в день или 100 мг АСК 1 раз в день в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогреля один раз в день в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для предупреждения инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляра. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте ≥ 50 лет с задокументированным симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей средней и тяжелой степени, что подтверждалось: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализация признаков ЗПА дистальнически ABI] ≤ 0,80 или пальцево-плечевой индекс [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85 или TBI ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогреля, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА.
Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный период наблюдения – 4,1 года. Средний возраст зачисленных пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов в возрасте > 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В общей сложности 53,0% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелем со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования лечение можно было начать как можно скорее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.
Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в день был лучшим в снижении частоты явлений первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и крупной ампутации сосудистой этиологии) по сравнению с только АСК (см. таблицу 5). Частота явлений первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 6).
Вторичные показатели эффективности проверялись в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 5).
Таблица 5. Показатели эффективности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD
Объект исследования
|
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптоматического ЗПАа)
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг
2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки
Н = 3286
n (кумулятивный риск, %)в)
|
АСК 100 мг 1 раз в сутки
Н = 3278
n (кумулятивный риск, %)в)
|
Относительный риск (95% ДИ)
значение pг)
|
Первичный показатель эффективностиб)
|
508 (15,5 %)
|
584 (17,8 %)
|
0,85 (0,76;0,96)
р = 0,0043Это)*
|
Инфаркт миокарда
|
131 (4,0 %)
|
148 (4,5 %)
|
0,88 (0,70;1,12)
|
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания
|
71 (2,2 %)
|
82 (2,5 %)
|
0,87 (0,63;1,19)
|
Смерть по какой-либо причине
|
199 (6,1 %)
|
174 (5,3 %)
|
1,14 (0,93;1,40)
|
Острая ишемия конечностиж
|
155 (4,7 %)
|
227 (6,9 %)
|
0,67 (0,55;0,82)
|
Большая ампутация сосудистой этиологии
|
103 (3,1 %)
|
115 (3,5 %)
|
0,89 (0,68;1,16)
|
Вторичные показатели эффективности
|
Незапланированная реваскуляризация индексной конечности при рецидивирующей ишемии конечности
|
584 (17,8 %)
|
655 (20,0 %)
|
0,88 (0,79;0,99)
р = 0,0140
Это)*
|
Госпитализация по поводу коронарного или периферического осложнения (той или иной нижней конечности) тромботической этиологии
|
262 (8,0 %)
|
356 (10,9 %)
|
0,72 (0,62;0,85)
пЭто)*
|
Смерть по какой-либо причине
|
321 (9,8 %)
|
297 (9,1 %)
|
1,08 (0,92;1,27)
|
Явления ВТЭ
|
25 (0,8 %)
|
41 (1,3 %)
|
0,61 (0,37;1,00)
|
а) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов; первичный анализ; оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.
б) Комбинированная конечная точка – случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина смерти), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии.
в) Учитывается только первое возникновение анализируемого явления в пределах объема данных от субъекта.
г) ВР (95% ДИ) базируется на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.
Это) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как фактором.
е) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с новым дефицитом пульса, либо как нуждающееся в терапевтическом вмешательстве (т.е. тромболизисе или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), и требующее госпитализации.
* Снижение показателя эффективности было статистически достоверно больше.
Таблица 6. характеристики безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD
Объект исследования
|
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптоматического ЗПА а)
|
Лечебная доза
|
Ривароксабан 2,5 мг
2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки
Н = 3256
n (кумулятивный риск, %)б)
|
АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 3248 n (кумулятивный риск, %)б)
|
Относительный риск (95% ДИ)в)
значение pг)
|
Массивное кровотечение по определению TIMI
(связана с шунтированием коронарной артерии / не связана с шунтированием коронарной артерии)
|
62 (1,9 %)
|
44 (1,4 %)
|
1,43 (0,97;2,10)
р = 0,0695
|
Смертельное кровотечение
|
6 (0,2 %)
|
6 (0,2 %)
|
1,02 (0,33;3,15)
|
Внутричерепное кровотечение
|
13 (0,4 %)
|
17 (0,5 %)
|
0,78 (0,38;1,61)
|
Очевидное кровотечение, связанное с падением гемоглобина на ≥ 50 г/л/гематокрита на ≥ 15%
|
46 (1,4 %)
|
24 (0,7 %)
|
1,94 (1,18;3,17)
|
ISTH большое кровотечение
|
140 (4,3 %)
|
100 (3,1 %)
|
1,42 (1,10;1,84)
р = 0,0068
|
Летальное кровотечение
|
6 (0,2 %)
|
8 (0,2 %)
|
0,76 (0,26;2,19)
|
Нелетальное кровотечение в критический орган
|
29 (0,9 %)
|
26 (0,8 %)
|
1,14 (0,67;1,93)
|
ISTH клинически значимое небольшое кровотечение
|
246 (7,6 %)
|
139 (4,3 %)
|
1,81 (1,47;2,23)
|
а) Статистический анализ (всех рандомизированных пациентов, принявших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.
б) n = количество пациентов с осложнениями, N = количество пациентов с риском, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов со случаями осложнений к совокупному времени риска.
в) ВР (95% ДИ) базируется на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.
г) Двухстороннее значение p базируется на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применением клопидогреля с лечением как фактором.
ИБС с сердечной недостаточностью
Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), рандомизированных в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507). получавшая плацебо (N=2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.
У пациентов должна быть симптомная СН в течение как минимум 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составила 34% (IQR: 28-38%); 53% пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность случаев смерти по всем причинам, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день и группой плацебо с ВР = 0,94 (95% ДИ 0,84–1 ,05), р=0,270. Показатель смертности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ВР: 0,98; 95% ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ВР 0,83; 95% ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет — 1,08 и 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (т.е. совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности, наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в сутки и у 23 (0,9) %) пациентов в группе плацебо (ВР = 0,80; 95 % ДИ 0,43–1,49; р = 0,484).В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ВР 1,68; 95% ДИ: 1,18–2,39; р = 0,003) соответственно).
В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)» выше).
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты по всем трем антифосфолипидным антителам: волчаночный антикоагулянт, антикардиолибет-антити-2 в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина).
Применение детям
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением лекарственного средства Ксарелто всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг при еде не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от еды.
Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при его применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной сменностью; индивидуальная сменность (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего воздействия на экспозицию.
Биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в данном исследовании, предположительно касаются и более низких доз ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет примерно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина выводится почками, а другая половина — с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом посредством активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме человека, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном использовании элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пациентов пожилого возраста.
Особые категории
Стать
У мужчин и женщин клинически значимых отличий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Масса тела пациента
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Этнические особенности
Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.
Печеночная недостаточность
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда — Пью) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), что почти совпадало с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали пониженное выведение ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.
Ривароксабан противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина.
У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.
У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина
Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина -29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические данные, отмеченные у больных
У пациентов с ОКС, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2–4 ч и около 12 ч после приема препарата (время, что примерно отражает достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приемами доз) составил 47 (13–123) и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 3 ). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Эmax-модели. Что касается ПЧ, то линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить самые достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент – 3-4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях ІІ фазы и ІІІ фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.
Применение детям
Эффективность и безопасность применения препарата по ГКС и ИБС/ЗПА детям не изучали.
Доклинические данные по безопасности
Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, одноразовой токсичности дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.
Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, что было токсичным для самок.