Калквенс таблетки покрытые пленочной оболочкой по 100 мг 6 блистеров по 10 шт

действующее вещество: акалабрутиниба малеат (acalabrutinib maleate);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 129 мг акалабрутиниба малеата, что эквивалентно 100 мг акалабрутиниба;

другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; покрытие таблетки: гипромеллоза, коповедон, титана диоксид, макрогол 3350, триглицериды средней цепи, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, оранжевого цвета с тиснением АСА 100 с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Акалабрутиниб. Код ATX L01EL02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Акалабрутиниб – это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу антигенных рецепторов В-клеток (ВКР) и рецептора цитокинов. В B-клетках передача сигналов с помощью ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными нецелевыми взаимодействиями.

Фармакодинамический эффект

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабрутиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывание ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови ≥ 95% сохранялось более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ в течение рекомендованного интервала. .

Электрофизиология сердца

Влияние акалабрутиниба на интервал QTc было оценено у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом углубленном исследовании QT с применением плацебо и положительного контроля. В сверхтерапевтической дозе, которая в 4 раза превышала максимальную рекомендованную дозу, Калквенс не приводил к клинически значимому увеличению интервала QT/QTc (например, не превышал или равнялся 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом 27,9% пациентов имели КК.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали:

• Калквенс+обинутузумаб (Калквенс+О): Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки, начиная со дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Обинутузумаб принимали, начиная со дня 1 цикла 2, в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб принимали в дозе 1000 мг в 1 и 2 дня (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, а затем 1000 мг в день 1 циклов 3–7. Каждый цикл длился 28 дней.
• Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
• Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): Обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб принимали в дозе 1000 мг в 1 и 2 дня (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 1, а затем 1000 мг в день 1 циклов 2–6. Хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг получали в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл длился 28 дней.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных для получения комбинации О+ХЛ, перешли на Калквенс как монотерапию. В таблице 1 представлены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов, получавших Калквенс+О, по сравнению с пациентами, получавшими О+ХЛ, по оценке независимой экспертной комиссии (НЭК) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения по лимфоцитозу, связанному с лечением (Cheson 2012). При медиане дальнейшего наблюдения 28,3 месяца ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЭК в группе, получавшей Калквенс+О, показало статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90% по сравнению с группой, получавшей комбинацию О+ХЛ. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с восстановлением параметров крови; ЧВn – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.

* По оценке НЭК.

† На основе стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса.

а Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах.

Результаты ВБП для схем лечения, включающие Калквенс с обинутузумабом или без него, были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ВР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составляло 0 0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95% ДИ (0,08, 0,21)] для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил.

Таблица 3. Анализ ПБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

По долгосрочным данным, медиана наблюдения составляла 58,2 месяца для группы Калквенс + О, 58,1 месяца для группы Калквенс в качестве монотерапии и 58,2 месяца для группы О + ХЛ. Медиана ВБП по оценке исследователя для группы Калквенс+О и Калквенс как монотерапия не была достигнута и составила 27,8 месяца в группе О+ХЛ. К моменту последнего прекращения сбора данных всего 72 пациента (40,7%), которые первоначально были рандомизированы для получения комбинации О+ХЛ, перешли на Калквенс как монотерапию. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной группе, общее количество смертей составило 76: 18 (10,1%) в группе Калквенс + О, 30 (16,8%) в группе монотерапии Калквенс и 28 (15,8%) в группе. О+ХЛ.

Таблица 4. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто, ПО – прогрессирование заболевания.

* 95% доверительный интервал на основе оценки по методу Каплана – Мейера.

† Оценка на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса для отношения рисков (95% ДИ), стратифицированной по статусу делеции 17p (да или нет).

Рисунок 1. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) (в исследовании ELEVATE-TN)

Время от рандомизации (месяцев)

Пациенты с ХЛЛ, получившие по крайней мере один курс терапии

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавший ингибиторы BCL-2 или ингибиторы. . Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс как монотерапия или иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические препараты. Из исследования были исключены пациенты, нуждавшиеся в получении антикоагулянтной терапии варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:

• Калквенс в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или
• На выбор исследователя:

o Иделалисиб в дозе 150 мг дважды в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 внутривенно в день первого цикла, затем в дозе 500 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели до получения 4 доз, затем каждые 4 недели до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям.

o Бендамустин в дозе 70 мг/м2 (в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м2 / 500 мг/м2) в день 1 каждого 28-дневного цикла в течение периода до 6 циклов.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы по выбору исследователя для получения комбинации иделалисиб+ритуксимаб или бендамустин+ритуксимаб, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 5 представлены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 5. Исходные свойства пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Первоначальной конечной точкой была ВБП по оценке НЭК в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенному в 2008 году, с включением разъяснения относительно лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 месяца ВБП показало статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирование заболевания на 69% в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 6. Кривые Каплана-Мейера для ВБП представлены на рисунке 2.

Таблица 6. Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с восстановлением параметров крови; ЧВn – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ; ПО – прогрессирование заболевания.

* По оценке НЭК.

а Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составляло

** ПВн и ЧВn составляют 0.

† На основе стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 2. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЭК (в исследовании ASCEND)

Время от рандомизации (месяцев)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ВР для ВБП составило 0,27 [95% ДИ (0,17, 0,44)].

Таблица 7. Анализ ПБП по оценке НЭК в подгруппах (в исследовании ASCEND)

При окончательном анализе с медианой наблюдения 46,5 месяца для лекарственного средства Калквенс и 45,3 месяца для комбинации IP/БР снижение риска прогрессирования заболевания или смерти, оцененного исследователем, на 72% наблюдалось в группе пациентов, получавших Калквенс. Медиана ВБП по оценке исследователя не была достигнута в группе Калквенс и составила 16,8 месяца в группе IP/БР. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности приведены в таблице 8. Кривые Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя приведены на рисунке 3.

Таблица 8. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности при окончательном анализе у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПО – прогрессирование заболевания.

* По оценке исследователя.

а Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ЗО составило 0,0783

† На основе стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 3. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Время от рандомизации (месяцев)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс при окончательном анализе были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска, и соответствовали результатам первичного анализа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах педиатрической популяции при ХЛЛ (информацию по применению детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акалабрутиниба характерна дозозависимость, при этом фармакокинетические показатели как акалабрутиниба, так и ACP-5862 почти линейны в диапазоне доз от 75 до 250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования фармакокинетика акалабрутиниба и АСР-5862 сходна с пациентами с различными B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе у пациентов с ХЛЛ) средняя геометрическая площадь под кривой «концентрация-время» при достижении равновесного состояния в расчете за сутки (AUC24h) для акалабрутиниба и АСР-5862 составляла 1679 нг×/ мл и 438 нг/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Cmax) – 4166 нг×ч/мл и 446 нг/мл соответственно при приеме лекарственного средства в рекомендуемой дозе 100 мг дважды в сутки.

Было обнаружено, что таблетки Калквенс и капсулы Калквенс биоэквивалентны. Таблетки Калквенс содержат акалабрутинибу малеат, солевую форму акалабрутиниба, которая демонстрирует более высокую растворимость при высоком уровне рН, чем основа акалабрутиниба, являющегося действующим веществом капсул Калквенс. Таким образом, таблетки Калквенса обладают лучшей абсорбцией в сочетании с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (Tmax) составляло 0,2–3,0 ч и 0,5–4,0 ч соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенса составила 25%.

Влияние пищи на акалабрутин

У здоровых лиц прием однократной дозы 100 мг акалабрутиниба в лекарственной форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (примерно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом лекарственного натощак. При этом Cmax уменьшился на 54%, а Tmax увеличился на 1–2 часа.

Распределение

Обратная связь с белками плазмы человека составила 99,4% для акалабрутиниба и 98,8% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) составлял примерно 34 л.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro акалабрутиниб предпочтительно метаболизируется с участием ферментов CYP3A и в меньшей степени путем конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который в дальнейшем метаболизируется преимущественно за счет CYP3A-опосредованного окисления и средней геометрической экспозиции (AUC) которого примерно в 2–3 раза больше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно угнетает ТКБ, чем акалабрутиниб.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на кли.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ACP-5862 не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие с транспортными белками

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб и ACP-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что сопутствующее применение с ингибиторами BCRP приведет к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к увеличению Cmax и AUC акалабрутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N = 24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым.

Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как ACP-5862 может ингибировать MATE1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.

Вывод

После перорального приема акалабрутиниба в дозе 100 мг период его полувыведения (t1/2) составлял 1,4 часа. t1/2 активного метаболита ACP-5862 составил около 6,6 часа.

Средний воображаемый пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акалабрутиниба и АСР-5862 соответственно.

После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом14С], 84% принятой дозы выводилось с фекалиями, 12% – с мочой; менее 2% выводилось в неизмененном виде.

Особые категории пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст (>18 лет), пол, раса (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Акалабрутиниб выводится с мочой в минимальном объеме. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике между 408 пациентами с легкой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2), 109 пациентами с умеренной почечной недостаточностью (рККФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 г2) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рБКФ больше или равно 90 мл/мин/1,73 г2). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рККФ 2) и пациентов с почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении диализа. В клинические исследования не включались пациенты с уровнем креатинина в 2,5 раза больше установленной ВМН (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Акалабрутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акалабрутиниба у пациентов с легкой (n = 6, класс А по классификации Чайлда – Пью), умеренной (n = 6, класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью (ПН) было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9, 1,5 и 5,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). Однако не было выявлено значительных изменений с точки зрения выведения лекарственного средства у пациентов с умеренной НН, поэтому его влияние, вероятно, было недооценено в данном исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий между пациентами с легкой (n = 79) или умеренной печеночной недостаточностью (n = 6) (с концентрацией билирубина в 1,5–3 раза больше ВМН при любой активности АCT). и пациентами с нормальной функцией печени (n = 613) (с концентрацией общего билирубина и активностью ACT в пределах ВМН) (см. «Способ применения и дозы»).

Калквенс показан как монотерапия или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показан как монотерапия для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), получивших по крайней мере один курс терапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Акалабрутиниб и его активный метаболит предпочтительно метаболизируются ферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и резистентности белка рака молочной железы (BCRP).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабрутинина в плазме крови

Ингибиторы CYP3A/P-gp

Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n = 17) приводило к увеличению Cmax акалабрутиниба в 3,9 раза, а AUC – в 5 раз.

Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A/P-gp. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предусматривается кратковременное применение сильных ингибиторов CYP3A/P-gp (например кетоконазола, кониваптана, кларитромицина, индинавира, итраконазола, ритонавира, телопревира, внекона). .

Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в качестве однократной дозы или 200 мг изавуконазола в режиме повторяющегося дозирования в течение 5 суток) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax и AUC акалабрутиниба от 1,4 до C2 метаболита ACP-5862 уменьшились от 0,65 раза до 0,88 раза по сравнению с тем, когда акалабрутиниб применялся отдельно. При применении комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. способ применения и дозы).

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабрутинина в плазме крови

Индукторы CYP3A

Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к уменьшению Cmax акалабрутиниба на 68%, а AUC – на 77%.

Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами активности CYP3A (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином). Следует избегать сопутствующего применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике акалабрутиниба при одновременном применении 100 мг акалабрутиниба в лекарственной форме таблеток с ингибитором протонной помпы (20 мг рабепразола дважды в сутки в течение 3 дней). Таблетки акалабрутиниба можно применять вместе с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные лекарственные средства), в отличие от капсул акалабрутиниба, при применении которых наблюдается ухудшение всасывания в случае применения лекарственных средств. желудочного сока.

Действующие вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения лекарственного средства Калквенс

Субстраты CYP3A

На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабрутиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении акалабрутиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, эрготамин, пимозид).

Воздействие акалабрутиниба на субстраты CYP1A2

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб индуцирует CYP1A2. Сопутствующее применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллин, кофеин) может снизить их экспозицию.

Воздействие акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственного средства

При сопутствующем применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например метотрексата) акалабрутин может увеличивать их экспозицию из-за угнетения этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать по крайней мере за 6 ч до или после приема акалабрутиниба.

АСР-5862 может увеличивать экспозицию белковых субстратов экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1) (например метформина) при их сопутствующем применении через угнетение МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»). В случае сопутствующего приема лекарственных средств с MATE1-зависимым распределением (например, метформина) необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента по выявлению изменений переносимости вследствие повышения экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приема лекарственного средства Калквенс.

Кровотечения

У пациентов с гемобластозами, которые получали лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались массивные кровотечения, в том числе кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые с летальным исходом. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без нее. В общем, менее тяжелые кровотечения включали образование синяков и петехий (см. раздел «Побочные реакции»).

Механизм развития кровотечений до конца не изучен.

У пациентов, принимающих антитромботические лекарственные средства, может быть повышен риск развития кровотечений. В случае необходимости одновременного применения акалабрутиниба и антитромботических препаратов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под контролем для выявления возможных признаков кровотечений. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует принимать одновременно с лекарственным средством Калквенса.

Следует учитывать пользу и риски временного прекращения приема лекарственного средства Калквенс на период не менее 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжелой степени, включая летальные. Эти инфекции преимущественно возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9% пациентов. Наблюдались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), опоясывающего герпеса, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация вирусов

У пациентов, получавших Калквенс, отмечали случаи реактивации вируса гепатита B. До начала получения лекарственного средства Калквенс должен быть установлен статус вируса гепатита B (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологами. Состояние таких пациентов следует контролировать и лечить в соответствии с местными медицинскими стандартами для профилактики реактивации вируса гепатита В.

У пациентов, получавших Калквенс на фоне предварительной или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые с летальным исходом. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами или на фоне их ухудшения. В случае подозрения на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию лекарственным средством Калквенс, пока наличие ПМЛ не будет исключено. При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМР) на ДНК JC-вируса (полиомавирус) и повторные неврологические обследования.

Для пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, обусловленные лечением. Следует выполнять развернутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие первичные злокачественные новообразования

У пациентов с гемобластозами, которые получали лекарственное средство Калквенс как монотерапию и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались другие первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные с кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибрилляция предсердий

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/мерцание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления симптомов фибрилляции и мерцания предсердий (таких как пальпитация, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и проводить ЭКГ в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и "Способ применения и дозы"). Пациентам, у которых на фоне терапии лекарственным средством Калквенса развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть проведение тщательно контролируемой терапии антикоагулянтами и альтернативные лекарственному средству Калквенса варианты терапии.

Другие лекарственные средства

Сопутствующее применение сильных ингибиторов CYP3A с лекарственным средством Калквенс приводит к увеличению экспозиции акалабрутиниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И напротив, сопутствующее применение индукторов CYP3A приводит к уменьшению экспозиции лекарственного средства Калквенса в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например, противоинфекционных препаратов в течение не более семи дней). По состоянию пациентов, принимающих умеренный ингибитор CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска недостаточной эффективности лечения.

Калквенс содержит натрий

В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохранившимся репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать беременности во время терапии лекарственным средством Калквенса.

Применение в период беременности

Данные по применению акалабрутиниба беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что экспозиция акалабрутиниба во время беременности может представлять опасность для плода. У крыс наблюдалась дистоция (тяжелые или длительные роды), а введение беременным кроликам приводило к замедлению роста плода.

Калквенс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно акалабрутинибом.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, попадает ли акалабрутин в грудное молоко человека. Данные о влиянии акалабрутиниба на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют. Акалабрутиниб и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке крыс. Невозможно исключить риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется избегать кормления грудью в период приема лекарственного средства Калквенс и в течение 2 дней после получения последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии лекарственного средства Калквенса на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинического исследования акалабрутиниба на самцах и самках крыс не показали негативного влияния на их репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Калквенс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациентам следует посоветовать не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Это лекарственное средство должно назначаться и применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 100 мг акалабрутиниба дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. раздел информацию о дозировке обинутузумаба в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба.

Интервал между дозами должен составлять около 12 часов.

Терапию лекарственным средством Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Коррекция дозы

Побочные реакции

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Калквенса при побочных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении побочных реакций*

* Классификация побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

Взаимодействия

Рекомендации по применению лекарственного средства Калквенс с ингибиторами или индукторами CYP3A приведены в таблице 10 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 10. Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A

Таблетки акалабрутиниба можно применять вместе с лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антацидные лекарственные средства), в отличие от капсул акалабрутиниба, при применении которых наблюдается ухудшение всасывания в случае применения лекарственных средств. желудочного сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропуск приема дозы лекарственного средства

Если пациент пропустил прием лекарственного средства Калквенс более чем на 3 часа, следующую дозу лекарственного средства следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (более 65 лет) не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальные исследования применения лекарственного средства с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. В клинические исследования лекарственного средства Калквенса включались пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина более 30 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Необходимо поддерживать необходимую гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Калквенс следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина 30 мл/мин), только если потенциальная польза больше риска, и такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находившихся на диализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина, в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы [ВМН], при какой-либо активности ACT) не требуется коррекция дозы. Однако пациенты с умеренной печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Не рекомендуется применять лекарственное средство Калквенс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью или при концентрации общего билирубина, в 3 раза выше ВМН, при любой активности ACT) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечными заболеваниями тяжелой степени

В клинические исследования лекарственного средства Калквенс не включали пациентов с сердечными заболеваниями тяжелой степени.

Способ применения

Лекарственное средство Калквенс предназначено для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время суток и независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать, растворять в жидкости или разделять.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалабрутиниба не определены. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным контролем для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, если нужно, получать симптоматическое лечение.

▼Врачебное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро обнаруживать новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями (ПР) любой степени, о которых сообщалось у 1040 пациентов, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии, были инфекция (66,7%), головная боль (37,8%), диарея (36,7%), образование синяков (34,1%), мышечно-скелетная боль (33,1%), тошнота (21,7%), утомляемость (21,3%), кашель (21%) ) и сыпь (20,3%). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были инфекция (17,6%), лейкопения (14,3%), нейтропения (14,2%) и анемия (7,8%).

Наиболее частыми (≥20%) ПР любой степени, о которых сообщалось у 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, были инфекция (74%), мышечно-скелетная боль (44,8%), диарея ( 43,9%), головная боль (43%), лейкопения (31,8%), нейтропения (31,8%), кашель (30,5%), утомляемость (30,5%), артралгия (26,9%) %), тошнота (26,9 %), головокружение (23,8 %) и запор (20,2 %). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были лейкопения (30%), нейтропения (30%), инфекция (21,5%), тромбоцитопения (9%) и анемия (5,8%).

Сводная таблица побочных реакций

Ниже представлен перечень побочных реакций (ПР), о которых сообщалось в ходе клинических исследований, проведенных с участием пациентов, получавших Калквенс для лечения гемобластозов. Средняя продолжительность лечения лекарственным средством Калквенса в наборе объединенных данных составила 26,2 месяца.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарем по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции приведены в порядке убывания частоты. Категории частоты ПР представлены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 к

Таблица 11. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших монотерапию акалабрутинибом (n=1040)

* По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

† Включает многие термины, обозначающие побочные реакции на лекарственные средства.

± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства.

• Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Таблица 12. Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших комбинированную терапию акалабрутинибом (n=223)

* По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

† Включает многие термины, обозначающие побочные реакции на лекарственные средства.

± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства.

• Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Описание отдельных побочных реакций

Снижение дозы или прекращение терапии в результате развития побочных реакций

Из 1040 пациентов, получавших Калквенс в качестве монотерапии, 9,3% прекратили терапию в результате развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 4,2% пациентов нуждались в уменьшении дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали реактивацию вируса гепатита В, сепсиса и диарея.

Из 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, 10,8% прекратили терапию в результате развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 6,7% пациентов нуждались в уменьшении дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали нейтропению, диарею и рвоту.

Пациенты пожилого возраста

Из 1040 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в качестве монотерапии 41% составляли пациенты старше 65 лет и старше 75 лет, а 22% - старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и младшими пациентами выявлено не было.

Из 223 пациентов, которые были участниками клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в комбинации с бензузумабом, 47% были старше 65 лет и старше 75 лет, а 26% - старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и младшими пациентами выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Лекарственное средство не нуждается в особых условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке или по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека АБ/АстраЗенека АБ.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.