Фармакодинамика
Действующее вещество – прегабалин, являющийся аналогом гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).
МеханизмДействия.
Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (a2-d белок) потенциал-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).
Клиническая эффективность и безопасность.
- Нейропатическая боль.
Во время исследований была продемонстрирована эффективность препарата для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучали.
Прегабалин изучали в ходе 10 контролируемых клинических исследований продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования дважды в сутки и в ходе исследований продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования трижды в сутки. В общем профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были сходными.
В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, уменьшение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.
В ходе контролируемых клинических исследований по изучению периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, получавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, получавших прегабалин, и у 18 % пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, ответивших на терапию, составила 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.
В ходе контролируемого клинического исследования по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, получавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.
- Эпилепсия.
Дополнительное лечение. Прегабалин изучали в ходе 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования дважды или трижды в сутки. В общем профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были сходными.
Уменьшение частоты судорожных припадков наблюдалось уже на первой неделе.
Дети. Эффективность и безопасность прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии для детей до 12 лет и для подростков не установлены. Побочные реакции, которые наблюдались в исследовании по изучению фармакокинетики и переносимости, к которому были включены пациенты с 3 месяцев до 16 лет (n = 65) с парциальными судорожными приступами, были подобными побочным реакциям у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей с 4 до 16 лет, целью которого была оценка эффективности и безопасности прегабалина как дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, и открытого исследования по изучению безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 детей с 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции как пирексия и инфекции верхних дыхательных путей у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).
В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сутки (максимум 150 мг/сутки), прегабалин по 10 мг/кг/сутки (максимум 600 мг/ сутки) или плацебо. По крайней мере 50 % уменьшение парциальных судорожных приступов, по сравнению с исходным уровнем, наблюдался в 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг в сутки (р = 0,0068 по сравнению с плацебо), 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сутки (р = 0,2600 по сравнению с плацебо) и 22,6 % тех, кто получал плацебо.
Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучали в ходе 1 контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования дважды в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто не меньшей эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев конечной точки – отсутствие судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасными и хорошо переносились.
- Генерализованное тревожное расстройство.
Прегабалин изучали в ходе 6 контролируемых исследований продолжительностью 4–6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования по изучению профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.
Уменьшение симптомов генерализованного тревожного расстройства согласно шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1 неделе.
В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, получавших прегабалин, и у 38 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общему количеству баллов по шкале HAM-A от исходного уровня до конечной точки.
Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, получавших прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований выполнялось в более 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась в 6,5 % пациентов в группе прегабалина и в 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлено в 12,4 % пациентов, получавших прегабалин, и в 11,7 % пациентов из группы плацебо. Изменения на глазном дне обнаружены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.
- Фибромиалгия.
Эффективность препарата прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены. В эти исследования привлекались пациенты с диагнозом «фибромиалгия» на основе критериев Американского колледжа ревматологии (распространенная боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Улучшение дополнительно было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опросу о влиянии фибромиалгии.
Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей 12–17 лет с фибромиалгией, которые применяли препарат прегабалина в дозе 75–450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до 15 недели; рассчитано с помощью 11-балльной шкалы оценивания) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо, но это улучшения не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был подобным таковому у взрослых с фибромиалгией.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были подобными у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, применяющих противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.
Абсорбция.
Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальной концентрации в плазме крови в течение 1 часа после разового и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет 90 % и более и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и удлинению tmax примерно на 2,5 часа. Однако прием прегабалина с пищей не имел клинически значимого влияния на степень его абсорбции.
Распределение.
Прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у крыс, мышей и обезьян. Прегабалин также проникает через плаценту у крыс и в молоко крыс в период лактации. У человека воображаемый объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм.
У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина около 98 % радиоактивных веществ выводится с мочой в виде неизмененного прегабалина. N-метилированный дериват прегабалина – основной метаболит препарата, который определялся в моче, – составлял 0,9 % от введенной дозы. В исследованиях отсутствовала рацемизация S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.
Выведение.
Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно за счет экскреции почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика. Почечная недостаточность»).
Пациентам с нарушенной функцией почек или пациентам на гемодиализе необходимо корректировать дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Линейность/нелинейность.
Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина у пациентов низкая (менее 20 %). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных, полученных при введении однократной дозы. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентрации прегабалина в плазме крови.
Пол.
Данные исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.
ПочечнаяНедостаточность.
Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови уменьшается примерно на 50 %). Поскольку выведение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа – принимать дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
ПеченочнаяНедостаточность.
Специальные исследования фармакокинетики при участии пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Поскольку прегабалин не претерпевает значительного метаболизма и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло значительно влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.
Дети.
Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования по изучению фармакокинетики и переносимости. После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составило от 0,5 часа до 2 часов после приема. Значение Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина росли линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значение AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.
Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей до 6 лет и 4–6 часов от 7 лет.
В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для воображаемого объема распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.
Фармакокинетику прегабалина у пациентов до 3 месяцев не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
Пациенты пожилого возраста.
Клиренс прегабалина имеет тенденцию к уменьшению с возрастом. Такое уменьшение клиренса прегабалина при его применении внутрь согласуется с уменьшением клиренса креатинина, связанным с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться уменьшение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).
Кормление грудью.
Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг), оценивали у 10 женщин, кормящих грудью, по меньшей мере через 12 недель после родов. Кормление грудью не влияло или имело незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин попадал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % от концентрации в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает ребенок с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, которая принимает прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют примерно 7 % от общей суточной дозы матери в пересчете на мг/кг.