Фармакологические.
Дутастерид Т - является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается необходимость проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Дутастерид
Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Тамсулозин
Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальных гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а. Тамсулозин избирательно и конкурентно связывается с постсинаптическими α1-рецепторами, в частности с подтипами α1а и α1d. Это приводит к расслаблению гладких мышц предстательной железы и уретры.
Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.
Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.
Дутастерид в сочетании с тамсулозином
Клинические исследования свидетельствуют о лучшей эффективность применения комбинированной терапии на основе ингибитора 5α-редуктазы дутастерида и α1-адреноблокатора тамсулозина по сравнению с применением каждого препарата в отдельности.
Фармакокинетика
Применение комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременный прием в соответствующих дозах дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно продемонстрировали их биоэквивалентность.
Исследование биоэквивалентности одноразовых доз было проведено при их применении как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с применением натощак, при приеме после еды наблюдалось 30% снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина как составляющей комбинации дутастерид-тамсулозин. Еда не влияла на площадь под фармакокинетической кривой (AUС) тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид
После приема однократного приема 0,5 мг дутастерида время до достижения пиковых концентраций дутастерида в сыворотке крови составил 1-3 часа. Биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.
Тамсулозин
Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом препарата в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После однократного приема тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается через 6:00. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на две трети выше концентрацию после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.
Распределение
Дутастерид
Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую звьязуванисть с белками плазмы крови (> 99,5%). После ежедневного введения доз концентрации дутастерида в сыворотке крови достигают 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% - через 3 месяца.
Равновесные концентрации в сыворотке крови, которые составляют примерно 40 нг / мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин
У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови на 99%. Объем распределения небольшим (примерно 0,21 / кг).
Метаболизм
Дутастерид
Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксильованих метаболиты и один дигидрокcильований метаболит.
После приема внутрь дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0-15,4% (среднее значение - 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяется в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих
39%, 21%, 7% и 7% каждой из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).
Тамсулозин
Энантиомерно биоконверсия с тамсулозина гидрохлорида [R (-) изомер] в S (+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлена. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.
Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к повышенной действия тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связке с глюкуронидом или сульфатом.
Выведение
Дутастерид
Вывод дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как таковой, что происходит двумя параллельными путями, один есть насыщаемая при клинически значимых концентрациях, а второй - ненасыщаемой. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг / мл) дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении одноразовых доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлено период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях, после повторного введения дозы 0,5 мг / сутки доминирует медленнее, линейный путь вывода, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.
Тамсулозин
Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9% дозы присутствуют в виде неизмененной активного вещества.
После внутривенного или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7:00. Через фармакокинетику, регулируемую скоростью поглощения, в случае применения тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10:00, а в равновесной концентрации у пациентов - примерно 13 часов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида оценивалась в 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних исследуемых пациентов с группой испытуемых старше 70 лет.
Тамсулозин
Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическая действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие является на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20- 32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучались. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентраций дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью слабого до умеренного (30 ≤ клиренс креатинина (КК) 2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ УК 2) степени и в 6 исследуемых с нормальным клиренсом (УК 2). Тогда как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови изменялась в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК 2) не исследовались.
Печеночная недостаточность
Дутастерид
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Раздел «Противопоказания»). Так как дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения дутастерида будет длительным (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд - Пью: степени A и B) и в 8 исследуемых с нормальной функцией печени. Тогда как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме менялась в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, наблюдалась только умеренная (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Безопасность и клинические исследования.
Сердечная недостаточность
В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследование комбинации Аводарта (CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).
В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительным негативными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин старше 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7%), выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0%) по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6%), плацебо и α-блокатор (1/1399, причинно взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, в 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительным негативными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательное по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).
В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n = 29, 0,9%) низкодифференцированные рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15) . В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5%). В течение 3-4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1, предстательной железы показателем 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированные раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3-4-й годы, чем в 1-2-й годы (и 0,5%, соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7-10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).
В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательной биопсии и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была 0,5% (n = 8) в группе дутастерида, 0,7% (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3% (n = 5) в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированные рака предстательной железы остается невыясненным.
Рак грудной железы у мужчин
Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительного взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск для ³ 1 года применения к установлению диагноза рака молочной железы по сравнению с ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составлял 1,08 95% ДИ 0, 62, 1,87).
Причинная взаимосвязь между развитием рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.