Депо-Провера суспензия для инъекций 150 мг/мл по 3,3 мл флакон 1 шт

Действующее вещество: медроксипрогестерон ацетат.

1 флакон содержит медроксипрогестерон ацетата 500 мг;

1 мл суспензии содержит медроксипрогестерон ацетата 150 мг;

Другие составляющие: полисорбат 80, метилпарабен (E 218), пропилпарабен (E 216), полиэтиленгликоль 3350, натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства суспензия белого цвета.

Гестагены. Код ATX G03D A02.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Медроксипрогестерон ацетат – это синтетический прогестин, который по своей структуре напоминает эндогенный гормон прогестерон. Наблюдалось такое его фармакологическое действие на эндокринную систему:

- угнетение синтеза гипофизарных гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона);

- снижение уровней адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови;

- понижение уровня циркулирующего тестостерона;

- снижение уровня циркулирующего эстрогена (в результате угнетения синтеза фолликулостимулирующего гормона и ферментной индукции редуктазы в печени, что приводит к увеличению клиренса тестостерона и, как следствие, к снижению превращения андрогенов в эстрогены).

Все это приводит к ряду фармакологических эффектов, описанных ниже.

Контрацепция.

Медроксипрогестерона ацетат при его парентеральном применении женщинами в рекомендуемой дозе подавляет секрецию гонадотропных гормонов, что предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции и вызывает сгущение цервикальной слизи, что препятствует попаданию спермы в матку.

Гинекология.

Медроксипрогестерон ацетат при его пероральном или парентеральном применении в рекомендованных дозах женщинами с достаточным уровнем эндогенного эстрогена приводит к превращению пролиферативного эндометрия в секреторный. Отмечены его андрогенные и анаболические эффекты, но очевидно, что этот препарат не имеет значительной эстрогенной активности. При парентеральном применении медроксипрогестерона ацетат ингибирует образование гонадотропных гормонов, что предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции. Доступные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что этого не происходит при ежедневном однократном приеме обычной пероральной суточной дозы.

Онкология.

Медроксипрогестерон ацетат обладает противоопухолевой активностью. При применении в высоких дозах (перорально или внутримышечно) медроксипрогестерона ацетат эффективен в паллиативном лечении злокачественных гормонозависимых новообразований.

Клинические исследования.

- исследование минеральной плотности костной ткани.

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин.

В ходе нерандомизированного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали данные взрослых женщин, получавших инъекции ^{препарата} Депо-Провера (внутримышечно в дозе 150 мг) с целью контрацепции в течение периода до 5 лет, с соответствующими данными женщин, которые не применяли методы гормональной контрацепции, 42 участницы, применявшие инъекции препарата Депо- ^{Провера} , завершили 5 лет лечения и предоставили результаты по меньшей мере одного измерения минеральной плотности костной ткани в течение последующего периода наблюдения после прекращения применения препарата Депо- ^{Провера} . У женщин, применявших Депо- ^{Провера} , снижение минеральной плотности костной ткани наблюдалось в течение первых двух лет применения, в последующие годы снижение было незначительным. Через 1, 2, 3, 4 и 5 лет применения средние значения изменений минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составляли соответственно -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% и -5. ,38%. Среднее уменьшение минеральной плотности костной ткани бедра в целом и шейки бедра было примерно одинаковым. У женщин контрольной группы не наблюдалось значительных изменений минеральной плотности костной ткани в течение того же периода времени.

Восстановление минеральной плотности костной ткани после прекращения лечения у взрослых женщин.

В том же исследовании наблюдалось частичное восстановление минеральной плотности костной ткани до показателей начального уровня в течение 2-летнего периода после завершения применения инъекций ^{препарата} Депо-Провера (внутримышечно в дозе 150 мг).

После 5 лет лечения с применением инъекций препарата Депо- ^{Провера} (внутримышечно в дозе 150 мг) по сравнению с начальным уровнем средний процент изменений минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра составил -5,4%, - 5,2% и –6,1% соответственно. В то время соответствующие показатели у женщин контрольной группы, которые не получали лечение в течение того же промежутка времени, показали средние отклонения от начального уровня +/- 0,5% или менее в тех же отделах скелета. Через два года после прекращения применения инъекций препарата Депо-Провера^® средние показатели минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра повысились во всех трех участках скелета, но недостаточность сохранялась: -3,1%, -1,3% и -5,4% соответственно. В то же время у женщин контрольной группы наблюдались следующие средние изменения показателя минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с начальным уровнем: 0,5%, 0,9% и -0,1% соответственно.

Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (12 –18 лет).

Влияние препарата Депо- ^{Провера} (применяли внутримышечно в дозе 150 мг) на минеральную плотность костной ткани оценивали в течение 240 недель (4,6 года) в открытом несравнимом клиническом исследовании с участием 159 девочек-подростков (12-18 лет), которые были отобраны для лечения препаратом Депо- ^{Провера} ; 114 из 159 участниц применяли препарат Депо- ^{Провера} постоянно (4 инъекции в течение каждого 60-недельного периода), а измерение минеральной плотности костной ткани было проведено на 60 неделе. Минеральная плотность костной ткани снижалась в течение первых 2 лет применения и с незначительными изменениями в течение последующих лет. После 60 недель применения препарата Депо- ^{Провера} средний процент изменений минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с начальным уровнем составил -2,5%, -2,8% и -3,0% соответственно. Всего 73 участницы продолжили применение препарата Депо- ^{Провера} в течение 120 недель; средний процент изменений минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с начальным уровнем составил -2,7%, -5,4% и -5,3% соответственно. Всего 28 участниц продолжили применение препарата Депо- ^{Провера} в течение 240 недель; средний процент изменений минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с начальным уровнем составил -2,1%, -6,4% и -5,4% соответственно.

Восстановление минеральной плотности костной ткани после прекращения лечения у подростков.

В том же исследовании 98 подростков-участниц получили по меньшей мере 1 инъекцию препарата Депо-Провера^® и дали результат по меньшей мере одного измерения минеральной плотности костной ткани в течение последующего периода наблюдения после прекращения применения препарата Депо-Провера^® при условии лечения препаратом Депо-Провера^® в течение периода до 240 недель (эквивалент 20 инъекций препарата Депо- ^{Провера} ) и в течение последующего периода наблюдения после завершения лечения до 240 недель после введения последней инъекции препарата Депо- ^{Провера} . Медиана количества инъекций, полученных в течение фазы лечения - 9. На момент введения последней инъекции препарата Депо-Провера^® процент изменений минеральной плотности костной ткани позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с начальным уровнем составил -2,7%. , -4,1% и -3,9% соответственно. С течением времени эти средние показатели недостаточности минеральной плотности костной ткани полностью нивелировались после прекращения применения препарата Депо- ^{Провера} . Для полного восстановления поясничного отдела позвоночника потребовался 1,2 года, для тазобедренного сустава –4,6 года, шейки бедра –4,6 года. С более медленным восстановлением связывали более длительную продолжительность лечения и курения (см. раздел «Особенности применения»).

Частота случаев переломов у женщин при применении препарата Депо- ^{Провера} для инъекций (150 мг внутримышечно) или без применения препарата женщинам репродуктивного возраста.

В Великобритании было проведено ретроспективное когортное исследование с участием 312 395 женщин, пользующихся средствами контрацепции. Целью исследования было оценить связь между инъекциями препарата Депо- ^{Провера} и частотой переломов. Сравнивали частоту случаев переломов до и после начала применения препарата Депо- ^{Провера} , а также между женщинами, применявшими препарат Депо- ^{Провера} , и теми, кто применял другие методы контрацепции при отсутствии подтвержденного применения препарата Депо- ^{Провера} . Среди женщин, применявших препарат Депо- ^{Провера} , использование препарата не связывали с повышением риска возникновения переломов (соотношение числа случаев = 1,01, 95% ДИ (доверительный интервал) 0,92-1,11, по сравнению с периодом наблюдение до 2 лет, предшествовавшего применению препарата Депо- ^{Провера} . Однако женщины, применявшие препарат Депо- ^{Провера} , имели большее количество переломов по сравнению с теми, кто не применял данный препарат, как после первого применения указанного контрацептива (соотношение числа случаев = 1,23, 95% ДИ 1,16-1, 30), так и к нему (соотношение числа случаев = 1,28,95% ДИ 1,07-1,53).

Кроме того, переломы специфических участков костей, характерных для остеопоротических переломов (позвоночник, бедро, таз), не были более частыми у женщин, применявших Депо-Провера^® , по сравнению с теми женщинами, которые не применяли данный препарат (соотношение числа случаев = 0,95, 95% ДИ 0,74-1,23), также не было обнаружено никаких доказательств того, что более длительное применение препарата Депо- ^{Провера} (в течение 2 лет или более) вызывает более высокий риск переломов по сравнению с применением в течение периода менее 2 лет.

Данные демонстрируют, что женщины, применяющие препарат Депо- ^{Провера} , имеют заведомо другие профили риска развития переломов по сравнению с теми женщинами, которые не применяют данный препарат по причинам, не связанным с применением препарата Депо- ^{Провера} .

Максимальный период наблюдения в этом исследовании составлял 15 лет, поэтому возможные эффекты препарата Депо- ^{Провера} , которые могут выходить за 15 лет периода наблюдения, не могут быть установлены.

- Исследование «Инициатива по здоровью женщин».

Исследование «Инициатива по здоровью женщин» по изучению комбинированных конъюгированных эстрогенов (0,625 мг)/медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг) для оценки рисков и преимуществ этой комбинированной терапии по сравнению с плацебо по предотвращению развития определенных хронических заболеваний проводилось с участием 160 женщин в периоде постменопаузы в возрасте 50-79 лет с интактной маткой на исходном уровне. Первичной конечной точкой была частота развития ишемической болезни сердца (нелетальный инфаркт миокарда и летальное последствие, связанное с ишемической болезнью сердца), а инвазивный рак молочной железы рассматривался как первичное нежелательное последствие. Исследования прекратили досрочно в период последующего наблюдения, который в среднем составил 5,2 года (запланированная продолжительность 8,5 года), поскольку, согласно заранее установленному критерию прекращения исследования, повышенный риск развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых событий перевесил указанную пользу, включенную в «общий показатель» (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия конъюгированными эстрогенами/медроксипрогестерона ацетатом приводила к значительному уменьшению частоты переломов вследствие остеопороза (23%) и общей частоты переломов (24%).

– исследование «Миллион женщин».

Исследование «Миллион женщин» было проспективным когортным исследованием, которое проводилось в Великобритании с участием 1 084 110 женщин в возрасте 50-64 года, из которых 828 923 через некоторое время после наступления менопаузы были включены в основной анализ риска развития рака молочной железы. с проведением гормональной терапии. В целом 50 % изучаемой популяции в определенный момент времени применяли гормональную терапию. Женщины, получавшие гормональную терапию на исходном уровне, применяли лекарственные средства, содержащие только эстроген (41%) или комбинацию эстрогена и прогестина (50%). Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 2,6 года для анализа частоты развития рака и 4,1 года для анализа смертности (см. раздел «Особенности применения»).

- Исследование «Сердце и заместительная терапия эстрогеном/прогестином» (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Исследования влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (исследования HERS и HERS II) представляли собой 2 рандомизированных проспективных исследования по вторичной профилактике, которые изучали длительные эффекты пероральной непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогеном 6 ,5 мг медроксипрогестерона ацетата) у женщин с ишемической болезнью сердца в период постменопаузы (см. раздел «Особенности применения»). В это исследование было включено 2763 женщин с интактной маткой, средний возраст которых 66,7 года, в период постменопаузы. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,1 года для исследования HERS и 2,7 года дополнительно (всего 6,8 года) для исследования HERS II (см. раздел «Особенности применения»).

- Исследование памяти в рамках «Инициативы по здоровью женщин».

Исследование памяти в рамках «Инициативы по здоровью женщин», которое было подисследованием «Инициативы по здоровью женщин», включало 4532 преимущественно здоровых женщин в возрасте от 65 до 79 лет в период постменопаузы и оценивало влияние терапии конъюгированными эстрогенами/ медроксипрогестерона ацетатом (0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата) или только конъюгированными эстрогенами (0,625 мг) на частоту возможного развития деменции по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,05 года для группы применения конъюгированных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата (см. «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция . После внутримышечного введения медроксипрогестерона ацетат медленно высвобождается, что обеспечивает низкие, но постоянные уровни в крови. После внутримышечного введения медроксипрогестерона ацетата в дозе 150 мг/мл его уровни в плазме крови составляли 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 недели эти уровни составляли 6,8±0,8 нмоль/л. После внутримышечного введения среднее время достижения пиковой концентрации составляло примерно 4-20 суток. Концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови постепенно снижается и остается на относительно постоянном уровне (приблизительно 1 нг/мл) в течение 2-3 месяцев. Уровни лекарственного средства в крови могут определяться в течение 7-9 мес после внутримышечного введения препарата.

Распределение . Медроксипрогестерон ацетат примерно на 90-95% связывается с белком. Объем распределения составляет 20±3 литра. Медроксипрогестерона ацетат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В грудном молоке женщин, которые кормили грудью и получали внутримышечные инъекции медроксипрогестерона ацетата в дозе 150 мг, определялись низкие уровни медроксипрогестерона ацетата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Биотрансформация. Медроксипрогестерон ацетат метаболизируется в печени.

Вывод . Период полувыведения после однократного введения препарата составляет примерно 6 недель. Медроксипрогестерон ацетат преимущественно выводится с калом путем билиарной секреции. Около 30% внутримышечно введенной дозы выводится с мочой через 4 дня.

Контрацепция.

Гинекология:

- лечение эндометриоза;

– лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы.

Онкология:

- рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы;

- рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия;

- рецидивирующий и/или метастатический рак почек;

– метастатический рак предстательной железы.

Применение медроксипрогестерона ацетата противопоказано пациентам со следующими состояниями:

- установленная или вероятная беременность;

- недиагностированное влагалищное кровотечение;

- тяжелое нарушение функции печени;

- известная гиперчувствительность к действующему веществу (медроксипрогестерону ацетату) или другим компонентам лекарственного средства;

- активный тромбофлебит, наличие тромбоэмболических расстройств в настоящее время или в анамнезе, цереброваскулярное заболевание.

Дополнительное противопоказание при применении препарата в гинекологии:

- известное или подозреваемое злокачественное новообразование молочной железы;

Дополнительное противопоказание при применении препарата с целью контрацепции:

- известное или подозреваемое гормонозависимое злокачественное новообразование молочной железы или половых органов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Аминоглютетимид при его одновременном применении с высокими дозами медроксипрогестерона ацетата перорально может значительно снижать концентрацию медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови. Пациентам, принимающим высокие дозы медроксипрогестерона ацетата перорально, следует предупредить о возможности снижения его эффективности при одновременном применении аминоглютетимида.

Медроксипрогестерон ацетат может потенцировать или уменьшать эффекты производных кумарина. Медроксипрогестерон ацетат является антагонистом антикоагулянтной активности фениндиона.

Медроксипрогестерона ацетат в условиях in vitro предпочтительно метаболизируется путем гидроксилирования с помощью CYP3A4. Исследования специфического взаимодействия с другими лекарственными средствами для оценки клинических эффектов индукторов или ингибиторов CYP3A4 на медроксипрогестерона ацетат не проводились, поэтому клинические эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 неизвестны.

В случае неожиданного влагалищного кровотечения во время терапии медроксипрогестерона ацетатом следует определить причину кровотечения.

Применение медроксипрогестерона ацетата может привести к некоторой задержке жидкости в организме, поэтому применять препарат пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться вследствие такой задержки, следует с осторожностью.

При применении медроксипрогестерона ацетата следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу клинической депрессии.

Применение медроксипрогестерона ацетата у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, поэтому в течение применения препарата необходимо внимательно наблюдать состояние пациентов с сахарным диабетом.

При направлении образцов эндометриальной или эндоцервикальной ткани на исследование следует предупредить лаборанта о том, что пациент применял ацетат медроксипрогестерона.

Врачу/лаборанту необходимо сообщить, что применение медроксипрогестерона ацетата может привести к снижению уровня таких эндокринных биомаркеров:

- стероидов в плазме крови/мочи (например кортизола, эстрогена, прегнанедиола, прогестерона, тестостерона);

- гонадотропных гормонов в плазме крови/мочи (например, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона);

– глобулина, связывающего половые гормоны.

При внезапной частичной или полной потере зрения или внезапном появлении проптоза, диплопии или мигрени препарат не следует применять повторно до проведения осмотра пациента. Если при осмотре будут обнаружены поражения сосудов сетчатки глаза или отек диска зрительного нерва, применение препарата следует прекратить.

Хотя не установлено, что применение медроксипрогестерона ацетата приводит к развитию тромботических или тромбоэмболических осложнений, не рекомендуется применять препарат пациентам с венозной тромбоэмболией в анамнезе. Следует прекратить лечение медроксипрогестерона ацетатом при развитии венозной тромбоэмболии во время его применения.

Контрацепция/эндометриоз.

Утрата минеральной плотности костной ткани.

Поскольку в период пременопаузы у женщин, применяющих препарат Депо- ^{Провера} длительное время (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), может наблюдаться потеря минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность проведения оценки соотношения риск/польза, которая также включает оценку потери минеральной плотности костной ткани, наблюдаемую во время беременности и/или в период кормления грудью.

Однако следует учитывать, что восстановление фертильности (овуляции) может задержаться до одного года.

Применение инъекций медроксипрогестерона ацетата снижает уровень эстрогенов в сыворотке крови у женщин в пременопаузе и связано со статистически значимой потерей минеральной плотности костной ткани вследствие приспособления метаболизма этой ткани к пониженному уровню эстрогенов. При увеличении продолжительности применения препарата потеря костной ткани может быть больше и может быть не полностью обратима у некоторых женщин.

Неизвестно, будет ли применение инъекций препарата Депо- ^{Провера} в пубертатном периоде и в подростковом возрасте, критическом периоде для наращивания костей, снижать пиковую костную массу. Как у взрослых женщин, так и у девушек-подростков снижение минеральной плотности костной ткани во время лечения является в значительной степени обратимым процессом после прекращения инъекций препарата и усиления выработки эстрогена в яичниках. После прекращения применения препарата Депо- ^{Провера} у подростков полное восстановление минеральной плотности костной ткани длится 1,2 года для поясничного отдела позвоночника, 4,6 года для тазобедренного сустава и 4,6 года для шейки бедренной кости (см. раздел «Фармакодинамика») .

За минеральной плотностью костной ткани у взрослых наблюдали в течение 2 лет после прекращения инъекций препарата Депо- ^{Провера} ; было отмечено частичное восстановление средней минеральной плотности костной ткани тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника (см. раздел Фармакодинамика). Масштабное обсервационное исследование женщин, использовавших контрацептивы, показало, что инъекции препарата Депо- ^{Провера} не влияют на риск остеопоротических или неостеопоротических переломов у женщин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Изменение минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 месяцев лечения эндометриоза.

В ходе 2 клинических исследований с участием 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивали влияние минеральной плотности костной ткани 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата подкожно с влиянием 6-месячного применения лейпролида. После окончания лечения пациентки далее наблюдали в течение следующих 12 месяцев.

Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5% или выше была статистически значимой в группе применения лейпролида по сравнению с группой применения медроксипрогестерона ацетата подкожно в каждом временном отрезке (см. таблицу ниже).

Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5% или выше исходного уровня после 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата подкожно или лейпролида и через 6 месяцев после прекращения лечения (исследования 268 и 270 объединены).

* n – количество пациенток с уменьшением минеральной плотности костной ткани на уровне ³ 5%; N – общее количество пациенток.

** хи-квадрат.

По результатам анализа соотношения риск/польза применения инъекций медроксипрогестерона ацетата следует рассмотреть возможность применения других методов контроля рождаемости или лечения эндометрия женщинам, имеющим следующие факторы риска развития остеопороза:

- хроническое употребление алкоголя и/или курение;

- хроническое применение лекарственных средств, которые могут уменьшать костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды;

- низкий индекс массы тела или пищевые расстройства, например нервная анорексия или булимия;

- заболевание, связанное с нарушением метаболизма костной ткани;

– многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.

Всем пациенткам рекомендуется употреблять кальций и витамин D в достаточном количестве.

Контрацепция.

У большинства женщин, применяющих суспензию медроксипрогестерона ацетата для инъекций, наблюдаются нарушения характера менструального кровотечения (например, нерегулярные или непрогнозируемые кровотечения/кровомазание, редко – интенсивные или длительные кровотечения). При продолжении суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций у все меньшего количества женщин наблюдаются нерегулярные кровотечения и у все большего количества женщин – аменорея.

В рамках длительного наблюдения типа случай-контроль при применении суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций отмечалось незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие общего риска развития рака яичников, печени или шейки матки, а также длительный защитный эффект. риска развития рака эндометрия

Суспензия медроксипрогестерона ацетата для внутримышечных инъекций имеет длительный контрацептивный эффект. Медиана периода контрацепции после последней инъекции препарата для забеременевших составляет 10 месяцев с диапазоном 4–31 месяц и не зависит от длительности применения.

Во время лечения медроксипрогестерона ацетатом женщины были подвержены увеличению массы тела.

В случае развития желтухи следует рассмотреть возможность не применять повторно данное лекарственное средство.

Пациенткам необходимо проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерона ацетата не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Гинекология.

Лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы/Противодействие эндометриальным эффектам эстрогена у женщин в период менопаузы, которые лечатся эстрогеном (гормональная терапия)

Другие дозы пероральных конъюгированных эстрогенов из медроксипрогестерона ацетатом и другие комбинации и лекарственные формы при проведении гормональной терапии (ГТ) не изучались в ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» (см. раздел «Фармакологические свойства»), и при отсутствии сопоставимых данных такие риски следует оценивать как подобные.

Рак молочной железы.

Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, получавших инъекции депо-прогестогенов, не наблюдалось повышения общего риска развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, не получавшими их. Однако у женщин, получавших инъекции депо-прогестогенов или получавших их только несколько лет назад, наблюдалось повышение относительного риска (например 2,0 в рамках одного исследования). Основываясь на этих данных, невозможно заключить, есть ли повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время получают такое лечение, следствием более внимательного наблюдения за такими женщинами, биологического эффекта инъекционных прогестогенов или комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Эстрогены в комбинации с прогестинами или без них не следует применять для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований длительных эффектов (см. «Способ применения и дозы») комбинированных схем лечения эстрогеном/прогестином у женщин в период постменопаузы сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт. и венозная тромбоэмболия

-Заболевания коронарных артерий .

Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата для сердечно-сосудистой системы. 2 обширные клинические исследования «Инициатива по здоровью женщин» по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата и исследование влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (см. раздел «Фармакодинамика») продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии. В рамках исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, применявших конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, наблюдалось повышение риска развития осложнений ишемической болезни сердца (определявшихся как нелетальный инфаркт). , связанная с ишемической болезнью сердца) по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (37 по сравнению с 30 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. способ применения и дозы).

- инсульт.

В ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, применявших конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, наблюдалось повышение риска развития инсульта по сравнению с таким у женщин, получавших плацебо (2 по сравнению с 21 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. «Способ применения и дозы»).

- Венозная тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Гормональная терапия связана с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. В ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, применявших конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, наблюдалась вдвое большая частота развития венозной тромбоэмболии е по сравнению с женщинами, получавшими плацебо. Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Деменция.

Исследование памяти в рамках «Инициативы по здоровью женщин» (см. раздел «Фармакологические свойства»), которое являлось дополнительным исследованием «Инициативы по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин от 65 лет в период постменопаузы. Кроме того, применение конъюгированных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата не предотвращало развитие когнитивных нарушений легкой степени у этих женщин. Не рекомендуется применять гормональную терапию для профилактики деменции или когнитивных нарушений легкой степени женщинам от 65 лет.

Рак яичников.

В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами женщинами в период постменопаузы в течение пяти лет или более связано с повышенным риском развития рака яичников. Применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичников. Остальные исследования не продемонстрировали наличия значимой связи между этими факторами. В рамках исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата сообщалось, что эстроген в комбинации с прогестином повышал риск развития рака яичников, но этот риск не был статистически значим. В ходе одного исследования женщины, получавшие заместительную гормональную терапию, имели повышенный риск развития летального рака яичников.

Рекомендации по сбору анамнеза и медицинскому осмотру.

Перед началом какой-либо гормональной терапии следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинских осмотров в рамках подготовки к лечению и периодических медицинских осмотров следует уделять особое внимание измерению артериального давления, обследованию груди, живота и органов таза (с цитологическим исследованием шейки матки).

После применения однократной или многократной дозы медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.

Онкология.

Медроксипрогестерона ацетат может вызвать развитие кушингоидных симптомов.

У некоторых пациентов, применяющих медроксипрогестерон ацетат, возможно угнетение функции надпочечников. Медроксипрогестерон ацетат может снижать уровни адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови.

Врача/персонал лаборатории необходимо проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых предоставляется в разделе «Особенности применения», применение медроксипрогестерона ацетата по онкологическим показаниям может также вызывать развитие частичной недостаточности надпочечников (снижение реакции гипофизарно-) пробы с метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на адренокортикотропный гормон следует провести до применения метирапона.

После применения однократной или многократной дозы медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.

Снижение минеральной плотности костной ткани.

Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерона ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (например, при применении по онкологическим показаниям) не проводилось. Проведение оценки минеральной плотности костной ткани может быть целесообразным для некоторых пациентов, применяющих медроксипрогестерон ацетат в течение длительного времени (см. выше «Потеря минеральной плотности костной ткани»).

Информация о вспомогательных веществах .

В 1 мл препарата Депо- ^{Провера} содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по сути, это препарат, не содержащий натрия.

Препарат Депо- ^{Провера} содержит вспомогательные вещества пропилпарабен и метилпарабен, которые могут вызвать легкое раздражение кожи, глаз и слизистых.

Медроксипрогестерон ацетат противопоказан беременным женщинам.

Некоторые сообщения позволяют предположить при определенных условиях наличие связи между экспозицией прогестагенов в матке в первом триместре беременности и патологией половых органов у плода.

Дети, рожденные в результате незапланированных беременностей, наступивших через 1–2 месяца после инъекции медроксипрогестерона ацетата, могут иметь повышенный риск рождения с низкой массой тела, что, в свою очередь, связано с повышенным риском летального исхода в неонатальном периоде. Такой риск низкий, поскольку беременность во время применения медроксипрогестерона ацетата наступает нечасто. Полная информация о других лекарственных формах медроксипрогестерона ацетата отсутствует.

Если пациентка забеременела при применении этого лекарственного средства, ее следует проинформировать о возможной угрозе для плода.

Применение в период кормления грудью.

Медроксипрогестерон ацетат и его метаболиты проникают в грудное молоко. Доказательства в пользу того, что это может представлять какую-либо угрозу для младенца, отсутствуют.

Системного изучения влияния медроксипрогестерона ацетата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводилось.

Перед использованием суспензию для инъекций необходимо хорошо взболтать.

Контрацепция.

Перед применением суспензию для внутримышечной инъекции следует энергично взболтать, чтобы обеспечить введение дозы препарата в виде однородной суспензии.

- внутримышечное применение.

Рекомендуемая доза суспензии для инъекций составляет 150 мг 1 раз в 3 месяца (12–13 нед). Препарат вводят внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Суспензия для внутримышечного введения не предназначена для подкожного введения.

- первая инъекция.

Начальную внутримышечную инъекцию следует проводить в течение первых 5 дней после начала обычного менструального цикла, в течение первых 5 дней после родов, если пациентка не кормит ребенка грудью; если пациентка кормит ребенка грудью – через 6 недель после родов или позже.

- вторая и последующие инъекции.

Если интервал между внутримышечными инъекциями составляет более 13 недель, следует исключить возможность беременности перед осуществлением последующей внутримышечной инъекции.

- переход из других методов контрацепции.

При переходе из других методов контрацепции внутримышечную инъекцию препарата следует осуществлять таким образом, чтобы обеспечить непрерывную контрацепцию на основе механизма действия обоих методов (например, пациентам, переходящим из пероральных контрацептивов, следует сделать первую инъекцию препарата в течение 7 дней после приема последней таблетки с активным веществом).

Гинекология.

В случае комбинированной эстроген/прогестиновой терапии для лечения женщин в постменопаузном периоде препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода в соответствии с целью лечения и рисков для здоровья отдельной пациентки; следует периодически проводить оценку целесообразности такой терапии.

Рекомендуется проводить периодические обследования, которые по частоте и по характеру должны быть подобраны для каждой женщины индивидуально.

Не рекомендуется добавлять прогестин в схему лечения женщинам без интактной матки, за исключением случаев, когда предварительно был диагностирован эндометриоз.

Эндометриоз.

Инъекции препарата проводят внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или в дозе 100 мг 1 раз в 2 недели в течение не менее 6 месяцев.

Вазомоторные симптомы в период менопаузы.

Инъекции препарата осуществляют внутримышечно в дозе 150 мг каждые 12 нед.

Онкология.

- рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы.

Начальная доза медроксипрогестерона ацетата составляет 500–1000 мг/сут внутримышечно в течение 28 дней. После этого пациентку следует перевести на поддерживающий график применения дозы 500 мг дважды в неделю, пока не наблюдается ответ на лечение.

- рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия или почек.

Рекомендуемая начальная доза составляет 400–1000 мг в неделю внутримышечно. Если в течение нескольких недель или месяцев наблюдается улучшение и заболевание стабилизировалось, поддержание улучшения может быть возможно при применении меньшей дозы, составляющей 400 мг 1 раз в месяц.

- метастатический рак предстательной железы.

Начальная доза составляет 500 мг внутримышечно дважды в неделю в течение 3 месяцев. Поддерживающая доза составляет 500 мг 1 раз в неделю.

Печеночная недостаточность.

Не проводилось никаких клинических исследований влияния заболеваний печени на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата. Однако следует учитывать, что медроксипрогестерон ацетат почти полностью выводится печенью, а стероидные гормоны могут плохо метаболизироваться у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Почечная недостаточность.

Не проводилось никаких клинических исследований по оценке влияния заболеваний почек на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата. Однако поскольку медроксипрогестерона ацетат почти полностью выводится печенью, пациентам с почечной недостаточностью нет необходимости корректировать дозы препарата.

Дети. Препарат Депо- ^{Провера} не показан для применения до наступления менструального периода. Доступны данные исследований с участием девочек-подростков (12–18 лет) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Депо- ^{Провера} для девочек-подростков в постменархальном периоде ожидаются такими же, как и для взрослых женщин.

Лечение передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Очень часто: ≥ 1/10, часто: от ≥1/100 до

Контрацепция.

Ниже приведен перечень нежелательных побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях, включавших более 4200 женщин, применявших препарат Депо- ^{Провера} с целью контрацепции в течение периода до 7 лет. Реакции приводятся в зависимости от частоты возникновения. Чаще всего (> 5%) сообщалось о таких нежелательных побочных реакциях, как увеличение массы тела (69%), уменьшение массы тела (25%), головная боль (16%), нервозность (11%), боль или чувство дискомфорта в животе (11%), головокружение (6%) и снижение либидо (6%).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Редко рак молочной железы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко анемия, расстройства со стороны системы крови.

Со стороны иммунной системы. Нечасто гиперчувствительность к препарату. Редко: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Нарушения, связанные с метаболизмом и питанием. Нечасто: повышение аппетита, понижение аппетита.

Со стороны эндокринной системы. Редко: продолжительная ановуляция.

Психические расстройства. Очень часто нервозность. Часто: депрессия, понижение либидо. Нечасто: бессонница. Редко: аноргазмия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Нечасто: судороги, сонливость. Редко: мигрень, паралич, синкопе.

Со стороны сосудов. Нечасто: приливы. Редко эмболия и тромбоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспное. Редко: эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто боль в животе, ощущение дискомфорта в животе. Часто: тошнота, вздутие живота. Редко: ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто: нарушение функции печени. Редко желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, акне, сыпь. Нечасто: гирсутизм, крапивница, зуд, хлоазма. Редко: приобретенная липодистрофия, склеродермия, дерматит, экхимоз, стрии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: боли в спине, боли в конечностях. Редко: артралгия, спазмы мышц.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: выделение из влагалища, болезненность молочных желез, инфекции мочеполовых путей. Нечасто аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, значительные, незначительные, кровомазание), галакторея, тазовая боль, диспареуния, угнетение лактации. Редко: вульвовагинальная сухость, киста яичника, предменструальный синдром, вагинит, аменорея, масталгия, кровянистые выделения из сосков, отсутствие восстановления репродуктивной функции, ощущение симптомов как при беременности.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: задержка жидкости, астения. Редко: лихорадка, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте инъекции*.

Результаты лабораторных исследований . Очень часто увеличение массы тела, уменьшение массы тела. Редко: понижение плотности костной массы, понижение толерантности к глюкозе.

*Побочная реакция, идентифицированная в послерегистрационный период.

Гинекология.

Ниже представлен перечень нежелательных побочных реакций, возникающих во время фазы 3 клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность применения препарата Депо- ^{Провера} в гинекологии. Чаще (> 5%) сообщалось о таких нежелательных побочных реакциях, как аномальное маточное кровотечение (19%), головная боль (12%) и тошнота (10%).

Со стороны иммунной системы. Часто гиперчувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Психические расстройства. Часто депрессия, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Частота неизвестна: сонливость.

Со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна: желтуха, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, акне, крапивница, зуд. Нечасто: гирсутизм. Частота неизвестна: приобретенная липодистрофия*, сыпь.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, значительные, незначительные, кровомазание). Часто: выделение из шейки матки, масталгия, болезненность молочных желез. Нечасто: галакторея. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: лихорадка, утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*. Нечасто: отек, задержка жидкости, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте инъекции*.

Результаты лабораторных исследований. Часто увеличение массы тела. Частота неизвестна: понижение толерантности к глюкозе, уменьшение массы тела.

*Побочная реакция, идентифицированная в послерегистрационный период.

Онкология.

Ниже представлен перечень нежелательных побочных реакций, возникавших в ходе проведения 4 основных исследований, изучавших эффективность и безопасность препарата Депо- ^{Провера} при применении по онкологическим показаниям с участием 1337 женщин.

Со стороны иммунной системы. Нечасто ангионевротический отек. Редко гиперчувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Со стороны эндокринной системы. Нечасто: кортикоидные эффекты. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Нарушения, связанные с метаболизмом и питанием. Часто изменение массы тела. Нечасто: обострение сахарного диабета, гиперкальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница. Нечасто депрессия, эйфория, изменения либидо. Редко: нервозность. Частота неизвестна: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение, тремор. Редко: инфаркт головного мозга, сонливость. Частота неизвестна: потеря концентрации, адренообразные эффекты.

Со стороны органов зрения. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз сосудов сетчатки, диабетическая катаракта, нарушение зрения.

Со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда. Частота неизвестна: тахикардия, усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудов. Нечасто: тромбофлебит. Редко эмболия и тромбоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, запор, рвота. Нечасто: диарея, сухость во рту.

Со стороны печени. Редко желтуха.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки. Часто гипергидроз. Нечасто: акне, гирсутизм. Редко: алопеция, сыпь. Частота неизвестна: приобретенная липодистрофия*, крапивница, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко: спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Частота неизвестна: глюкозурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: эректильная дисфункция. Нечасто аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, значительные, незначительные кровомазания), масталгия. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки, выделение из шейки матки, галакторея.

Общие нарушения и изменения в месте ввода. Часто отек/задержка жидкости, повышенная утомляемость, реакции в месте введения*. Нечасто: боль/болезненность в месте инъекции*. Редко плохое самочувствие, повышение температуры тела. Частота неизвестна: персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте инъекции*.

Исследование. Редко: снижение толерантности к глюкозе, повышение АД. Частота не известна: отклонение показателей функциональных печеночных проб, увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

*Побочная реакция, идентифицированная в послерегистрационный период.

Послерегистрационный период.

Внутримышечное применение.

В послерегистрационный период были отмечены редкие случаи остеопороза, включая остеопоротические переломы, у пациенток, принимавших препарат Депо- ^{Провера} внутримышечно.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальными требованиями.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте. Не замораживать. Не охлаждать.

Неизвестная.

По 3,3 мл суспензии в стеклянном флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Адрес

Рейксвег 12, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия/Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.