5-фу

• прогрессирующий или метастатический колоректальный рак;
• адьювантна химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;
• адьювантна химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли;
• прогрессирующий рак желудка;
• прогрессирующий рак поджелудочной железы;
• прогрессирующий рак пищевода;
• прогрессирующий или метастатический рак молочной железы;
• адьювантна терапия первичного инвазивного рака молочной железы;
• плоскоклеточный рак головы и шеи.

• Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата.
• миелосупрессия;
• значительные отклонения количества форменных элементов в крови;
• кровотечения;
• стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно по-кишечного тракта;
• тяжелая диарея;
• тяжелые нарушения функции печени и / или почек;
• тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа);
• сильное истощение (кахексия).

• Со стороны кроветворной и лимфатической систем: очень часто - лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения редко - агранулоцитоз.
• Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок.
• Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).
• Метаболизм и расстройства питания: редко - гиперурикемия, дегидратация.
• Со стороны психики: редко - спутанность сознания.
• Со стороны ЦНС: редко - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость редко - кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко - симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы фторурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Во время кормления грудью применение препарата противопоказано.

Дети

Препарат противопоказан детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами из-за частого возникновения тошноты и рвоты.

Следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки: тошнота рвота; диарея тяжелое воспаление слизистых оболочек образования язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз) лечения.

Хранить при температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Состав

действующее вещество: фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг фторурацила;

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 20%, вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

Фторурацил - фторпроизводные пиримидина, не имеет противоопухолевой активности. Внутриклеточно образуются активные метаболиты: фторуридин трифосфат (ФУТФ) и фтордеоксиуридину монофосфат (ФдУМФ). Предполагается крайней мере три механизма действия ФУТФ встраивается в РНК, тем самым ухудшая синтез белка. Ингибирования субстрата тимидилатсинтетазы (субстрат: ФдУМФ обладает значительно более высоким сродством тимидилатсинтетазы, чем натуральный субстрат дезоксиуридина монофосфат) приводит к так называемому дефицита тимина с особо выраженным влиянием на скорость деления клеток. Кроме того, ФдУМФ после фосфорилирования в трифосфата (фтордеоксиуридину трифосфат) встраивается в ДНК как «ложный нуклеотид», что приводит к разрыву цепочки.

С биохимической модификацией фторурацила (5-ФУ) также широко используется кальция фолинат для повышения цитотоксической активности фторурацила. 5-ФУ подавляет тимидилатсинтетазы (ТС), ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидинов, а кальция фолинат усиливает угнетение ТС за счет увеличения внутриклеточного запаса фолата, тем самым стабилизируя комплекс 5-фторурацил / тимидилатсинтетазы и повышая его активность.

Фармакокинетика

После инъекции однократной дозы 400-600 мг / м2 площади поверхности тела (10-15 мг / кг массы тела) достигается максимальная концентрация 0,2-1 ммоль в плазме. 80% внутривенно введенного фторурацила быстро метаболизируется в печени и других тканях с участием дигидропиримидиндегидрогеназы к дигидрофторурацилу, поэтому происходит быстрое уменьшение концентрации фторурацила в плазме после внутривенного введения. Период полувыведения фторурацила из плазмы составляет 6-20 минут и может значительно варьировать у разных пациентов. 20% фторурацила выводится в неизмененном виде с мочой. После внутривенного введения болюсной инъекции или инфузии фторурацил проникает также в спинномозговую и внеклеточную жидкость (например, в свободную жидкость брюшной и плевральной полости).

Активные метаболиты, в отличие от исходного вещества, имеют длительный период внутриклеточного полувыведения и ответственные за продолжительность и степень токсических эффектов фторурацила.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Прогрессирующий рак желудка.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы.

Прогрессирующий рак пищевода.

Прогрессирующий и / или метастатическим раком молочной железы.

Адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы.

Плоскоклеточный рак головы и шеи:

Неоперабельные местно опухоли у пациентов, ранее не получавших лечения,
Локальный рецидив и отдаленные метастазы.

орменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль / л.

В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к фторурацила или другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощены больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудина, соривудином или их аналогами (бривудин, Соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидины дегидрогеназы, что разрушает фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием / снижением активности дигидропиримидины дегидрогеназы.

Лечение фторурацилом нужно проводить только под наблюдением квалифицированных врачей с опытом проведения противоопухолевой терапии в условиях стационара.

В случае передозировки в основном усиливается токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт и миелосупрессия.

симптомы

Острые психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя. Для достижения седативного эффекта назначают диазепам в малых дозах (начиная с 5 мг) и контролируют функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применяют трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. В гемодиализе обычно не требуется. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

Пациентам необходимо проводить анализы крови в течение по крайней мере 4 недель после передозировки. В случае возникновения передозировки комбинацией фторурацила с Кальциумфолинат следует соблюдать те же меры, что и при передозировке фторурацилом.

- агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия;

- тошнота, рвота, диарея, анорексия, нарушение работы печени;

- носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит;

- кожная сыпь, лихорадка, зуд;

- воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит);

- нарушения водно-электролитного баланса, в частности - снижение уровня магния, калия и кальция (гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия);

- конъюнктивит, чрезмерное слезотечение, дакриостеноз, нарушения зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва;

- инфаркт миокарда, кардиогенный шок.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Дети

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами из-за частого возникновения тошноты и рвоты.

Все лечебные мероприятия, которые ухудшают общее состояние пациента или отрицательно влияют на функцию костного мозга, могут повышать токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить токсическое воздействие на кожу при лучевой терапии.

Кальциумфолинат повышает связывание фторурацила с тимидилатсинтетазы. Это приводит к усилению эффекта фторурацила. Клиническим результатом такого взаимодействия является увеличение токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт, с тяжелыми, иногда летальными, случаями диареи, а также повышение риска развития миелосупрессии. Об увеличении количества летальных случаев было сообщено, в частности, при применении схемы лечения фторурацилом в дозе 600 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) один раз в неделю путем введения болюсной инъекции в комбинации с кальция фолинатом.

Циметидин, подобно интерферонов, может повышать уровень фторурацила в плазме.

В ходе сопутствующей терапии фторурацилом и левамизолом часто наблюдались гепатотоксические эффекты, а именно повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

При одновременном применении с метронидазолом наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного применения этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Тиазидные диуретики могут усиливать неблагоприятные миелосупрессивного эффекты цитостатиков. Это также наблюдалось в исследовании с участием женщин с раком молочной железы, получавших тиазидные диуретики дополнительно в схему лечения ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Одновременное применение Винорелбин и фторурацила / фолиевой кислоты может привести к развитию тяжелого мукозита с летальным исходом.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и одновременно получали фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Методы определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут давать повышенные или ложноположительные результаты.

Гемцитабин может увеличить системное влияние фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распадении фторурацила. Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и Соривудин, могут привести к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и, как следствие, к увеличению токсичности.

Учитывая это, следует соблюдать интервал в 4 недели между применением фторурацила и бривудина, соривудином и аналогов.

В случае необходимости следует определять активность фермента ДПД до начала лечения фторпиримидинами.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме, что привело к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Эффективность и токсичность фторурацила может быть увеличена при одновременном применении фторурацила с другими цитотоксическими лекарственными средствами (например циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном альфа или фолиновой кислотой.

При применении в комбинации с другими миелосупрессивными агентами необходима коррекция дозы предварительное или сопутствующее проведения лучевой терапии может требовать снижения дозы. Может увеличиваться кардиотоксичность антрациклинов.

Не следует применять аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды до или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть уменьшена при применении хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Прививки. Пациентам, получающим фторурацил, следует избегать вакцинации живой вакциной из-за возможности развития тяжелых, в т.ч. таких, которые угрожают жизни, инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.

При комбинированном лечении фторурацилом и митомицином сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Не охлаждайте но не замораживать.