ЗЕРБАКСА®

Состав

Действующие вещества : цефтолозан и тазобактам;

1 флакон содержит цефтолозана 1 г и тазобактама 0,5 г;

Другие составляющие: натрия хлорид, L-аргинин, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения, другие цефалоспорины и пенемы. Код АТХ: J01D I54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтолозан относится к классу цефалоспориновых лекарств. Цефтолозан оказывает бактерицидное действие путем связывания с важными пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению синтеза стенки бактериальной клетки и ее гибели.

Тазобактам – бета-лактамный антибиотик, структурно связанный с пенициллинами. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX-M, SHV и TEM.

Механизмы резистентности

Механизмы развития резистентности бактерий к цефтолозану/тазобактаму включают:

Продуцирование бета-лактамаз, которые могут вызвать гидролиз цефтолозана и активность которых не тормозится тазобактамом; модификацию пенициллинсвязывающих белков.

Тазобактам не ингибирует активность всех ферментов класса А.

Кроме того, тазобактам не ингибирует активность бета-лактамаз, таких как:

- ферменты типа AmpC (продуцируются энтеробактериями);

- карбапенемазы на основе серина (например продуцируемые Klebsiella pneumoniae карбапенемазы);

- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели);

- бета-лактамазы Эмблера класса D (окса-карбапенемазы).

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

На животных моделях было показано, что лучшим прогностическим фактором эффективности цефтолозана является продолжительность периода, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию цефтолозана для данного микроорганизма, вызвавшего инфекцию.

Для тазобактама показатель фармакодинамики, связанный с эффективностью, определяли как процент интервала между введениями, в течение которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (% T > порог). Этот интервал, в течение которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину, был определен как параметр, наиболее предпочтительно предусматривающий эффективность тазобактама по данным моделей в in vitro и in vivo доклинических исследованиях. Необходимая пороговая концентрация зависит от микроорганизма и количества и типа продуцируемых бета-лактамаз.

Определение границ чувствительности

Европейским комитетом по проверке чувствительности к антибиотикам (EUCAST) были установлены следующие предельные величины минимальной ингибирующей концентрации:

Патогенный микроорганизм	Тип инфекции	Минимальная ингибирующая концентрация (мг/л)
		Чувствительный	Резистентный
Enterobacterales	Осложненные внутрибрюшные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих путей* Острый пиелонефрит*	≤ 1	> 1
Enterobacterales	Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**	≤ 2	> 2
P. aeruginosa	Осложненные внутрибрюшные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих путей* Острый пиелонефрит* Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**	≤ 4	> 4
H. influenzae	Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**	≤ 0,5	>0,5

*При применении 1 г цефтолозана/0,5 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов.

**При применении 2 г цефтолозана/1 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов.

Клиническая эффективность против конкретных патогенных микроорганизмов

Ниже приводятся патогенные микроорганизмы, для которых была продемонстрирована эффективность в клинических исследованиях для каждого показания и проявляли чувствительность к препарату Зербакса в исследованиях in vitro :

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные бактерии

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные бактерии

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Клиническая эффективность против нижеприведенных патогенных микроорганизмов не была установлена, но результаты исследований in vitro позволяют предположить, что они могут быть чувствительны к лекарственному средству Зербакса® при отсутствии приобретенных механизмов резистентности:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Результаты исследований in vitro указывают на то, что следующие виды не чувствительны к цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательство предоставлять результаты исследований с применением препарата Зербакса для одной или нескольких групп педиатрических пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и нозокомиальной пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией. применение в педиатрии см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Величины Cmax и AUC для цефтолозана/тазобактама увеличиваются примерно пропорционально увеличению дозы при однократном введении цефтолозана в диапазоне доз от 250 мг до 3 г и при однократном введении тазобактама в диапазоне доз от 500 мг до 1,5 г. У здоровых взрослых почек признаки заметного накопления цефтолозана/тазобактама не отмечали после многократных 1-часовых внутривенных инфузий 1 г/0,5 г цефтолозана/тазобактама или 2 г/1 г цефтолозана/тазобактама при их проведении через каждые 8 часов в течение периода до 10 дней. Период полувыведения цефтолозана или тазобактама не зависит от дозы.

Распределение

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы крови у человека незначительно (приблизительно от 16% до 21% и 30% соответственно). У здоровых взрослых мужчин (n = 51) после однократного введения дозы 1 г/0,5 г средний объем распределения цефтолозана/тазобактама (коэффициент вариации, %) после достижения стационарного состояния составлял 13,5 л (21 %) и 18 ,2 л (25%) соответственно для цефтолозана и тазобактама, что соответствует объему внеклеточной жидкости.

После введения 2 г/1 г цефтолозана/тазобактама или дозы, рассчитанной с учетом функции почек, путем внутривенных инфузий продолжительностью 1 час каждые 8 часов пациентам с искусственной вентиляцией легких с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N = 22) концентрации цефтолозана и тазобактама легкие были выше 8 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно в течение 100% интервала между введениями. Соотношение средних значений AUC цефтолозана и тазобактама в эпителии легких и свободной концентрации в плазме крови составляли примерно 50% и 62% соответственно и были аналогичны таким значениям у здоровых субъектов (приблизительно 61% и 63% соответственно), получавших 1 г/0 ,5 г цефтолозана/тазобактама.

Биотрансформация

Цефтолозан выводится вместе с мочой в неизмененной форме, поэтому он не подвергается метаболизму. Бета-лактамное тазобактамовое кольцо гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита тазобактама M1.

Вывод

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. У здоровых взрослых добровольцев мужского пола после однократного введения цефтолозана/тазобактама в дозе 1 г/0,5 г более 95% цефтолозана выводилось с мочой в неизмененной форме. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, а остальное – как метаболит тазобактама M1. После однократного введения цефтолозана/тазобактама почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был аналогичным клиренсу из плазмы крови (4,10-6,73 л/ч) и не отличался от скорости клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Средний конечный период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых добровольцев с нормальной почечной функцией составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

Линейность/нелинейность

Величины Cmax и AUC для цефтолозана/тазобактама пропорционально увеличиваются увеличению дозы. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной почечной функцией после многократной внутривенной инфузии цефтолозана/тазобактама в дозах до 2,0 г/1,0 г через каждые 8 часов в течение периода до 10 дней не происходило заметного увеличения концентрации цефтолозана/тазобактама в плазме крови. Период полувыведения цефтолозана не зависит от дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Цефтолозан/тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками.

Дозу цефтолозана, нормализованную по среднему геометрическому значению AUC, увеличивали в 1,26 раза, в 2,5 раза и в 5 раз пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Подходящую дозу тазобактама, нормализованную по среднему геометрическому значению AUC, увеличивали примерно в 1,3 раза, в 2 раза и в 4 раза. Для поддержания системного действия на уровне такого у добровольцев с нормальной почечной функцией требуется корректировка дозы (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, примерно две трети введенной дозы цефтолозана/тазобактама выводится путем гемодиализа. Рекомендуемая доза при осложненных внутрибрюшных инфекциях, осложненных инфекциях мочевыводящих путей и остром пиелонефрите для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет разовую нагрузочную дозу 500 мг/250 мг цефтолозана/тазобактама0 с дальнейшей тазобактама, которую вводят каждые 8 ч до конца периода лечения. Рекомендуемая доза при нозокомиальной пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет разовую нагрузочную дозу 1,5 г/0,75 г цефтолозана/тазобактама с последующей поддержкой. 150 мг цефтолозана/тазобактама, которую вводят каждые 8 ч до конца периода лечения. При гемодиализе дозу следует вводить сразу после завершения диализа (см. «Способ применения и дозы»).

Увеличенный почечный клиренс

После введения однократной внутривенной инфузии 2 г/1 г цефтолозана/тазобактама в течение 1 ч тяжелобольным пациентам с клиренсом креатинина, превышающим или равным 180 мл/мин (N = 10), средние значения конечного периода полувыведения цефтолозана и тазобактама. 1,5 часа соответственно. Концентрации свободного цефтолозана в плазме крови превышали 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового периода; концентрации свободного тазобактама превышали 1 мкг/мл в течение 60% 8-часового периода. Не рекомендуется корректировать дозу цефтолозана/тазобактама при нозокомиальной пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, пациентам с повышенным почечным клиренсом.

Нарушение функции печени

Поскольку цефтолозан/тазобактам не подвергается метаболизму в печени, не ожидается влияние нарушенной функции печени на системный клиренс цефтолозана/тазобактама. Для пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы цефтолозана/тазобактама не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетическом анализе цефтолозана/тазобактама с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых отличий в экспозиции в зависимости от возраста пациента. Не рекомендуется корректировать дозу цефтолозана/тазобактама с учетом только возраста пациента.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей не установлены.

Пол

В фармакокинетическом анализе цефтолозана/тазобактама с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых отличий в AUC цефтолозана и тазобактама. Не следует корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Этническая принадлежность

В фармакокинетическом анализе цефтолозана/тазобактама с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых отличий в AUC цефтолозана и тазобактама у европейцев по сравнению с другими этническими группами. Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Доклинические данные по безопасности

При проведении доклинических исследований не были выявлены какие-либо особые проблемы, представляющие угрозу безопасности человека, о чем свидетельствуют результаты стандартных исследований по фармакологической безопасности, исследований для оценки токсичности при многократном введении или исследований для оценки генотоксичности. Исследования для оценки канцерогенного цефтолозана/тазобактама не проводились.

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались только при концентрациях, значительно превышающих максимальную концентрацию у человека, и поэтому такие эффекты не имеют существенного значения для клинического применения препарата.

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но возникавшие у животных при концентрациях, аналогичных клиническому системному воздействию и которые могут иметь значение для клинического применения, были следующими: введение цефтолозана крыс во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального-рефлекса испуга у новорожденных крыся мужского пола на 60-й день после рождения при введении матерям дозы 300 и 1000 мг/кг в сутки. Введение крыс дозы 300 мг/кг в сутки сопровождалось увеличением концентрации цефтолозана в плазме (величина AUC), которая примерно соответствует величине AUC цефтолозана в плазме крови человека при введении самой высокой рекомендуемой терапевтической дозы 2 г каждые 8 часов.

У крыс после внутрибрюшинного введения тазобактама вместе с признаками токсического воздействия на организм матери отмечались нарушения развития в пери- или постнатальный период (уменьшение массы крыс, увеличение частоты мертворождаемости, увеличение смертности крыс).

Показания

Лечение инфекций у взрослых:

- осложненные внутрибрюшные инфекции;

- острый пиелонефрит;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей;

– нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- повышенная чувствительность к любому антибиотику цефалоспоринового ряда;

- тяжелая аллергическая реакция (например, анафилактическая реакция, тяжелые кожные реакции) к бета-лактамным антибиотикам любого другого ряда (например, к пенициллинам или карбапенемам).

Особые меры безопасности

Содержимое одного флакона предназначено только для одноразового использования.

При приготовлении инфузионного раствора следует соблюдать правила асептики.

Лекарственное средство Зербакса® нельзя разводить другими лекарственными средствами, кроме указанных в данном разделе.

Приготовление доз для введения

Во флакон с порошком для приготовления концентрата для инфузионного раствора добавляют 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций; после восстановления раствора флакон следует осторожно встряхнуть для растворения порошка. Конечный объем составляет примерно 11,4 мл. Концентрация этого раствора составляет около 132 мг/мл (88 мг/мл для цефтолозана и 44 мг/мл для тазобактама).

ВНИМАНИЕ:

Восстановленный раствор не предназначен для непосредственного введения.

Для получения информации о рекомендованных схемах дозирования лекарственного средства Зербакса в зависимости от показаний и функции почек. См. раздел «Способ применения и дозы». Ниже приведены инструкции по приготовлению каждой дозы.

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 2 г/1 г: с помощью шприца убрать из двух флаконов весь объем восстановленного раствора (примерно 11,4 мл во флаконе) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 1,5 г/0,75 г: с помощью шприца убрать из одного флакона весь объем восстановленного раствора (приблизительно 11,4 мл) и 5,7 мл из второго флакона и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 1 г/0,5 г: с помощью шприца убрать из флакона весь объем восстановленного раствора (около 11,4 мл) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0,9 % раствора хлорида. натрия для инъекций (физраствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 500 мг/250 мг: набрать из флакона 5,7 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 300 мг/150 мг: набрать из флакона 3,5 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 250 мг/125 мг: набрать из флакона 2,9 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы для инъекций

Приготовление дозы цефтолозана/тазобактама 100 мг/50 мг: набрать из флакона 1,2 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций

Раствор для инфузии Зербакса должен быть прозрачным и бесцветным или светло-желтым.

Изменение цвета внутри этого диапазона не влияет на активность препарата.

Один из активных ингредиентов, цефтолозан, может оказать вредное воздействие, если он попадает в водную среду. Неиспользованное лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды. Все остатки лекарственного препарата или отработанные материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

На основании результатов проведенных исследований в условиях in vitro и in vivo не возникают значительные лекарственные взаимодействия между цефтолозаном/тазобактамом и препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и индукторами ферментов цитохрома P450.

В исследованиях в условиях in vitro было показано, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 при терапевтических концентрациях в плазме не тормозили активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A4 и CYP2A

В исследованиях в условиях in vitro цефтолозан и тазобактам при терапевтических концентрациях в плазме не являлись субстратами для P-гликопротеина (P-gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а тазобактам не являлся субстратом для органического катионного транспортера-2 (OCT2) . Данные, полученные в исследованиях в условиях in vitro , указывают на то, что цефтолозан не подавляет P-gp, BCRP, транспортные полипептиды органических анионов OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, белок множественной лекарственной резистентности (MRP), белок- (BSEP), транспортеры органических анионов человека OAT1, OAT3, экструзионные белки лекарственных средств и токсинов MATE1 или MATE2-К в условиях in vitro при терапевтических концентрациях в плазме. Данные, полученные в исследованиях в условиях in vitro , указывают на то, что ни тазобактам, ни метаболит тазобактама M1 в терапевтических концентрациях в плазме не подавляют активность транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Тазобактам является субстратом для OAT1 и OAT3. В исследованиях in vitro тазобактам ингибировал активность транспортеров OAT1 и OAT3 человека при величинах IC50 соответственно 118 и 147 мкг/мл. В клиническом исследовании совместное введение цефтолозана/тазобактама с фуросемидом, являющегося субстратом для OAT1 и OAT3, не приводило к значительному увеличению системного действия фуросемида в плазме крови (среднегеометрическое соотношение составляет 0,83 и 0,87 соответственно для Cmax и АUC). Однако активные вещества, подавляющие активность OAT1 или OAT3 (например, пробенецид), могут увеличить концентрацию тазобактама в плазме.

Особенности применения

Аллергические реакции

Могут возникать серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Если во время лечения цефтолозаном/тазобактамом возникает тяжелая аллергическая реакция, то применение этого лекарственного средства следует прекратить и принять соответствующие меры.

У пациентов, у которых ранее возникали аллергические реакции на цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики, возможны аллергические реакции на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам противопоказан пациентам, у которых ранее возникали аллергические реакции на цефтолозан, тазобактам или цефалоспорины (см. «Противопоказания»).

Цефтолозан/тазобактам также противопоказан пациентам, у которых ранее возникали серьезные аллергические реакции (такие как анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на бета-лактамный антибиотик любого другого ряда (например, пенициллины или карбапенемы) (см. раздел «Противопоказания»).

Цефтолозан/тазобактам следует применять с осторожностью пациентам, у которых ранее возникали аллергические реакции любого другого типа к пенициллину или другим бета-лактамным антибиотикам.

Воздействие на функцию почек

У пациентов, получающих цефтолозан/тазобактам, отмечалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Дозу цефтолозана/тазобактама следует корректировать в зависимости от функции почек (см. «Способ применения и дозы», таблица 2).

В клинических испытаниях с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, в том числе с пиелонефритом, у пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность цефтолозана/тазобактама была меньше, чем у пациентов с нормальной функцией или с незначительным нарушением функции почек. исследование. За пациентами с нарушением функции почек в начале лечения необходимо проводить частое наблюдение для выявления любых изменений функции почек во время лечения. В случае необходимости, таким пациентам следует корректировать дозы цефтолозана/тазобактама.

Ограничение клинических данных

В клинические испытания не включали пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Осложненные внутрибрюшные инфекции

В исследовании с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями наиболее частым диагнозом была перфорация аппендикса или периапендикулярный абсцесс (420 из 970 [43,3%] пациентов), среди которых у 137 из 420 (32,6%) пациентов в начале лечения отмечался генерализированный. В этом исследовании около 82% всех пациентов имели

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Данные о клинической эффективности при осложненной инфекции нижних мочевыводящих путей недостаточны. В рандомизированном исследовании, контролируемом активным препаратом, у 18,2% (126 из 693 пациентов), которым провели микробиологическую оценку, отмечалась осложненная инфекция нижних мочевыводящих путей, включая 60 из 126 пациентов, которым провели лечение цефтолозаном/тазобаком. У 1 из этих 60 пациентов в начале лечения была бактериемия.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении цефтолозана/тазобактама сообщалось о случаях развития колита, связанного с применением антибактериальных препаратов, и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочные реакции»). Степень таких инфекций может колебаться от слабой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз, если у пациента появилась диарея во время или после введения цефтолозана/тазобактама. При таких обстоятельствах следует рассмотреть возможность прекращения лечения цефтолозаном/тазобактамом и принять поддерживающие меры вместе с проведением специфического лечения против Clostridium difficile .

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозана/тазобактама может способствовать чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время или после лечения возникнет суперинфекция, то следует принять соответствующие меры.

Цефтолозан/тазобактам не активен против бактерий, продуцирующих ферменты бета-лактамазы, не подавляемые тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) на сероконверсию и потенциальный риск развития гемолитической анемии

При лечении цефтолозаном/тазобактамом возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (см. «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, у которых во время лечения появился положительный результат прямого антиглобулинового теста, не отмечалось признаков гемолиза.

Содержание натрия

В одном флаконе цефтолозана/тазобактама содержится 230 мг натрия, что составляет 11,5% дневной максимальной дозы натрия для взрослого, равной 2 г согласно рекомендациям ВОЗ. После добавления во флакон с порошком 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физраствор) флакон содержит 265 мг натрия, что составляет 13,3% дневной максимальной дозы натрия для взрослого, равную 2 г согласно рекомендациям ВОЗ.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении цефтолозана/тазобактама беременным женщинам отсутствуют. Тазобактам проникает через плаценту. Способность цефтолозана проникать через плаценту остается не выясненной.

В экспериментах на животных было продемонстрировано токсическое влияние тазобактама на репродуктивную функцию, но признаки тератогенной активности не отмечались. В экспериментах на мышах и крысах после введения цефтолозана не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крыс во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального рефлекса испуга у новорожденных животных мужского пола на 60-й день после рождения.

Препарат Зербакса можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной и плода.

Грудное вскармливание

Способность цефтолозана и тазобактама выделяться вместе с грудным молоком женщин остается неизвестной. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом Зербакса необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы такого лечения для женщины.

Фертильность

Воздействие цефтолозана и тазобактама на фертильность человека не изучали. В экспериментах на крысах не выявлено влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшного введения тазобактама или внутривенного введения цефтолозана.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Зербакса может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. После введения препарата Зербакса возможно головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемые дозы для введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/мин приведены в таблице 1 по типу инфекции.

Таблица 1. Доза лекарственного средства Зербакса для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/мин в зависимости от типа инфекции

Тип инфекции	Доза	Частота	Продолжительность инфузии	Продолжительность лечения
Осложненная внутрибрюшная инфекция*	1 г цефтолозана/0,5 г тазобактама	Через каждые 8 часов	1 час	4–14 дней
Осложненная инфекция мочевыводящих путей	1 г цефтолозана/0,5 г тазобактама	Через каждые 8 часов	1 час	7 дней
Острый пиелонефрит
Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**	2 г цефтолозана/ 1 г тазобактама	Через каждые 8 часов	1 час	8–14 дней

*При подозрении на инфекцию, вызванную анаэробными возбудителями, препарат применяют в комбинации с метронидазолом.

**Применять в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении грамположительных патогенных микроорганизмов, если подтверждено или подозрение, что данные микроорганизмы являются возбудителями инфекционного процесса.

Особые группы пациентов

Люди пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пожилых пациентов не нужно корректировать дозу только на возрасте (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с незначительным нарушением функции почек (рассчитанный клиренс креатинина > 50 мл/мин) не нужно корректировать дозу (см. раздел Фармакокинетика).

Для пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек, а также пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, дозу следует корректировать, как указано в таблице 2 (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые меры безопасности»).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Зербакса для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин

Рассчитан клиренс креатинина (мл/мин)*	Осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит**	Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**
От 30 до 50	500 мг цефтолозана/250 мг тазобактама внутривенно через каждые 8 часов	1 г цефтолозана/0,5 г тазобактама внутривенно через каждые 8 часов
От 15 до 29	250 мг цефтолозана/125 мг тазобактама внутривенно через каждые 8 часов	500 мг цефтолозана/250 мг тазобактама внутривенно через каждые 8 часов
Заболевание почек на терминальной стадии, пребывание на гемодиализе	Одна погрузочная доза 500 мг цефтолозана/ 250 мг тазобактама, затем через 8 часов – поддерживающая доза 100 мг цефтолозана/ 50 мг тазобактама при введении через каждые 8 часов в течение всего периода лечения, который остался (в дни проведения гемодиализа препарат следует ввести в корзину завершение гемодиализа)	Одна нагрузочная доза 1,5 г цефтолозана/0,75 г тазобактама, затем через 8 часов – поддерживающая доза 300 мг цефтолозана/150 мг тазобактама, которую вводят через каждые 8 часов в течение всего оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа препарат требуется ввести в кратчайшие сроки после завершения гемодиализа)

*Клиренс креатинина определяется по формуле Кокрофта-Голта.

**Все дозы препарата Зербакса вводят внутривенно в течение 1 ч, и такая продолжительность введения рекомендуется при всех показаниях. При определении продолжительности лечения следует следовать рекомендациям, приведенным в таблице 1.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени не требуется корректировка дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ ввода

Препарат Зербакса вводят путем внутривенной инфузии.

Продолжительность инфузии для всех доз Зербакса составляет 1 час.

Меры, которые необходимо принять перед приготовлением раствора или введением препарата.

Инструкции по восстановлению раствора и разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Безопасность и эффективность применения цефтолозана/тазобактама детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом Зербакса не отмечались. Наивысшая однократная доза лекарственного средства Зербакса, используемая во время клинических испытаний, составляла 3 г/1,5 г цефтолозана/тазобактама при введении здоровым добровольцам.

При передозировке введение препарата Зербакса следует прекратить и провести общее поддерживающее лечение. Зербакса может выводиться с помощью гемодиализа. Во время диализа выводилось примерно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама М1.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Действие препарата Зербакса® оценивали в клинических исследованиях ІІІ фазы, контролируемых с помощью препарата сравнения, при осложненных внутрибрюшных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), и в этих исследованиях принимали участие всего 1015 пациентов, получавших лечение препаратом Зербакса® /0,5 г внутривенно через каждые 8 ч с корректировкой дозы с учетом функции почек (в случае необходимости) в течение периода до 14 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 3% в объединенных исследованиях ІІІ фазы с вовлечением пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, в том числе пиелонефритом), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса, были тошнота, головная боль. , диарея и повышение температуры тела, и эти реакции, как правило, имели незначительную или умеренную степень тяжести.

Лекарственное средство Зербакса® изучали в клиническом исследовании ІІІ фазы с контролем за препаратом сравнения с участием 361 пациента с нозокомиальной пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших лечение препаратом Зербакса® (2 г/1 г внутривенно каждые 8 с учетом почечной недостаточности (при необходимости) в течение периода до 14 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5% в исследованиях ІІІ фазы с вовлечением пациентов с нозокомиальной пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса®, были диарея, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспарат как правило, имели незначительную или умеренную степень тяжести.

Список побочных реакций, возникающих при лечении осложненных внутрибрюшных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрита и нозокомиальной пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, в табличном формате

В ходе клинических испытаний препарата Зербакса были выявлены следующие побочные реакции. Побочные реакции распределены в соответствии с системно-органной классификацией согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоты. Классификацию частоты проводили по следующим стандартным категориям: часто (от ≥1/100 до

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний цефтолозана/тазобактама

Классы систем органов	Часто (от ≥1/100 до	Нечасто (от ≥1/1000 до
Инфекции и инвазии	Колит, вызванный Clostridioides difficile 2	Кандидоз, включая орофарингеальный и вульвовагинальный кандидоз 1 , колит, вызванный Clostridioides difficile 1 , грибковая инфекция мочевыводящих путей 1 , инфекция, вызванная Clostridioides difficile 2
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитоз 1	Анемия 1
Со стороны обмена веществ и пищеварения	Гипокалиемия 1	Гипергликемия 1 , гипомагниемия 1 , гипофосфатемия 1
Со стороны психики	Бессонница 1 , беспокойство 1
Со стороны нервной системы	Головные боли 1 , головокружение 1	Ишемический инсульт 1
Со стороны сердца	Фибрилляция предсердий 1 , тахикардия 1 , стенокардия 1
Со стороны сосудов	Гипотензия 1	Флебит 1 , венозный тромбоз 1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Диспное 1
Со стороны пищеварительного тракта	Тошнота 1 , диарея 3 , запор 1 , рвота 1 , боль в животе 1	Гастрит 1 , вздутие живота 1 , диспепсия 1 , метеоризм 1 , паралитическая кишечная непроходимость 1
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Сыпь 1	Крапивница 1
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек 1 , почечная недостаточность 1
Общие нарушения и реакции в месте инъекции	Повышение температуры тела 1 , реакции в месте инфузии 1
Нарушение результатов обследований	Увеличение концентрации аланинаминотрансферазы 3 , увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы 3 , повышенные уровни трансаминаз 2 , нарушение результатов теста на функцию печени 2 , повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 2 , повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы 2	Положительная проба Кумбса 3 , увеличение концентрации гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови 1 , увеличение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови 1 , положительная проба на Clostridioides 2

¹ Возникают при применении препарата Зербакса (1 г/0,5 г внутривенно каждые 8 ч) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, острого пиелонефрита и осложненных инфекций мочевыводящих путей в течение периода до 14 дней.

² Возникают при применении препарата Зербакса (2 г/1 г внутривенно каждые 8 ч) для лечения нозокомиальной пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, в течение периода до 14 дней.

³ Возникают при всех показаниях к применению: осложненные интраабдоминальные инфекции, острый пиелонефрит, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония.

Описание отдельных побочных реакций

Лабораторные тесты

При применении Зербакса возможен положительный результат прямого теста Кумбса. Частота сероконверсии по положительным результатам прямого теста Кумбса составила 0,2% у пациентов, которым применяли препарат Зербакса, и 0% у пациентов, получавших препарат сравнения, в клинических исследованиях с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и инфекциями мочевыводящих путей. Частота сероконверсии по положительным результатам прямого теста Кумбса составила 31,2% у пациентов, получавших препарат Зербакса®, и 3,6% у пациентов, получавших меропенем, в клиническом исследовании с участием пациентов с нозокомиальной пневмонией, в том числе ИВЛ-асоци пневмонией. В клинических исследованиях не были выявлены признаки гемолиза у пациентов с положительным результатом прямого теста Кумбса в какой-либо группе лечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После официального одобрения лекарственного средства важное значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет и дальше контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

30 месяцев.

После восстановления раствора химическая и физическая стабильность во время использования была продемонстрирована в течение 4 дней при температуре от 2 до 8 °C. Это лекарственное средство чувствительно к воздействию света, и поэтому, если препарат не хранится в заводской упаковке, то его нужно защищать от воздействия света.

С микробиологической точки зрения, это лекарственное средство следует использовать немедленно после восстановления раствора. Если раствор не используется сразу, ответственность за срок и условия хранения перед использованием несет пользователь. Если восстановление/разведение раствора было проведено при контролируемых и утвержденных асептических условиях, хранить такой раствор перед использованием можно, как правило, в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия хранения восстановленного и разбавленного раствора лекарственного препарата см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые упоминаются в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка

Порошок во флаконе объемом 20 мл; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре, Франция/

Laboratoires Merck Sharp&Dohme Chibret, Франция.

Адрес

Ру де Марса РИОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франция/

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, Франция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины