ЭМТРИЦИТАБИН/ТЕНОФОВИРУ ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ

Состав

действующие вещества: эмтрицитабин; тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; магния стеарат; Opadry II 31K80956 Blue (лактоза, моногидрат; гипромелоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; индигокармин (Е 132) алюминиевого лака).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением M117 с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATX J05A R03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая специфична к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Как эмтрицитабин, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, нет показаний митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.

Антивирусная активность in vitro

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнение к синергическим эффектам наблюдалось в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицибину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых было обнаружено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовиру диз.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 48, 46 неделе или на момент преждевременного прекращения введения изучаемого препарата. По состоянию на 144-ю неделю:

• Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов, которым применяли эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз, и в 10 из 29 (34,5%) изолятов проанализированы у пациентов, которым применяли ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p
• Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E.
• Генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов, применявших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат/эфавиренз по сравнению с 21 из 29 (72%) пациентов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 12 лет не установлены.

Не проводилось клинических исследований лекарственного средства с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1. Клиническая эффективность и безопасность применения лекарственного средства была установлена в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве монотерапии.

Исследование эмтрицитабина

У большинства младенцев и детей от 4 месяцев, принимавших эмтрицитабин, достигнуто или поддерживалось полное угнетение РНК ВИЧ-1 плазмы крови через 48 недель (у 89% достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77% достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата

В исследовании GS-US-104-0321 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет был назначен тенофовир дизопроксила фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предыдущей схемой (OBR) недель. Из-за ограничения исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основе анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24 неделе не зафиксировано, однако ожидается польза для пациентов-подростков по данным экстраполяции данных взрослых и сравнительных фармакокинетических данных (см. раздел «Фарма »).

У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костей (МЩК) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,5844 и и плацебо соответственно. Средние изменения на 48-ю неделю (конец двойной слепой фазы) составляли -0,215 и -0,165 по Z-показателям МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МЩК всего тела при применении тенофовира дизопроксила фумарата. Средний коэффициент МЩК был меньше при применении тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48 неделе шесть подростков, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, и один подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МЩК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4%). У 28 пациентов, которые в течение 96 недель получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, Z-показатели МЩК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов, ранее проходивших лечение, в возрасте от 2 до 12 лет со стабильной супрессией вируса с помощью режима с применением ставудина или зидовудина, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина тенофовира дизопроксила фумаратом (n ) или продление исходного режима лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели ВИЧ-1 РНК концентрацию

Поступали сообщения о понижении МЩК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МЩК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МЩК всего тела составляли -0,486 и -0,471 и. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составляли 0,032 и 0,087 для Z-показателей МЩК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МЩК всего тела в случае применения тенофовина дизопроксила фумарата и фумарата. Средние изменения на 48 неделе в поясничном отделе позвоночника сходны в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МЩК всего тела в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом ниже, чем в группе лечения ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовира дизопроксила фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведет к значительной (>4%) потере МЩК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Z-показатель МЩК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 человек, применявших тенофовира дизопроксила фумарат в течение 96 недель. Z-показатели МЩК не корректируются в соответствии с ростом и массой тела пациента.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 педиатрических пациентов (9,0%), подвергшихся влиянию тенофовира дизопроксила фумарата, прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования по проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6%), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксил фумаратом (средний срок влияния тенофовира дизопроксила фумарата – 331 неделя).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки лекарственного средства, покрытой пленочной оболочкой, и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата, покрытой пленочной оболочкой, по 300 мг была установлена после приема натощак одноразовой дозы. После перорального приема лекарственного средства здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксила фумарат превращался в тенофовир. Максимальная концентрация (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира достигается в сыворотке крови через 0,5–3,0 ч после приема натощак. Прием лекарственного средства с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовира. Увеличивались значения площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) и Cmax тенофовира примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием лекарственного средства с пищей.

Распределение

После введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял примерно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7% и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 мкг/мл до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Вывод

Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза выявляется в моче (около 86%) и фекалиях (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3 метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составил 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс – примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) не проводились.

Стать

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение

Нет клинически важной фармакокинетической разности эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира не была специально изучена в разных этнических группах.

Дети

Исследования фармакокинетики препарата не проводились с участием детей и подростков (до 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (возрастом от 2 до 12 лет). Влияние тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было сходным с влиянием ежедневные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовиром дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей в возрасте до 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (возрастом от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (в виде тенофовира дизопроксила фумарата) будет одинаковой у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных подростков на основе подобной экспозиции эмтрицитабина и тенофовира в ВИЧ-1-инфицированных офовера в ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных взрослых.

Почечная недостаточность

Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приема этих лекарственных средств отдельно или в составе данного лекарственного средства. Параметры фармакокинетики определялись главным образом после приема однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения – при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения – при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения – при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV – коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг/ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг/ч/мл (6 %), 25 мкг/ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч (6%) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг•ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30%), 6009 нг•ч/мл (42%). и 15 985 нг•ч/мл (45%) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования лекарственного средства у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек к увеличению Cmax в плазме крови и уменьшению минимальной концентрации (Cmin).

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (END-stage renal disease – ESRD), требующих гемодиализа, экспозиция препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов – до 53 мкг•ч/мл (19%) эмтрицитабина и в течение 48 часов – до 42 857 нг•ч/мл (29%) тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование оценки безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным CrCl 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и нарушению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с разной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Одноразовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась не инфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определяемой в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8 %) и 2 050 нг•ч/мл (50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл ( 46%) и 2310 нг•ч/мл (43,5%) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг•ч/мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Лекарственное средство назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет со стойкостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел Фармакодинамика).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказано детям до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых

Поскольку данное лекарственное средство содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникающие при применении этих веществ отдельно, могут возникнуть и при применении лекарственного средства. Фармакокинетика в стационарном состоянии эмтрицитабина и тенофовира не оказывала влияния, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли вместе, в отличие от применения каждого лекарственного средства отдельно.

Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали, что возможность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственное средство не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамида или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение лекарственного средства и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся прежде всего почками, одновременное применение лекарственного средства с другими лекарственными средствами, выводимыми путем активной тубулярной секреции (например, с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или применяемых одновременно лекарственных средств. конкуренцию за этот путь выведения.

Следует избегать применения лекарственного средства с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. раздел «Особенности

Другие взаимодействия

Взаимодействия между лекарственным средством или его отдельным (-ы) компонентом (-ами) и другими лекарственными средствами представлены в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – « b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). Если таковые имеются, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействие между лекарственным средством Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат

или его компонентом (-ами) и другими лекарственными средствами

NC – не просчитано.

N/A – не применяется.

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование, проведенное с дополнительной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа С.

Особенности применения

Передача ВИЧ

Поскольку не доказано, что эффективное угнетение вируса антиретровирусным лечением Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения лекарственного средства уже леченным антиретровирусными препаратами пациентам со штаммами ВИЧ-1 с мутацией K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B(HBV) и C(HCV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (дизопроксила фумарат) назначается для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует динамику борьбы с вирусом гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения лекарственного средства.

Прекращение применения лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием лекарственного средства, должно быть установлено тщательное наблюдение как клинического, так и последующего лабораторного исследования по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам с ранее существовавшим значительным нарушением функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями печени, поэтому нет необходимости в коррекции дозы у этих пациентов. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с нарушениями печени потребуют корректировки дозы лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на почки

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Прежде чем приступить к лечению инфекции ВИЧ-1 данным лекарственным средством, рекомендуется определить уровень клиренса креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и фосфата в сыворотке крови) в течение 2–4 недель после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек следует чаще проверять функцию почек.

См. раздел См. также «Одновременный прием других лекарственных средств» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что длительные интервалы между приемами не оптимальны и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, к неизвестной реакции. Также в небольшом клиническом исследовании у пациентов с клиренсом креатинина от 50 мл/мин до 60 мл/мин, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, был в 2–4 раза повышен уровень тенофовира и ухудшения. См. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск и внимательно следить за функцией почек, если лекарственное средство принимают пациенты с клиренсом креатинина.

Воздействие на кости

Костные аномалии, например остеомаляция, которые могут проявляться постоянной болью или ухудшением боли в костях и иногда были одной из причин переломов, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»). Тенофовира дизопроксила фумарат может быть причиной снижения МЩК.

Если возникают подозрения или выявляются костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Лечение ВИЧ-1-инфекции

В обеих группах пациентов на 144-й неделе контролируемого клинического исследования (GS-99-903), которое сравнивало тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом у неантиретровирусных пациентов, наблюдалось незначительное снижение МЩК и стекла. Снижение МЩК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в течение 144 недель. Снижение МЩК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель этого исследования не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях (проспективных и поперечных разрезах) наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. В целом, учитывая костные нарушения, связанные с тенофовиром дизопроксилом, а также имеющиеся ограниченные данные о длительном влиянии такого препарата на состояние костей и риске переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Воздействие на почки и кости в педиатрических группах

Существует неопределенность, связанная с длительным влиянием тенофовира дизопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить оборачиваемость токсичности почек. Поэтому рекомендуется использовать мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения, принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

Воздействие на почки

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Наблюдение за почками

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль за функцией почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет

Одновременный прием других лекарственных средств и риск почечной токсичности

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременный прием других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применение данного лекарственного средства пациентам младше 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность при применении лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовир.

Воздействие на кости

Тенофовира дизопроксила фумарат может вызвать снижение МЩК. Последствия изменений МЩК, связанных с тенофовиром дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до сих пор не определены (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов выявлено нарушение функций костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приема каких-либо конкретных лекарственных средств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушение уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать существенное влияние на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это предпочтительно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто кратковременны. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся позднее неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если в отношении него было вынесено клиническое заключение неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации, однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления возможны спустя много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут дальше быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врача лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Одновременный прием других лекарственных средств

Следует избегать приема лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи ОПН после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если лекарственное средство используют с НПВП, функцию почек следует внимательно контролировать.

Более высокий риск нарушения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин с другими лекарственными средствами. виды взаимодействий»). Лекарственное средство не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой (ритонавир или кобицистат ).

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/ воксилапревира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопрокси.

Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина

Одновременный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если лекарственное средство принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие лекарственного средства не исследовали у лиц старше 65 лет. Лица от 65 лет часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме лекарственного средства этими пациентами.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат содержит моногидрат лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать это лекарственное средство.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Большое количество данных относительно беременных (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение лекарственного средства возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Нет достаточной информации о последствиях влияния эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому лекарственное средство Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять в период кормления грудью.

Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормили грудью детей при любых обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Нет данных о влиянии лекарственного средства на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентам следует проинформировать, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство должно назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: одна таблетка 1 раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекращения применения или изменения дозы одного из компонентов лекарственного средства (см. Краткую характеристику лекарственного средства для этих лекарственных средств).

Если прошло менее 12 часов с момента пропуска обычного приема лекарственного средства, дозу следует принять как можно скорее и восстановить нормальный режим применения. Если от последнего приема лекарственного средства прошло более 12 часов и уже почти пришло время для приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычную дозировку по графику.

Если в течение 1 часа после приема лекарственного средства возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает спустя более 1 часа после приема лекарственного средства, принимать еще одну дозу не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости менять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и влияние эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Данное лекарственное средство можно применять пациентам с CrCl.

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат пациентов до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Пероральное применение. Следует принимать таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат во время еды.

Таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям младше 12 лет не были установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка

При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира могут удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых (GS-01-934, см. раздел «Фармакодинамика») наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксила фумаратом, были тошнота ). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в данном исследовании отвечал предыдущему опыту применения отдельно каждого из этих веществ с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, возможно, были связаны с влиянием компонентов лекарственного средства и наблюдались в клинических исследованиях и послерегистрационном применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечисленные в таблице 3 по системам органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами лекарственного средства, на основе клинического исследования и постмаркетингового опыта

1 Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень часто, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях во взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином у детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7 319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска нарушений функции почек, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила. фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз. Зарегистрированы случаи лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с соответствующей предрасположенностью, а именно пациенты с декомпенсированной болезнью печени или пациенты, одновременно применяющие лекарственные средства, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактатоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

Метаболические характеристики. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов в крови и глюкозы могут возрастать (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение лекарственного средства для пациентов пожилого возраста не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому при применении лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций по эмтрицитабину базируется на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие 3 ), и те, что уже проходили лечение (n = 46). Кроме побочных реакций, о которых сообщали у взрослых, анемия (9,5 %) и изменения цвета кожи (31,8 %) чаще случались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций по поводу тенофовира дизопроксила фумарата базируется на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), во время которых 184 ВИЧ-1-инфицированы пациенты детского возраста (возрастом от 2 до 1 ) проходили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компаратором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение длилось в течение 48 недель (см. раздел Фармакодинамика). Побочные реакции у педиатрических пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции», сводная таблица побочных реакций).

У педиатрических пациентов сообщалось о понижении плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z ЩКТ при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (от 2 до 15 лет) показатели Z ЩКТ, зафиксированные после перехода на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем в случае продолжения лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В рамках исследования GS-US-104-0352 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (возрастом от 2 до 15 лет) принимали тенофовиру дизопроксила фумарат в среднем в течение 331 недели. 8 из 89 пациентов (9,0%) прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования по проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6%), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. У 7 пациентов замерили скорость клубочковой фильтрации (GFR) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 г.2. Из них у трех пациентов выявили клинически значительное снижение GFR во время терапии, что улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих лекарственное средство (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применять данный препарат педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типов В (n = 13) и С (n = 2) в течение исследования GS-01-934, был аналогичным тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения исцеления. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед

Майлан Лабораториз Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Забор № 11, 12 и 13, Индоре Спешиал Экономик Зоун, Фарма Зоун, Фейз II, Сектор III, Питхампур, Дистрикт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия

Номер участка. 11, 12 и 13, Индаурская особая экономическая зона, Фармацевтическая зона, Фаза-II, Сектор-III, Питхампур, округ Дхар, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия

или

H-12 и Н-13, МИДС, Уолуж, Аурангабад, Махараштра Стейт, 431136, Индия

H-12 и H-13, MIDC, Валудж, Аурангабад, штат Махараштра, 431136, Индия

Заявитель

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Суррей, Великобритания

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины