КОРСАВАЛ

Состав

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 24 мг, и валсартану динатрия, эквивалентно валсартану 26 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II 85F18422 white (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк).

1 таблетка 100 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 49 мг, и валсартану динатрия, эквивалентно валсартану 51 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II 85F240088 pink (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)).

1 таблетка 200 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 97 мг, и валсартану динатрия, эквивалентно валсартану 103 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II 85F240088 pink (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Корсавал 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «L1» с другой.

Корсавал 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «М2» с другой.

Корсавал 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «S7V» с одной стороны и «Н3» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие композиции. Код ATX C09D X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1). Дополнительный положительный эффект сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, распадающиеся под влиянием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан ингибирует отрицательные эффекты. ЧП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока. альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1 рецепторы, подавляет отрицательные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предупреждает устойчивую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивались после однократного и многократного применения лекарственного средства здоровым добровольцам, а также пациентам с хронической сердечной недостаточностью. Отмечавшиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном угнетении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании с участием пациентов с пониженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации цГМФ в моче и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов с пониженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижения плазмы крови. -1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, что указывает на увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В процессе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентрации натрийуретического мозгового пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась, при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и сохранность.

Дозировка 50 мг, 100 мг или 200 мг указывается в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг лекарственного средства.

ПАРАДИГМА-HF

PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8442 пациентов, в процессе которого сравнивались сакубитрил/валсартан и эналаприл, принимавшие взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс согласно классификации Нью-Йоркской Ассоциации и пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%, позже скорректирована до ≤ 35%) дополнительно к другим лекарственным средствам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим АД (2) и с нарушениями функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, включавшими ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (>99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (8 . Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг 2 раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрила/валсартана по 100 мг 2 раза в сутки. 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел Побочные реакции по прекращению терапии во время данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в процессе которого они применяли либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл – по 10 мг 2 раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n=4209; эналаприл: n=4233) . Средний возраст пациентов исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. К моменту рандомизации 70% пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24% пациентов – до III класса и 0,7% – до IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%; 963 (11,4%) пациенты имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%. В группе сакубитрил/валсартан 76% пациентов продолжали применять целевую дозу 200 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов продолжали применять целевую дозу 10 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг).

Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7% (3,1% - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии и 2,8% - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения лекарственного средства и сохранялся в течение периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента лекарственного средства. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45% всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого лекарственного средства снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082) . Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого лекарственного средства снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338 ).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, функции почек, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (сакубитрил/валсартан – 17%, эналаприл – 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1

Эффект терапии определен с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев.

*Первоначальная конечная точка была определена как время первого случая смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

**Понятие «смерть из-за сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предварительной госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRARION.

TITRATION – это 12-недельное исследование безопасности и переносимости лекарственного средства с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка сакубитрил/валсартан по 50 мг 2 раза в сутки, до 100 мг 2 раза в сутки, затем - до целевой дозы 200 мг 2 раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода. мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалась в течение 6 недель (84,8%), по сравнению с 3 неделями (73,6%). Всего 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе сакубитрил/валсартан 200 мг 2 раза. в сутки без перерыва в лечении или снижении дозы в течение 12 недель.

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в сакубитриле/валсартане, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных средствах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в сакубитриле/валсартане эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание.

После перорального применения лекарственное средство Корсавал распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется с активным метаболитом LBQ657. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно. После применения лекарственного средства Корсавал 2 раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого скопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается, в то же время скопление LBQ657 превосходит концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием лекарственного средства во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Корсавал можно принимать независимо от еды.

Деление.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан тесно связываются с белками плазмы крови (94–97%). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составлял 75 литров и 103 литра соответственно. Метаболизм.

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилестеразы lb и lc, далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов оказывается лишь примерно 20% введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения лекарственных средств, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно).

Вывод.

После перорального применения лекарственного средства Корсавал 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средним периодом полувыведения (Т1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно. Линейность/нелинейность.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной по всему диапазону доз лекарственного средства Корсавал – от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Пациенты пожилого возраста. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средним (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ 2) и тяжелой формой возбуждения (15 мл/мин/1,73 г2 ≤ рШКФ 2) был в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 г2 ≤ рШКФ 2); это самая большая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, так что их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно, сравнительно с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести влияние свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не исследовался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Воздействие пола. Фармакокинетика (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Показания

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов с пониженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
• одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Лекарственное средство можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.
• наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушениями функции почек (рШКФ 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• второй и третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы АПФ. Сочетанное применение лекарственного средства Корсавал с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Корсавалом необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 ч после применения последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Алискирен. Одновременное применение Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушениями функции почек (рККФ 2) (см. «Противопоказания»). Комбинация Корсавала и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Корсавала и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и пониженная функция почек, включая ОПН (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно.

Корсавал содержит валсартан, поэтому данное лекарственное средство нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение требует мер предосторожности.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие Корсавал может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение лекарственного средства Корсавал увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Корсавала со статинами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих лекарственное средство Корсавал (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением Корсавала в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Корсавал, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерена, амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона, эплеренона), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарина) может привести к повышению уровня. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с этими лекарственными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушениями функции почек одновременное применение Корсавала и НПВП повышает риск нарушения функции почек. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с НПВП, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось об обратном повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между Корсавалом и препаратами лития не изучалась. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид. Одновременное применение Корсавала и фуросемида не влияет на фармакокинетику Корсавала, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан.

Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственное взаимодействие между Корсавалом и нитроглицерином, вводимое внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Корсавала частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда сакубитрил/валсартан принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; Валсартан – это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение сакубитрила/валсартана с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, с рифампицином, циклоспорином), OAT1 (например, с тенофовиром, цидофовиром) или MRP2 (например, с ритонавиром) может привести к повышению системной . Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Корсавала и указанных лекарственных средств.

Метформин. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных не известна. Поэтому до начала лечения Корсавалом у пациентов, принимающих метформин, следует оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрила/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилестрадиола. Взаимодействие CYP450. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, очень низка, поскольку метаболизм сакубитрила/валсартана из-за энзимов CYP450 ограничен. Корсавал не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Особенности применения

Двойная блокада РААС.

Комбинация Корсавала с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Корсавал нельзя принимать до тех пор, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Корсавалом прием ингибиторов АПФ не начинать раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Не рекомендуется одновременно применять сакубитрил/валсартан с прямыми ингибиторами ренина, включая алискирен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рККФ 2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Корсавал содержит валсартан, поэтому это лекарственное средство нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия.

Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥100 мм рт. ст. Пациенты с САТ сакубитрил/валсартан во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САТ (

Нарушение функции почек.

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью должно всегда включать оценку функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены развитию гипотензии (см. Способ применения и дозы). Существует очень ограниченный клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (рККФ 2), имеющих высокий риск развития гипотензии (см. способ применения и дозы). Опыт применения сакубитрила/валсартана пациентам с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания почек отсутствует, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции почек.

Применение данного лекарственного средства, как и любого другого лекарственного средства, действующего на РААС, может привести к нарушению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом нарушении функции почек необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы лекарственного средства Корсавал.

Гиперкалиемия.

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л. Терапия сакубитрилом/валсартаном увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом также может возникнуть гипокалиемия (см. «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. Способ применения и дозы). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств или временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек.

На фоне применения сакубитрила/валсартана отмечали случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека Корсавал следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение пациента до полного и устойчивого исчезновения всех симптомов. Лекарственное средство не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние обычно проходило само по себе, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл) и /или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Учитывая, что у них высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Корсавал этой категории пациентов с большой осторожностью. Корсавал противопоказан пациентам, в анамнезе которых ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. «Противопоказания»).

Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии.

Корсавал может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA Необходимо соблюдать осторожность при применении Корсавала пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид B-типа (BNP).

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Корсавал, поскольку он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел Фармакодинамика).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт клинического применения лекарственного средства пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию лекарственного средства и степень безопасности для них не установлена. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Корсавал противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Не рекомендуется применять корсавал во время первого триместра беременности. Лекарственное средство противопоказано к применению во время второго и третьего триместров беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Валсартон. Эпидемиологические показания риска тератогенности вследствие влияния ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными, однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, подобные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если лекарственные средства БРА применяли с второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать развитие гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Корсавал. Данные о применении Корсавала беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением сакубитрила/валсартана выявили репродуктивную токсичность. Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли Корсавал в грудное молоко. Компоненты лекарственного средства – сакубитрил и валсартан – выделялись в молоко у лактирующих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять лекарство во время кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии Корсавала на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований лекарственного средства на самцах и самках крыс были обнаружены нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема лекарственного средства Корсавал не зависит от времени еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует проглотить целиком и запросить стаканом воды.

Дозировка.

Рекомендуемая начальная доза по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу необходимо увеличить вдвое через 2–4 недели приема таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг 2 раза в сутки при хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (САТ ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию Корсавалом (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 нед).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия >5,4 ммоль/л или с САТ ≥10-110 мм рт. ст. Корсавал не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, лекарственное средство не применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Корсавал, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных средствах (см. раздел Фармакокинетика).

Если пациент пропустил прием лекарства, ему следует принять следующую дозу в назначенное время.

Дозировка для отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозировку определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (рККФ 60–90 мл/мин/1,73 г2) корректировать дозу не нужно. Начальная доза 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции почек (рККФ 30–60 мл/мин/1,73 г2). Учитывая ограниченный клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (рККФ 2) (см. раздел Фармакодинамика), сакубитрил/валсартан рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Корсавала пациентам с терминальной стадией заболевания почек отсутствует, поэтому прием лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) корректировка дозы лекарственного средства не требуется. Клинический опыт применения данного лекарственного средства пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в 2 раза выше верхнего предела нормы, ограничен. Лекарственное средство следует с осторожностью применять в этой категории пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения). Корсавал противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Корсавала детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Данных по передозировке данного лекарственного средства у человека недостаточно. Разовое применение лекарственного средства в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Симптомы. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. Лечение. Рекомендуемое симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в процессе гемодиализа очень мала ввиду высокого связывания с белками плазмы крови.

Побочные реакции

При применении лекарственного средства Корсавал зафиксированы такие побочные реакции, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (см. «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, возник ангионевротический отек (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»). Безопасность применения сакубитрила/валсартана пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан 2 раза в сутки по 200 мг (n=4203) или эналаприл по 10 мг. Пациенты, рандомизированные в группу применения сакубитрила/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года.

В процессе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1102 пациента (10,5%) были окончательно исключены из исследования: 5,6% - из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7%), гиперкалиемией (1,7%) и гипотензией (1,4%). Во время периода введения сакубитрила/валсартана 10,4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9% - из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8%), гипотензией (1,7%) и гиперкалиемией ( 1,3%). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций, представленная в нижеприведенной таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Из-за побочных реакций во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7%), и у 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).

Нежелательные явления классифицируются по системам органов и частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 –

Таблица 2

Список побочных реакций

*См. "Описание отдельных нежелательных явлений".

Описание отдельных побочных явлений.

Ангионевротический отек Сообщалось, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. раздел «Особенности применения»). Гиперкалиемия и сывороточный калий. Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6% и 19,7% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 14,0% и 21,1% пациентов, получавших эналаприл соответственно. Артериальное давление. В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (20 мм рт. ст.) было зафиксировано у 17,6% и 4,76% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,9% и 2 ,67% пациентов, получавших эналаприл соответственно. Нарушение функции почек. Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5% пациентов, получавших эналаприл.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной пачке или по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

Синтон Чили Лтда.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Эль Кастаньо № 145, Лампа, Сантьяго,0000, Чили

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины