ТАМОКСИФЕН-ЗДОРОВЬЕ

Состав

Действующее вещество: tamoxifen;

1 таблетка содержит тамоксифен 10 мг или 20 мг;

Другие составляющие: крахмал картофельный; лактоза, моногидрат; стеарат кальция; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым цветом, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код ATX L02B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тамоксифен является мощным стероидным антагонистом эстрогенов. Он также может обладать частичными или полными агонистическими свойствами, в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, объясняющийся связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика

При применении внутрь тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4–7 ч после приема, а равновесная концентрация – после 4–6 недель терапии. После однократного приема тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови у мужчин составляла 42 мкг/л, а концентрация метаболита N‑дезметилтамоксифена – 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 сут. Соотношение концентраций N‑дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается примерно с 20% после приема первой дозы до 200% в равновесном состоянии, вероятно, вследствие более длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови больных составила 310 мкг/л (диапазон 164–494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифен – 481 мкг/л (диапазон 300 л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N‑дезметилтамоксифена в тканях опухолей составляли соответственно 5,4–117 нг/мг (в среднем 25,1 нг/мг) белка и 7,8–210 нг/мг (в в среднем 52 нг/мг) белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составили соответственно 27-520 нг/мл (в среднем 300 нг/мл) и 210-761 нг/мл (в среднем 462 нг/мл). Более 99% тамоксифена связывается с белками плазмы крови.

В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения с мочой очень незначительна. Главным путем метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N‑дезметилтамоксифена, затем – N-деметилирование с образованием N‑дездиметил-метаболита.

Процесс элиминации тамоксифена носит двухфазный характер. У женщин период полувыведения в исходной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе – примерно 7 суток. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет около 14 суток.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови более 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифена и его главных метаболитов у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени, а также при приеме натощак и после еды не изучались.

Показания

· рак молочной железы и рак эндометрия у женщин.

· Адъювантная химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфатических узлов у женщин, лечение метастатического рака молочной железы у женщин и мужчин.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к тамоксифену или другим компонентам лекарственного средства.

· Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.

· Тяжелая гиперкальциемия.

· одновременное применение анастразола и тамоксифена.

· беременность и период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

Одновременное применение тамоксифена и ингибиторов ароматазы (в том числе анастразола) во время адъювантной терапии не показали повышения эффективности по сравнению с применением только тамоксифена. В случае одновременного применения тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола плазменные концентрации летрозола уменьшились на 37%.

Тамоксифен может усугублять действие антикоагулянтов кумаринового ряда, например варфарина. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты с тамоксифеном, рекомендуется внимательно контролировать коагуляционный статус, особенно в начале лечения.

При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция кровотечений во время возможной тромбоцитопенической фазы.

Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических явлений при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифена и активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.

Препараты, ингибирующие действие CYP2D6, снижают на 65–75% уровень концентрации эндоксифена, активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. При одновременном применении тамоксифена с некоторыми антидепрессантами – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОС) (например, пароксетином) – отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому, при возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, вызванное энзимами CYP3A4. Известно о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 рифампицином, вследствие которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови. Клиническая значимость этого понижения неизвестна.

Сообщалось о фармакокинетических взаимодействиях с ингибиторами CYP2D6, которые влияют на снижение уровня активного метаболита тамоксифена 4-гидрокси-N-дезметилтамоксифена (эндоксифена) в плазме крови.

Особенности применения

Пациенты с эстроген-рецептор-положительными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек, сахарным диабетом, а также офтальмологическими нарушениями.

У женщин предклимактерического возраста, применяющих тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные мюллеровские смешанные опухоли) у больных, лечившихся тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев, в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении каких-либо необычных симптомов (в том числе аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, болей или ощущении давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у пациентов, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия отменить тамоксифен, назначить соответствующее лечение и оценивать целесообразность проведения гистерэктомии, прежде чем продолжать терапию тамоксифеном.

После лечения тамоксифеном рака молочной железы были отмечены случаи развития других первичных опухолей, локализованных в эндометрии или противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимы при своевременном прекращении лечения препаратом.

При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе нужно тщательно контролировать функцию печени. У всех пациентов необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровень кальция и глюкозы в сыворотке крови. В целях раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени. Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, включая тромбоциты, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.

Есть данные, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих действие CYP2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита эндоксифена. Следовательно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

При лечении тамоксифеном повышается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента обнаружена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (TEН), который может угрожать жизни или привести к летальному исходу в связи с лечением тамоксифеном. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует немедленно отменить препарат и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, во время применения тамоксифена лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда не применять его в дальнейшем.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком тамоксифен может индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

При отсроченной микрохирургической реконструкции груди тамоксифен может увеличить риск микроваскулярных осложнений, связанных с пересаженным лоскутом.

Применение тамоксифена может приводить к положительным результатам при проверке на допинг.

Воздействие пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что еда может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Тамоксифен противопоказан для применения в период беременности или кормления грудью. Сообщалось об единичных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная взаимосвязь этих событий не установлена.

До начала терапии тамоксифеном нужно убедиться, что пациентка не беременна. Пациентам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения тамоксифеном. Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки ингибирует лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен и его активные метаболиты выводятся и накапливаются в женском молоке, поэтому препарат не рекомендуется применять во время кормления грудью. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения тамоксифеном должно учитывать важность приема лекарственного средства для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов маловероятно. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и использовании других механизмов.

|установлены|

Способ применения и дозы

Рекомендуемая суточная дозировка тамоксифена для взрослых составляет 20 мг. При распространенном раке дозы могут быть увеличены до 30 мг или 40 мг в сутки.

Максимальная суточная дозировка тамоксифена составляет 40 мг. Объективный терапевтический эффект обычно отмечается после 4–10 недель лечения, однако при наличии метастазов в костях положительный эффект может достигаться только спустя несколько месяцев терапии.

Таблетки следует проглатывать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

В случае назначения двух или более таблеток препарата в сутки их можно принимать за 1 или 2 приема.

Продолжительность лечения зависит от тяжести и течения болезни. Обычно лечение длительное.

Лечение специальных групп пациентов. Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с нарушениями функции печени или почек коррекция доз не требуется.

Дети. Рекомендации по лечению тамоксифеном детей до сих пор не разработаны.

Передозировка

Симптомы. Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. В теории ожидается, что передозировка влечет за собой усиление антиэстрогенных побочных эффектов.

Случаев острой передозировки у человека не отмечено. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м ² и более возникали изменения в ЭКГ (удлиненное время QT), а при дозах 300 мг/м ² ежедневно – нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).

Лечение. Специального антидота нет. При передозировке проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Большинство из указанных ниже побочных эффектов обратимы, часто они проходят после снижения доз.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень частые (> 1/10), частые (≥ 1/100 -

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества пациентов с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что свидетельствует о реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия растет с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2-3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных мюллеровских смешанных опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превалирует потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Часто:Миома матки.

Нечасто:Рак эндометрия.

Редкие:Саркома матки (в основном смешанные мюллеровские злокачественные опухоли).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и угнетение менструаций в период пременопаузы, вагинальные кровотечения.

Часто:Генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидов, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз).

Редкие:Импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, влагалищные полипы.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто:Транзиторная анемия.

Нечасто:Лейкопения, транзиторная тромбоцитопения.

Редкие:Агранулоцитоз, нейтропения.

Единичные:Панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто:Реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы.

Очень частые: приливы.

Нечасто:Гиперкальциемия.

Расстройства метаболизма.

Очень часто : задержка жидкости в организме.

Частые : увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.

Единичные:Тяжелая гипертриглицеридемия, иногда сопровождающаяся панкреатитом.

Психические расстройства.

Редкие:Депрессия.

Со стороны нервной системы.

Частые:Головокружение, головные боли, сонливость, нарушение чувствительности (парестезия, дисгевзия).

Со стороны органов зрения.

Часто:Снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимы после прекращения лечения тамоксифеном.

Редкие:Оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва (в редких случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы.

Часто:Приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные явления, судороги нижних конечностей, тромбоз. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических явлений, в т. ч. венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, микрососудистого тромбоза) и тромбоэмболии легочной артерии.

Нечасто:Инсульт.

Частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто:Интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень частые: тошнота.

Частые:Рвота, запор, диарея.

Нечасто:Панкреатит.

Редкие:Потеря вкусовой чувствительности, расстройства аппетита.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто:Изменение уровня печеночных энзимов, жировая инфильтрация печени.

Нечасто : цирроз, жировой гепатоз.

Единичные:Холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность.

Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным исходам.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часты: кожная сыпь.

Частые:Алопеция, увеличение имеющихся или возникновение новых поражений кожи.

Редкие:Гипертрихоз, кожный васкулит, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Единичные:Сообщали о единичных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или буллезного пемфигоида, также зафиксированы случаи красной волчанки кожи.

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто:Судороги ног, миалгия.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Единичные:Хроническая гематопорфирия.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень часты: приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена, усталость.

Редкие:В начале терапии – боль в костях и в области пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.

Изменения лабораторных характеристик.

Изменения липидного профиля сыворотки крови; повышение активности печеночных ферментов.

Травмы, отравления и процедурные осложнения.

Единичные:Реакции облучения.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг №10×6 в блистерах в коробке; №60 в контейнере в коробке. Таблетки по 20 мг №10×3, №10×6 в блистерах в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания Здоровье».

Адрес

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины