ОКСАЛИПЛАТИН-ААР

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код ATX L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, где атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в частности, моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила (5-ФУ) in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдается цитотоксический и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели (1–3 курса) приведены в таблице ниже.

Доза	Сmax (мкг/мл)	ФКП0-48 (мкг год/мл)	ФКП (мкг год/мл)	т ½ а (год)	т ½ ß (год)	т ½ c (год)	ВСС (л)	КЛ (л/год)
85 мг/м2
Средние показатели	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартное отклонение	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Средние показатели	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартное отклонение	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Средние показатели площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC

0–48 и максимальной концентрации (Cmax) были определены во время цикла 3 (85 мг/м2) или цикла 5 (130 мг/м2).

Средние характеристики AUC, Vss, CL были определены во время цикла 1.

Показатели Cmax, AUC 0–48, объема распределения в равновесном состоянии (Vss) и системного клиренса (CL) были определены методом некомпартментального анализа.

Показатели t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментального анализа (объединенные циклы 1 – 3).

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. В результате необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы период полувыведения платины в этих соединениях близок ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 нед в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика.

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохрома Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности, монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54% дозы выводится с мочой и

2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимый более низкий объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовали.

Отдельные популяции

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, n=12) и пациентам с легким (CLcr составляет 50-80 мл/мин, n=13 ) и средней степенью (CLcr составляет 30-49 мл/мин, n=11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr n=5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка ( 90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно . Общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился соответственно на 26% при легком, на 57% при среднем и на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью.

Показания

Применять в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли;
• лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину.
• Миелосупрессия (количество нейтрофилов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л) до начала первого цикла лечения.
• период кормления грудью.
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса терапии.
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

Особые меры безопасности

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Инструкции по персоналу

Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности:

персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть информированным о технике работы с препаратом; при манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками; беременные медицинские работники не должны работать с препаратом; при работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками; Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны; остатки препарата, все вещи и материалы, которые использовались при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также при уборке (включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно с действующими нормативными актами по уничтожению опасных отходов; необходимо с осторожностью убирать рвоту и экскреты пациентов; при случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-ФУ не влияют на экспозицию 5-ФУ.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особую осторожность следует проявлять, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, влияющими на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств следует внимательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Лечение оксалиплатином должно производиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек

Учитывая ограниченную информацию о лечении оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и коррекции доз в зависимости от токсических эффектов.

Реакции повышенной чувствительности

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. При анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов:

• Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует снижать с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).
• Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина следует снижать с 85 мг/м2 к

65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до

75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).

• Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.
• При исчезновении симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность восстановления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после завершения лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или мешающие функциональной деятельности парестезии могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения СОЗЛ, также известного как СОЗЭ (синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головными болями, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут вызвать дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-ФУ.

От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, иногда завершавшихся летально. В случае развития ишемии кишечника лечение следует прекратить и принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае гематологических токсических эффектов (количество нейтрофилов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л) следующий курс терапии оксалиплатином откладывают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается мукозит/стоматит с нейтропенией или без, следующий курс лечения следует отсрочить до уменьшения тяжести мукозита/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5 × 109/л.

Кроме эффектов, наблюдаемых на фоне одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин, включая летальные случаи (см. «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациенты должны быть проинформированы о риске диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин следует применять в сочетании с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-ФУ корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов 9/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов 9/л, однократное повышение температуры до > 38, постоянная температура на уровне

> 38 °C в течение более 1 ч) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов 9/л) дозы оксалиплатина следует снизить с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-ФУ.

Легочные проявления

В случае невыясненных симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких), оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких.

Иммуносупрессивное влияние/повышенная предрасположенность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Со стороны системы крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также внезапном снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата; в этом случае следует провести гемодиализ.

У пациентов, применявших оксалиплатин, отмечены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, включая летальные случаи. В случае диагноза ДВС крови лечение следует прекратить и назначить правильное лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями, связанными с ДВС крови, такими как инфекции, сепсис.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT следует внимательно наблюдать постоянно до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует обратить на пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе и на пациентов со склонностью к удлинению интервала QT, на пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT, а также на пациентов с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае продления интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщали о случаях рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае боли и отека мышц, сопровождающихся слабостью, горячкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует принять надлежащие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация язв желудочно-кишечного тракта

Оксалиплатин может вызвать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, что может привести к летальным исходам. В случае язвы желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатина внутрибрюшинно (способ применения, не утвержденный производителем).

Беременность

Относительно применения лекарственного средства беременным см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность

В ходе доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не была исследована. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Применение оксалиплатина следует рассматривать только после правильной оценки пациенткой риска для плода и с согласия пациентки.

фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при его согласии. Соответствующие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и после ее завершения, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызвать бесплодие.

Период кормления грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциальные побочные реакции (головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, влияющие на ходьбу и равновесие, нарушение зрения) могут в определенной степени влиять на способность управлять автотранспортом или работать. с другими механизмами, о чем нужно предупреждать пациентов.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет

85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение

12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2внутривенно, которую необходимо вводить повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-ФУ.

Оксалиплатин следует вводить в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии разведенным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл. 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ.

Для повторяющейся каждые две недели схемы лечения рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов

Больные с нарушением функции почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы Фармакодинамика и Противопоказания).

Для пациентов с легкими и средними нарушениями функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. В ходе исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени.

В процессе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличение токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ больным от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5%.

Оксалиплатин следует использовать в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводить в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузию оксалиплатина необходимо всегда проводить раньше, чем инфузию 5-ФУ.

В случае образования гематомы в месте инъекции препарат немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации

При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный о особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для совершения подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть снабжен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. Утилизация).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые нужно немедленно тщательно промыть водой пораженный участок.

Специальные меры предосторожности по введению

− Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.

− Использовать только рекомендуемый растворитель.

Инструкция по применению оксалиплатина с фолиновой кислотой (динатрия

фолинатом или кальция фолинатом)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и производится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее нужно разводить только 5% раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению по 5-ФУ

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-ФУ.

После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением производить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно использовать только прозрачный раствор, без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Отбирать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводить в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина показана при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разбавления 5% раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 24 ч при температуре от 2 до 8 С или 6 часов при температуре 25 С.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводили с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора следует производить его визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разбавления.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее

0,2 мг/мл следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Препарат предназначен для использования только взрослым. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего отмечаются побочные реакции со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервов (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, частота и тяжесть нежелательных побочных реакций при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Приведенные ниже побочные реакции наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Классы систем органов	Побочные реакции по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Лабораторные исследования	повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; повышение уровня ЛДГ в крови; увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Падения
Со стороны крови и лимфатической системы*	Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения	Фебрильная нейтропения	Иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия
Со стороны нервной системы*	Периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, головная боль	Головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм	Дизартрия; синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности»)
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит, расстройства зрения	Временное снижение остроты зрения, расстройства поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, которая проходит после прекращения терапии
Со стороны органов слуха	Ототоксичность	Глухота
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальных расстройств.	Диспное, кашель, носовое кровотечение	Икота, эмболия легочной артерии	Острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; легочный фиброз**
Гастроинтестальные расстройства*	Тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор	Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение	Парез кишечника, обструкция кишечника	Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея, панкреатит
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция	Шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Боль в спине	артралгия, боль в костях
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия	Дегидратация, гипокальциемия	Метаболический ацидоз
Инфекции и инвазии*	Инфекции	Ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис	Сепсис+
Со стороны сосудов	Кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия
Общие нарушения и состояние места введения	Утомляемость, горячка+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++
Со стороны иммунной системы*	Аллергия/аллергическая реакция++
Психические расстройства	Депрессия, бессонница	Нервозность

*См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

**См. См. раздел «Особые меры безопасности».

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергия/аллергическая реакция, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боли в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7

Редко: ДВС крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (неизвестная частота): гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов (все степени)	Адъювантная терапия (все степени)
Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение как сложность выполнения точных движений является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Сообщалось, что риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м2(т.е. 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(т.е. 12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Сообщалось, что через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более примерно у 3% пациентов была обнаружена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3%), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспное/ощущение удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие в глотке или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Также одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называемые параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгия тройничного нерва, боль в участке лица или , снижение остроты зрения, расстройства поля зрения

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падение.

Со стороны сердца

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»). ), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням:

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелое диарея/рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства

Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пеллиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Никогда не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) во флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД/VENUS REMEDIES LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Индия.

Заявитель

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/AAR PHARMA FZ-LLC.

Местонахождение заявителя

Помещение 702, 7 этаж, Здание: ДиЭсСи Тауэр, п/с – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты/Premises 702, 7й Этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик - 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины