ИНСТГРА

Состав

Действующее вещество: dolutegravir;

1 таблетка содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг;

Другие составляющие: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171) 3, макрогол.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, с тиснением НР с одной стороны и 526 с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Прочие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравир и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравир.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравир низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~20% до 40%, а концентрация в конце интервала дозировки (Cτ) – от 30% до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время еды ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17-20 л у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравир в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови). и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7% и 17% аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир предпочтительно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; Выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения 32% общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3 общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3 BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравир является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 ч приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 в 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза долутегравир 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравир, сравнимой с наблюдаемой концентрацией. перорально получали долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравир.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравир. Исследование фармакокинетики долутегравир проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина долутегравир уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравир в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравера в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравир не исследовали.

Показания

Препарат Инстгра показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Одновременное применение с дофетилидом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравир и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовали in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Таблица 1

Взаимодействие препаратов

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)	Долутегравир AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ 88 % Этравирин « (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)
Лопинавир/ Ритонавир + этравирин	Долутегравир AUC 11% Cmax 7% Cτ 28 % LPV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы
Дарунавир/ Ритонавир + этавирин	Долутегравир AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % DRV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы
Эфавиренц	Долутегравир AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39% Cτ ¯ 75 % Эфавиренц (исторические контроли) (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц
Невирапин	Долутегравир (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин.
Рылпивирин	Долутегравир AUC 12% Cmax 13% Cτ 22 % Рылпивирин «	Нет необходимости в коррекции дозы
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир AUC 1% Cmax ¯ 3% Cτ 8 % Тенофовир	Нет необходимости в коррекции дозы
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир AUC 91% Cmax 50% Cτ 180 % Атазанавир» (исторические контроли) (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы
Атазанавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC 62% Cmax 34% Cτ 121 % Атазанавир Ритоновир (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы
Типранавир/ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации.
Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ 49 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир.
Нелфинавир	Долутегравир (не исследовался)	Нет необходимости в коррекции дозы
Дарунавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы
Лопинавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 %	Нет необходимости в коррекции дозы
Другие противовирусные препараты
Телапреверь	Долутегравир AUC 25% Cmax 19% Cτ 37 % Телапревер « (исторические контроли) (угнетение фермента CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы
Боцепровер	Долутегравир AUC 7% Cmax 5% Cτ 8% Боцепревер « (исторические контроли)	Нет необходимости в коррекции дозы
Даклатасвир	Долутегравир « AUC 33 % Cmax 29 % Cτ 45 % Даклатасвир	Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы
Другие препараты
Противоаритмические препараты
Дофетилид	Дофетилид (не исследовали, потенциальное повышение из-за угнетения переносчика OCT2)	Одновременное применение долутегравир и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир AUC 49% Cmax 33% Cτ 73%	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобно тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравир (не исследовался)	Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенного повышения не ожидается
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир (не исследовалось, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, не включающие зверобой.
Антациды и биодобавки
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 ч после или за 6 ч до его приема).
Биодобавки с кальцием	Долутегравир AUC ¯ 39% Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Биодобавки с кальцием, железом или поливитаминами необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с железом	Долутегравир AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24 ¯ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир AUC 11% Cmax 6% Cτ 17 %	Нет необходимости в коррекции дозы
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг 1 раз в сутки. Показатели метформина: AUC 79% Cmax 66% При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг 2 раза в сутки. Показатели метформина: AUC 145% Cmax 111%	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравир с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»)
Рифабутин	Долутегравир AUC ¯ 5 % Cmax 16% Cτ ¯ 30 % (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норрелгестромин (NGMN)	Долутегравир EE « AUC 3% Cmax ¯ 1% NGMN « AUC ¯ 2% Cmax ¯ 11 %	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир Метадон « AUC ¯ 2% Cmax « 0 % Ct ¯ 1%	Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравир в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравир существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S/S, см. раздел «Фармакодинамика»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам ингибиторов класса интегразы.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении долутегравир сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, усталость мышцах или суставах, образование волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. · раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентам необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, уменьшающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/питонавир, витравир/ритонавир, некоторые противоэпилептические препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз .

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАР. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или усложнение движений.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравир на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать через плаценту. Долутегравир необходимо применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли долуте гравир в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравир в молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долтегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования, которые изучали способность долутегравир влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиль нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Инстгра должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Препарат можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (например, эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравир таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения препарата с некоторыми препаратами (например, эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная дозировка.

Если пациент пропускает дозу препарата, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не следует принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу следует принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться в обычный режим дозировки.

Дети от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравир пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствуют (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-Пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Препарат можно применять независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, препарат необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Препарат применяют детям от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовали. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравир детям, недостаточно.

Передозировка

В настоящее время опыт передозировки долутегравир ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не были обнаружены другие специфические симптомы или признаки, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включающая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота, диарея и головные боли.

Нежелательные реакции указаны по системам организма, классам органов. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения»)*
Со стороны психики	Часто	Бессонница, патологические сны, депрессия
	Нечасто	Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны пищеварительного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь, зуд
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость
Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Со стороны костно-мышечной системы	Нечасто	Артралгия Миалгия

*См. ниже в подразделе "Некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхний предел нормы (ULN). В общем, профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели аспартатрансаминазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). ).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Адрес

Забор № П-1 и П-2, И. Т. В. Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуне – 411 057, Махараштра, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины