ИМАТИНИБ ШИЛПА

Состав

Действующее вещество: иматиниб (в форме иматиниба мезилат)

1 таблетка содержит иматиниба мезилат 119,50 мг, что соответствует содержанию 100 мг иматиниба;

1 таблетка содержит иматиниба мезилат 478,00 мг, что соответствует содержанию 400 мг иматиниба;

Вспомогательные вещества: К-30, магния стеарат, композиция для пленочной оболочки Opadry Brown 02F86982.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с насечкой с одной стороны, с надписями "S" и "1", которые разделены чертой;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг капсулоподобной формы, двояковыпуклые, со скошенными краями, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с надписями "S" и "2" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit-рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit прото-онкоген, рецепторы домена дискоидину (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующий фактор (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh ⁺⁾ и с острый лимфобластный лейкоз. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСП), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваний), ГЭС / ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выступающих дерматофибросаркому). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ (хроническом миелолейкозе), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph ⁺ ОЛЛ (острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах), MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСП и DFSP [неоперабельной выпяченном дерматофибросаркомы, (dermatofibrosarcoma protuberans)].

Фармакокинетика

Действие препарата была изучена при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда был достигнут равновесной концентрации в плазме крови.

Всасывания. Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба уменьшался минимально (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинов).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека есть N-деметилированного производная пиперазина, демонстрирующий in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близок к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированного метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остальные циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечовиною, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC 50 50 мкмоль) и флуконазол (IC 50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составило 27 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После приема внутрь меченого радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1 / 2 составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы мало линейный и дозопропорцийний характер в случае приема иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями

У пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такого же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями были найдены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимый взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL / f) высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL / f. Однако эта взаимосвязь не был достаточно выраженным, чтобы требовать коррекции дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных по пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте> 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс расти до 11,8 л / час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы с учетом массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не обнаружено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после приема в педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II в. При введении детям 260 и 340 мг / ^м2 / сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг / ^м2 / сутки выявило 1,7-разовое накопления после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг / м ² один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг / м ² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сходна с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легкой и умеренным нарушением функции почек имеют высшее плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительного мижсубьектнои вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

Лекарственное средство Иматиниб Шилпа применяется:

· У пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) [с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)] хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии

· У пациентов (взрослых и детей) с (Ph + ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризис заболевания;

· В составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· В качестве монотерапии взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

· Для лечения взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)

· Для лечения взрослых с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Лекарственное средство показан также для:

· Лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)

· Адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантной терапии;

· Лечение взрослых пациентов с неоперабельной выдающейся дерматофибросаркомы [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать терапию иматинибом одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, повышая риск неэффективности лечения.

При назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначению иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация - время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении лекарственного средства Иматиниб Шилпа

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например триазолобензодиазепины, дигидропиридиновая блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как статины и др.).

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ (доверительный интервал) [1,16 - 1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Если пациент использует метопролол, следует рассмотреть вопрос о клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженной взаимодействия на сегодня неизвестно.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер.

Особенности применения

В случае назначения лекарственного средства Иматиниб Шилпа одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Иматиниб Шилпа с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, которые получали заместительную терапию левотироксином, при применении иматиниба. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСП могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

Во время комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункцию.

Задержка жидкости

Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдалась примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. До начала терапии следует тщательно оценить польза / риск терапии иматинибом у пациентов с ГЭС / ХЭЛ. Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с генным реаранжуванням РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС / ХЭЛ и пациентам с MDS / MPD, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом нужна консультация у кардиолога, а также им следует сделать эхокардиограмму и определить в них уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. По имеющимся данным, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушение свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистые эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие ВГВ-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие ВГВ-инфекции, следует направить на консультацией к инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующих лечения Иматиниб Шилпа, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксично, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы ассоциировались с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при применении иматиниба (см. Раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, применяющих иматиниба, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, терапию следует прекратить и должна быть осуществлена тщательная оценка ТМА, включая активность ADAMTS13 и определения анти-ADAMTS13 антител. Если анти-ADAMTS13 антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, терапию лекарственным средством Иматиниб Шилпа продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Применение иматиниба пациентам с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного кризис по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Терапию иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, принимающих иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

У пациентов с нарушением функции почек концентрация иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей подросткового возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах, независимо от полового созревания и пола. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность применения иматиниба оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС / ХЭЛ и частоты объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выдающейся дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальных желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. В пострегистрационный период были сообщения о спонтанные аборты и врожденные дефекты новорожденных у женщин, получавших иматиниб. Однако исследования на животных показали репродуктивной токсичности, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб Шилпа не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда есть жизненные показания. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормления грудью. Информация о экскреции иматиниба в грудное молоко ограничено. Исследование с участием двух женщин, которые кормили грудью, обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследовано в одной пациентки, равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределение метаболита в молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенца неизвестный, женщины, применяют иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не поднималась. Исследование влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез у людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркома, в зависимости от нозологии.

Для получения доз 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для получения доз, других 400 мг и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Предназначены дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов 100 × · 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15%, но 9 / л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный кризисов определяется по следующим критериям: если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или если имеющиеся экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения при клинических исследований применения иматиниба продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей следует определять в зависимости от площади поверхности тела (мг / ^м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг / м ² в день (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы на это время установлены учитывая опыт применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения иматиниба детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг / ^м2 до 570 мг / м ² (превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирования заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного наблюдения учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: доказана эффективность и безопасность иматиниба при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и в поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Длительность терапии иматинибом может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием иматиниба дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для детей

Дозировка для детей следует определять в зависимости от площади поверхности тела (мг / ^м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг / м ² (превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях (MDS / MPD)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для пациентов с MDS / MPD 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения в настоящее время данные только одного клинического исследования, в котором лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня-60 месяцев).

Дозирование при гипереозинофильному синдроме и / или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС / ХЭЛ)

Рекомендуемая доза Иматиниб Шилпа для лечения пациентов с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать, если у пациента не наблюдается побочных реакций и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции

Рекомендуемая доза Иматиниб Шилпа для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и / или метастатической злокачественной стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения в ходе клинических исследований с участием пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями терапия иматинибом продолжалась до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантной лечения взрослых пациентов после резекции гастроинтестинальных стромальных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выдающейся дерматофибросаркомы [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и пациентов с рецидивной и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза Иматиниб Шилпа для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза высшем верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Иматиниб Шилпа до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Терапию иматинибом можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или 800 мг до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг / ^м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице.

Таблица 1

Показания	Показатели	Рекомендации
ГЭС (начальная доза 100 мг)	АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить терапию иматинибом, пока АКН ³ 1,5 × · 10 9 / л и количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS / MPD, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГЭС / ХЭЛ (доза 400 мг)	АКН 9 / л И / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить терапию иматинибом, пока АКН ³ 1,5 × · 10 9 / л и количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива: АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л - повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг / м2)	АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить терапию иматинибом, пока АКН не будет представлять ³ 1,5 × · 10 9 / л и количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива: АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л - повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в дозе 260 мг / м2.
Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph + ОЛЛ (Начальная доза 600 мг)	АКН a 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ³ 1 × · 10 9 / л и числа тромбоцитов ³ 20 × · 10 9 / л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластного кризис в педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг / м2)	АКН a 9 / л И / или Количество тромбоцитов 9 / л	1. Проверить, цитопения связана с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг / м2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг / м2. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 × · 10 9 / л, а количество тромбоцитов в ≥ 20 × · 10 9 / л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг / м2.
Неоперабельная выступающая дерматофибросаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и рецидивная и / или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (доза 800 мг)	АКН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л	1. Прекратить терапию иматинибом, пока АКН не будет представлять ³ 1,5 × · 10 9 / л и количество тромбоцитов ³ 75 × · 10 9 / л. 2. Обновить терапию иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9 / л и / или количества тромбоцитов 9 / л повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в дозе 400 мг.
АКН = абсолютное количество нейтрофилов a Наблюдается минимум через месяц лечения.

особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин: 1,5 ВМН; АСТ> ВМН (может быть нормальным или ВМН)
Умеренное	Общий билирубин:> 1,5-3,0 ВМН; АСТ - любое значение
Тяжелое	Общий билирубин> 3-10 ВМН; АСТ - любое значение

ВМН - верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований у пациентов в возрасте от 65 лет, составляли 20% от общего количества участников, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS / MPD, выдающейся дерматофибросаркомы, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS / MPD, DFSP, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованы данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничено. Сообщалось (спонтанно или в научной литературе) о единичных случаях передозировки препаратов на основе иматиниба. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенные явления при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальный боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из научной литературы) наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальный боль.

Передозировка у детей.

У трехлетнего мальчика, который принял разово 400 мг наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг - уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующего симптоматического лечения.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинная связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременное назначение многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4% пациентов с впервые диагностированной ХМЛ, у 4% пациентов с ХМЛ в поздний хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, в 4% пациентов с ХМЛ в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом при неэффективности терапии интерфероном. В случае ГИСП исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочные реакции у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями, вероятно в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими Гастроинтестинальная стромальных опухолями у 7 (5%) пациентов развилась желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 соответствии с общими токсикологическим критериям (ЗТК), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то и другое (1 пациент). Место размещения желудочно-кишечного (ИК) опухоли может быть источником ШК кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанные с исследуемым препаратом нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитального отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Согласно ограниченными данными по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, по сравнению с таковыми у взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ. Профиль безопасности у детей с Ph + ОЛЛ очень ограниченным, однако новых побочных реакций выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, классифицированы по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, 1/10) нечасто (≥ 1/1000, 1/100); редко (≥ 1 / 10,000, 1/1000); очень редко (1 / 10,000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В *
Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли *
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок *
Нарушение функции крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушение обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутанность сознания
Нарушение функции нервной системы
Очень часто	Головная боль 2
Часто	Головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, обмороки, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга *
Нарушение функции органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело *
Нарушение функции органа слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Нарушение функции сердца
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит *, тампонада сердца *
Нарушение функции сосудистой системы 4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз / эмболия *
Нарушение функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот 5, боль в горле и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность 11 *, интерстициальная болезнь легких *
Нарушение функции ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, молотый, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость / кишечная обструкция *, перфорация ЖКТ *, дивертикулит * сосудистая эктазия астрального отдела желудка *
Нарушение функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостаточность 8, некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит / экзема / сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезные высыпания, ушибы, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образования синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластний васкулит, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзематозная пустулез, кожные реакции и кожные высыпания
Частота неизвестна	Синдром пальмарном-плантарной эритродизестезии * лихеноидный кератоз * красный плоский лишай *, токсический эпидермальный некролиз *, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями * псевдопорфирия
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, в том числе миалгия 9, артралгия, боль в костях 10
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия
Частота неизвестна	Асептический некроз / некроз головки бедра * задержка роста у детей *
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Почечный боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Нарушение функции репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонение от нормы, выявленные в результате обследования
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень КФК крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Эти типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба, включая спонтанные сообщения, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ по расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденными показаниям. Поскольку указанные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ Пневмония наблюдалась чаще всего у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

² Головная боль чаще наблюдался у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ в фазе акселерации и ХМЛ в фазе балластного кризис).

⁵ Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ в фазе акселерации и ХМЛ в фазе балластного кризис), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

^{6 + 7} Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего возникали у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальные случаи печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹Костно-скелетные боли во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдали во время постмаркетинговых исследований.

¹⁰ Мышечно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

¹¹ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако появление нейтропении также четкая связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 1,0 × • 10 ⁹ / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 50 × • 10 ⁹ / л) была в 4-6 раз выше при бластном кризису и в фазе акселерации (59-64% и 44 -63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН × · 10 ⁹ / л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов × · 10 ⁹ / л) наблюдались в 3,6% и

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими Гастроинтестинальная стромальных опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и нуждается в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолево кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (% больных.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых были летальными, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Известно о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ^o C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для таблеток по 100 мг: по 10 таблеток в ПВХ / алюминиевой блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Для таблеток по 400 мг: по 10 таблеток в ПВХ / алюминиевой блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Адрес

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 в S-26 Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины