ДУГЛИМАКС®

Состав

Действующие вещества: гидрохлорид метформина (metformin hydrochloride), глимепирид (glimepiride);

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 1 мг или метформина гидрохлорида (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирида 2 мг;

Другие составляющие (таблетки 500 мг/1 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172);

Другие составляющие (таблетки 500 мг/2 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зеленый.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Дуглимакс^® (500 мг/1 мг): двухслойные, капсуловидной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны розового цвета, с другой – белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность;

Дуглимакс^® (500 мг/2 мг): двухслойные, капсуловидной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны зеленого цвета, с другой – белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Фармакотерапевтическая группа

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов.

Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Глимепирид – это вещество, имеющее гипогликемическую активность при пероральном применении и относящееся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Воздействие глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, предположительно оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на β-клеточной мембране. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путём экзоцитоза.

Глимепирид с высоким сродством присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанного с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность.

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечные и жировые ткани происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспортировка глюкозы в эти ткани является этапом, лимитирующим скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемые в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин.

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, что проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме после еды. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Метформин может действовать посредством трех механизмов:

– уменьшая продуцирование глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

- в мышцах – путем увеличения чувствительности к инсулину, улучшения периферического захвата и утилизации глюкозы;

– задерживая абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную способность специфичных мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах при контролируемых средне- или длительных клинических исследованиях: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика

Глимепирид.

Абсорбция .

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижает ее скорость. Cmax достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при нескольких приемах суточных доз 4 мг). Между дозой Cmax и AUC существует линейная зависимость.

Деление.

Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (приблизительно 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99%) и низкий клиренс (приблизительно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Биотрансформация и элиминация.

Среднее время полувыведения, которое зависит от концентрации в сыворотке крови при приеме многократных доз, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения.

После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% оказывалось в моче, а 35% - в кале. В неизмененном состоянии вещество в мочу не попадает. С мочой и фекалиями выходят два метаболита, вероятнее всего – продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию – цитохром P2C9): гидроксипроизводный и карбоксипроизводный. После перорального приема глимепирида конечные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после приема однократной и многократной дозы, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожа у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилого возраста (от 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего, скорее всего, является более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска аккумуляции у таких пациентов вообще не было.

У пяти пациентов, не имевших сахарного диабета, после операции на желчном проливе фармакокинетика была похожа на такую у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция .

После приема перорального метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы.

500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выявляемая в фекалиях, составляла 20-30%.

Абсорбция метформина после перорального применения насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина носит линейный характер. При обычных дозах и схемах приема метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении высоких доз.

Потребление пищи уменьшает степень и удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с едой наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 минут. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Деление.

Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме крови и достигается примерно за то же время. Красные кровяные тельца являются, вероятно, вторичным депо деления. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.

Биотрансформация и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.

Ренальный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь предельный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Показания

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа:

- если монотерапия препаратами сульфонилмочевины или метформином не обеспечивает должного уровня гликемического контроля;

- при замене комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином.

Противопоказания

- инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома.

- Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или производным сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанида.

- печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени или пациентам, находящимся на гемодиализе. В случае тяжелых расстройств функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.

- почечная недостаточность, заболевания почек или нарушение почечной функции (о чем свидетельствует, например, рост уровня креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также могут быть вызваны такими состояниями как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.

- застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда; сердечно-сосудистый коллапс или респираторное расстройство.

– обследование с использованием радиологических методов, при которых применяется внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением внутрисосудистого введения контрастных препаратов). Применение методов обследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к острому нарушению функции почек и сопровождаться развитием лактатацидоза у пациентов, получавших метформин. Поэтому применение препарата ^{Дуглимакс} пациентам, которым планируется любое из таких обследований, необходимо временно отменить за 48 часов до выполнения процедуры и восстановить применение препарата не ранее чем через 48 часов после процедуры и только после повторной оценки функции почек и получения подтверждения, что она в пределах нормы.

- тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств. Применение препарата ^{Дуглимакс} необходимо временно отменить на время проведения любой хирургической процедуры (за исключением незначительных процедур, не сопровождающихся ограничением приема пищи и жидкости). Не следует возобновлять применение препарата, пока не восстановится способность пациента к пероральному приему и пока результаты оценки функции почек не продемонстрируют, что она находится в пределах нормы.

- недоедание, голодание или истощение, также гипофункция гипофиза или надпочечников.

- нарушение функции печени (поскольку нарушение функции печени ассоциируется с частными случаями развития лактатацидоза, применение этого препарата следует избегать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, вероятно, могут сопровождаться возникновением (такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и рвоту.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Глимепирид.

Если больной, принимающий ^{Дуглимакс} , одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата ^{Дуглимакс} и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата ^{Дуглимакс} с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9). Известно, что его метаболизм влияет одновременное назначение индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флюконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект.

Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфратамин, фенирамидол, фирамидол, фенирамикон, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамиф.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект.

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацепин рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства способны как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н2-рецепторов, клонидина и резерпина.

Блокаторы -адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторов могут усугублять риск возникновения гипогликемии (в результате нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии.

Симпатолитические средства (например, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин).

Как разовое, так и постоянное употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата ^{Дуглимакс} непредсказуемым образом.

Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.

Секвестранты желчных кислот: колесевел связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применяли по крайней мере за 4 часа до колесевела. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевела.

Метформин в гидрохлорид .

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с:

- препаратами, усиливающими эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, ингибитор альфа-глюкозидазы (акарбоза), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и другие), блокаторы β-адренорецепторов (пропранологи и;

- препаратами, уменьшающими эффект: адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоинов. формотерол.

Глибурид : при исследовании взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой время/концентрация (АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) глибурида, что было достаточно вариабельным. В связи с тем, что в ходе исследования вводилась однократная доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамическими эффектами нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид:При исследовании взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных соединений влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Смах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови – на 15% без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Сmах и АUС фуросемида уменьшились на 31% и 12% по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный период полувыведения уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин : во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при введении однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Сmах и АUС метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также повышает количество мочеиспускаемых препаратов. . Изменений со стороны Tmax и периода полувыведения не наблюдалось. Нифедипин не усиливал абсорбцию метформина. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

- Лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, обусловливают гемодинамические изменения или катионные лекарственные средства, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции.

Катионные препараты: катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводимые почками путем канальцевой секреции, теоретически способные к взаимодействию с метином. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось при исследованиях взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% Сmах метформина в плазме крови и цельной крови, а также увеличение на 40% АUС метформина в плазме крови и цельной крови. В ходе исследования с введением однократной дозы не было обнаружено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательный надзор за больными и корректировать дозы метформина и (или) взаимодействующего лекарственного средства в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

При исследовании взаимодействий путем введения однократной дозы фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее возможно по сравнению с производными сульфонилмочевины, имеющими высокую степень связывания с белками сыворотки крови.

Алкоголь.

Повышенный риск возникновения лактатацидоза при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае:

Голодания или недостаточности питания, печеночной недостаточности.

Необходимо избегать употребления алкоголя и содержащих алкоголь препаратов.

Йодосодержащие контрастные средства.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств может привести к почечной недостаточности, в результате чего может накапливаться метформин и риск развития лактатацидоза.

Следует отменить метформин до или во время проведения исследования и не восстанавливать его применение в течение 48 часов после проведения процедуры вплоть до момента полной оценки функции почек с подтверждением нормальной функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Общие меры предосторожности

Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты иногда могут выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, что может напоминать таблетку.

Гипогликемия

Поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под пристальным контролем. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, засыпание, беспокойство, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания речь, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут иметь место признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревожности, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, приступ стенокардии и аритмии сердца.

Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией нуждаются в немедленной терапии и осмотре врача, в некоторых случаях госпитализации. Контроль за гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть проинформированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.

Во время первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при следующих состояниях:

- нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);

- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приёмов пищи;

- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;

– изменения в диете;

- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;

- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к глюкозоснижающему эффекту этого препарата);

- передозировка препарата;

- определенные неметаболические заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), влияющие на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;

- одновременное применение других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата ^{Дуглимакс} или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае какого-либо заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или вовсе отсутствуют в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у больных пожилого возраста, у больных автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Молочнокислый ацидоз .

Молочнокислый ацидоз – редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев оно заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, сопровождающихся значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥ 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме обычно превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (приблизительно 0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в т. ч. примерно 0,015 летальных случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто - при численной сопутствующей терапевтической / хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.

Кроме того, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием этого лекарственного средства необходимо прекратить.

В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных нужно обезопасить от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением каких-либо исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важны могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно уведомлял врача о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезны исследования таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и даже уровень метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме какой-либо дозы препарата ^{Дуглимакс} , то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазматический уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблема технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих ^{Дуглимакс} , его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что гидрохлорид метформина выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

- Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет снижения массы тела и регулярного приема этого препарата. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня сахара в крови является увеличение частоты мочеотделения, сильная жажда, полидипсия и сухая кожа.

- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением этого препарата, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений. Необходимо отметить важность положительного сотрудничества пациента с медицинским персоналом.

- Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодических определений уровней глюкозы и гликолизированного гемоглобина натощак с целью снижения уровня до нормы. В начале лечения при установленной дозе уровень глюкозы можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем следует контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликолизированного гемоглобина. Определение уровня гликолизированного гемоглобина может быть особенно полезно для оценки длительного контроля.

- Если пациент получает лечение, назначенное другим врачом или фармацевтом (например, во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предварительном лечении.

- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с лихорадкой) регуляция уровня сахара в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного инсулином.

- Лечение следует начинать с самой низкой эффективной дозы. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень сахара в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она недостаточна, нужно сразу же перевести больного на другую терапию.

- Контроль функции почек: известно, что ^{Дуглимакс} выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхний возрастной предел нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста требуется тщательное титрование дозы препарата ^{Дуглимакс} для того, чтобы определить минимальную дозу, проявляющую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста необходимо регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.

Перед началом лечения этим препаратом, а также по меньшей мере один раз в год, нужно проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать чаще и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особая осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале приема нестероидных противовоспалительных средств.

- Это лекарственное средство необходимо назначать только пациентам, у которых был диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетообразными симптомами (почечный диабет, нарушение метаболизма глюкозы пожилого возраста, нарушение функции щитовидной железы), в том числе такими как нарушение толерантности к глюкозе или положительные результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

- Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты могут быть больше ненужными или может потребоваться снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии такими препаратами, их дозах и сопутствующей терапии необходимо определять с учетом потребления пищи, изменения массы тела, уровне глюкозы в крови и наличие инфекций.

- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих ^{Дуглимакс} , возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.

- употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо обезопасить от чрезмерного разового или постоянного употребления алкоголя во время приема препарата ^{Дуглимакс} .

- нарушения функции печени: поскольку наблюдались случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками болезни печени.

- Уровни витамина В12: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, почти у 7% больных, принимавших комбинацию метформина гидрохлорида с глимепиридом, наблюдалось уменьшение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловленное влиянием комплекса витамин В12-интринзинг фактором на абсорбцию витамина В12, однако, оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В12 довольно быстро исчезает.

Пациентам, принимающим ^{Дуглимакс} , рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.

У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.

- изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, нужно немедленно обследовать по поводу кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень сахара в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии какой-либо формы ацидоза прием препарата ^{Дуглимакс} следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы корректировки.

- Потеря контроля уровня глюкозы в крови: когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного перевода больного инсулином. Гидрохлорид метформина можно снова назначить после устранения этого острого эпизода. Если на фоне монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, можно назначить комбинированную терапию метформином и производным сульфонилмочевины. Если на фоне комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, необходимо рассмотреть целесообразность альтернативных подходов к лечению, включая начало инсулинотерапии. Гидрохлорид метформина необходимо отменить за 48 часов до хирургического вмешательства, что требует общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать раньше чем через 48 часов спустя.

- лица, выполняющие особые задачи: для пациентов, работающих на высоте или управляющих автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть молочнокислый ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития молочнокислого ацидоза и гипогликемии. Пациентов следует информировать о потенциальных рисках и пользе применения метформина гидрохлорида и альтернативных схем лечения. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний рациона питания, программы регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.

- применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью Г6ФД может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении больным с недостаточностью Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не производных сульфонилмочевины.

Высок риск летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Есть сообщения о связи между применением антидиабетических препаратов и риском летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, что выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в комбинации с инсулином. Это предупреждение основывается на данных, проведенных в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP), которая предусматривала оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, относительно предупреждения или замедления развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. По данным UGDP среди пациентов, которые в течение 5-8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), показатель летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышал такой показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Несмотря на противоречие в интерпретации данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующую основу для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в данном исследовании применяли только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанида (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих антидиабетических препаратов с учетом сходства способа действия и химической структуры препаратов каждой группы

Применение пациентам пожилого возраста.

Известно, что метформин выводится преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на ^{Дуглимакс} у больных с нарушением почечной функции значительно выше, препарат можно применять только больным с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, пациентам пожилого возраста следует применять метформин с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное тщательное наблюдение за функционированием почек.

Применение детей.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены.

Лабораторные анализы

Необходимо проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например, гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин сыворотки крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается довольно редко, однако, если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.

Регулярный мониторинг уровней тиреотропных гормонов (ТТГ) рекомендуется у пациентов с гипотиреозом.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство, поскольку препарат содержит лактозу.

Применение в период беременности и кормлении грудью

^{Дуглимакс}Нельзя принимать в период беременности. В исследованиях на животных была обнаружена тератогенность комбинации метформина с глимепиридом, и сообщалось о риске возникновения лактатацидоза. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы уменьшить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы со стороны уровней глюкозы в крови.

Исследование на крысах в период лактации продемонстрировало, что метформин и глимепирид экскретируются в грудное молоко. Препарат не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимательность и скорость реакций, особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема препарата. Это может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозу противодиабетических препаратов следует подбирать индивидуально с учетом уровня сахара в крови у пациента.

Стартовую дозу препарата рекомендуется назначать в виде самой низкой эффективной дозы в указанных ниже клинических ситуациях.

Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии производными сульфонилмочевины или метформином : обычная стартовая доза этого препарата составляет 1 мг/500 мг, которая назначается 1 раз в сутки и может быть откорректирована в зависимости от сопутствующей терапии другим сахароснижающим средством или соответственно пациента. При переводе из препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный период полувыведения (например, хлорпропамид), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет гипогликемии, поскольку возможно возникновение гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов.

При переводе из комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: обычная стартовая доза – это доза глимепирида и метформина, которая уже применяется.

В случае необходимости дозу можно увеличить до максимальной рекомендуемой суточной дозы 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина в сутки, принимая во внимание применяемую терапию, эффективность или переносимость препарата. В этой связи необходимо тщательно контролировать уровни сахара в крови.

Суточные дозы глимепирида, превышающие 6 мг, более эффективны только для небольшого количества пациентов.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки до или во время завтрака или первого основного приема пищи.

Ошибки применения препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда нельзя исправлять путем последующего приема более высокой дозы.

Пациентам необходимо предупредить о том, что этот препарат следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая таблетку, поскольку она обладает свойством пролонгированного высвобождения вещества.

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены.

Передозировка

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня сахара в крови. При обнаружении передозировки глимепиридом необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Если врач не назначил лечение передозировки, пациент должен сразу принять сахар, желательно в виде глюкозы. Терапевтические мероприятия в основном предотвращают всасывание путем вызывания рвоты и назначения больному лимонаду (или воды) с активированным углем (адсорбентом) и сульфатом натрия (слабительным средством).

Значительные передозировки и тяжелые реакции с такими признаками как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения являются неотложными медицинскими состояниями. В таких обстоятельствах необходима срочная медицинская помощь и госпитализация. В случае диагностики гипогликемической комы или подозрения на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести, например, 40 мл 20% раствора глюкозы в виде быстрой внутривенной инъекции.

После этого следует вводить менее концентрированный (10%) раствор глюкозы в виде внутривенной инфузии в количестве, что позволит поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы для взрослых возможно применение глюкагона, например в дозах от 0,5 до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. За пациентом необходимо установить постоянное наблюдение в течение 24-48 часов, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии.

В частности, во время лечения гипогликемии, возникшей вследствие случайного приема глимепирида у младенцев и детей раннего возраста, следует тщательно рассчитать дозу назначаемой глюкозы, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

При приеме внутрь больших количеств препарата в первую очередь назначать промывание желудка с последующим применением активированного угля и сульфата натрия.

Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызвать молочнокислый ацидоз. В случае приема внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемия не наблюдалась, хотя возникновение молочнокислого ацидоза при такой дозе возможно. Этот препарат выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при удовлетворительной гемодинамике. Следовательно, гемодиализ можно применять для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

В результате передозировки метформином может возникнуть панкреатит.

Побочные реакции

Исходя из опыта применения комбинации метформина гидрохлорида и глимепирида, а также данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения таких побочных действий препарата ^{Дуглимакс} .

Молочнокислый ацидоз : см. См. раздел «Особенности применения».

Гипогликемия:См. См. раздел «Особенности применения».

Со стороны пищеварительного тракта : симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе диарея, тошнота, рвота, вздутие желудка, метеоризм и анорексия относятся к наиболее распространенным реакциям на этот препарат и возникают примерно на 30% чаще у пациентов, принимающих метформин, чем у больных, принимающих плацебо, в частности, в начале терапии с применением этого препарата. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Иногда может возникнуть необходимость в снижении дозы. Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньше при постепенном повышении дозы, что достигается за счет приема препарата вместе с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать дегидратацию и экстренозирующую азотемию, при таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, стабилизированных на этом препарате, появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов не следует рассматривать как следствие терапии, за исключением ситуаций, когда сопутствующие заболевания или лактатацидоз были исключены.

Со стороны нервной системы: примерно 3% пациентов могут жаловаться на нарушение вкуса или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения, но обычно он проходит самостоятельно. Из-за изменения уровня глюкозы в крови могут возникать временные нарушения зрения, особенно в начале лечения. Энцефалопатия.

Со стороны иммунной системы: иногда – аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или сыпь, умеренная эритема). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и снижением АД, вплоть до возникновения шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.

Со стороны системы крови : могут наблюдаться изменения в картине крови; редко – тромбоцитопения; в исключительных случаях – лейкопения или гемолитическая анемия (например, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз). Требуется тщательный контроль состояния больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Сообщалось о случаях возникновения тяжелой тромбоцитопении. Наблюдалось понижение уровня витамина В12 в сыворотке крови (уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови значительно не снижался). Несмотря на это во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, увеличение частоты случаев невропатии не наблюдалось. Следовательно, необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить витамин В12.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, прогрессирующий к печеночной недостаточности.

Другие:В редких случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Снижение уровня тиреотропного гормона у больных с гипотиреозом.

Гипомагнеземия в результате диареи.

В случае возможного возникновения вышеуказанных побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить об этом врачу. Определенные побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, особые гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдо-аллергические реакции и печеночная недостаточность могут представлять угрозу жизни при определенных заболеваниях, и в случае возникновения таких реакций пациенты должны немедленно сообщить об этом врачу и прекратить прием препарата. к дальнейшим инструкциям врача.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Адрес

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины