ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЕВА

Состав

действующее вещество: диметилфумарат;

1 гастрорезистентная капсула твердая содержит диметилфумарата 120 мг или 240 мг;

другие составляющие: содержание капсулы: силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат, метакрилатного сополимера дисперсия, тальк;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый синий FCF (Е 133), краситель эритрозин (Е 127), краситель специальный красный AG (Е 129).

Лекарственная форма

Гастрорезистентные капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

гастрорезистентные капсулы твердые по 120 мг: желатиновые твердые капсулы с белым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью "A188" на крышке и корпусе, наполненные таблетками белого или почти белого цвета;

гастрорезистентные капсулы твердые по 240 мг: твердые желатиновые капсулы со светло-голубым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью "A240" на крышке и корпусе, наполненные таблетками белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Код ATX L04AX07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамические реакции диметилфумарата, как представляется, предпочтительно опосредуются активацией пути транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует регуляцию Nrf2-зависимых антиоксидантных генов у пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназы, хинона 1; [NQO1]).

Воздействие на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, основной метаболит диметилфумарата, существенно снижают активацию иммунных клеток и дальнейшее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических моделях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счет супрессивной регуляции профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещения в направлении противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на множественных моделях воспаления и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях 3 фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30% от их первоначального значения в течение первого года с последующим плато. В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже нижнего предела нормы (НМН, 910 клеток/мм3), проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов к НМН.

Клиническая эффективность и сохранность. Были проведены два 2-летних рандомизированных двойно слепых плацебоконтролированных исследования [исследование 1 (DEFINE) с участием 1234 человек и исследования 2 (CONFIRM) с участием 1417 человек] у пациентов с рецидивно-ремитивным рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами рассеянного склероза (РС) не были включены в эти исследования. Эффективность и безопасность были продемонстрированы у лиц с оценкой по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 0 до 5 включительно, которые имели по крайней мере 1 рецидив в течение года до рандомизации или у которых в течение 6 недель до рандомизации была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга ( МРТ) и обнаружено по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В исследовании 2 также проводили сравнение с глатирамером ацетатом.

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания. В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания наблюдалось стабильное влияние лечения на рецидивы, тогда как влияние на время до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Фармакокинетика.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в свой основной метаболит монометилфумарат, который также активен. Диметилфумарат не подвергается количественному определению в плазме крови после перорального применения лекарственного средства, поэтому все фармакокинетические параметры определялись для монометилфумарата. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и здоровыми добровольцами.

Абсорбция. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) монометилфумарата составляет 2-2,5 часа. Поскольку твердые гастрорезистентные капсулы содержат микротаблетки, защищенные кишечнорастворимой оболочкой, абсорбция не начинается, пока они не покидают желудок (обычно менее 1 часа). У пациентов с рассеянным склерозом после применения 240 мг дважды в сутки во время еды медиана максимальной концентрации (Cmax) составляла 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) составляла 8,02 ч*мг/л. В общем, Cmax и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследуемом диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом две дозы по 240 мг вводили с интервалом в 4 часа как часть режима дозирования трижды в сутки. Наблюдалась минимальная кумуляция, что привело к увеличению медианы Cmax на 12% по сравнению с дозировкой дважды в сутки (1,72 мг/л при приеме дважды в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приеме трижды в сутки) без влияния на безопасность.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию диметилфумарата. Однако диметилфумарат следует принимать с пищей, чтобы улучшить переносимость притоков или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Деление. Кажущийся объем распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы человека обычно составляет от 27% до 40%.

Биотрансформация. У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, менее 0,1% дозы выделяется в виде неизмененного диметилфумарата с мочой. Вначале он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попадет в системное кровообращение. Последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследовании с применением 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.

Вывод. Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата, что составляет 60% дозы. Выведение почками и фекалиями является вторичным путем выведения и составляет 15,5% и 0,9% дозы соответственно. Конечный период полувыведения монометилфумарата короткий (приблизительно 1 час) и через 24 часа у большинства лиц циркулирующий монометилфумарат не обнаруживается. При многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме не происходит кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность. Экспозиция диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе при однократном и многократном применении в исследованном диапазоне доз от 120 до 360 мг.

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

Исходя из результатов дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариат экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с РРРС, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях.

Пол и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов от 65 лет не исследовалась.

Нарушение функции почек. Поскольку выведение почками является вторичным путем выведения диметилфумарата, на который приходится менее 16% введенной дозы, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводилась.

Нарушение функции печени. Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась.

Показания

Для лечения взрослых пациентов с рецидивно-ремитивным рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, приведена в разделе Фармакодинамика).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Особые меры безопасности

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не проводилось исследований применения диметилфумарата в сочетании с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при их сопутствующем применении следует проявлять осторожность. В клинических исследованиях рассеянного склероза сопутствующее лечение рецидивов короткими курсами внутривенных кортикостероидов не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты инфекции.

В период лечения диметилфумаратом можно рассмотреть сопутствующее введение неодушевленных вакцин в соответствии с календарем прививок. В клиническом исследовании, в котором принимал участие 71 пациент с РРРС, пациенты, получавшие 240 мг диметилфумарата дважды в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев (n=38) или непегилированный интерферон в течение по меньшей мере 3 месяцев (n=33) продемонстрировали сопоставимый иммунный ответ (определяется) как по меньшей мере 2-кратное увеличение титра по сравнению с уровнем до вакцинации на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую полисахаридную вакцину серогруппы С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной независимый от Т-клеток антиген) варьировала в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определенный как минимум 4-кратное увеличение титра антител до трех вакцин, был достигнут у меньшего количества лиц в обеих группах лечения. Небольшие количественные отличия в ответе на столбнячный анатоксин и полисахарид пневмококка серотипа 3 свидетельствовали в пользу непегилированного интерферона.

Нет клинических данных об эффективности и безопасности живых аттенуированных вакцин у пациентов, принимающих диметилфумарат. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и их не следует вводить пациентам, принимающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда этот потенциальный риск не считается большим риска отсутствия прививки для человека.

Во время лечения диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для местного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как он достигает системного кровообращения, последующий метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). Не были выявлены потенциальные риски взаимодействия с лекарственными средствами в исследованиях in vitro ингибирования и индукции CYP, исследовании p-гликопротеина, исследованиях связывания диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата) с белками.

Лекарственные средства, обычно применяемые пациентам с рассеянным склерозом, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, были клинически испытаны относительно потенциального взаимодействия с диметилфумаратом и не изменяли фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях у здоровых добровольцев применение 325 мг (или эквивалента) ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель не изменило фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, следует учитывать одновременное применение с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное (более 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Сопутствующая терапия нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек (например, протеинурии – см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. применение.Анализы крови/лабораторные анализы»).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло экспозицию диметилфумарата и не было связано с увеличением побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об% алкоголя) в течение часа после приема диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Исследования in vitro индукции CYP не показали взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированным пероральным контрацептивом (норгестимат и этинилэстрадиол) не повлекло за собой никаких существенных изменений в экспозиции перорального контрацептива. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены; однако не ожидается влияние диметилфумарата на их экспозицию.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Анализы крови / лабораторные анализы

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом, наблюдались изменения в лабораторных анализах почек (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений не известно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины и общий анализ мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев после этого и по клиническим показаниям.

Лечение диметилфумаратом может привести к медикаментозному поражению печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3×ВМН [верхняя граница нормы]) и повышение уровня общего билирубина (≥2×ВМН). Это поражение может возникнуть непосредственно во время лечения через несколько недель или позже. После прекращения лечения наблюдалось исчезновение этих побочных реакций. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения и во время лечения, согласно клиническим показаниям.

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо произвести текущий общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов с уже имеющимся низким количеством лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Не следует начинать лечение диметилфумаратом у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов 9/л). После начала терапии каждые 3 месяца необходимо проводить общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов.

Повышенная бдительность рекомендуется в отношении пациентов с лимфопенией из-за увеличенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:

• пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов 9/л), сохраняющейся более 6 месяцев, следует прекратить применение диметилфумарата;
• у пациентов с устойчивым умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5×109/л и 9/л в течение более 6 месяцев следует повторно оценить соотношение польза/риск лечения диметилфумаратом;
• у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НМН), определенной в соответствии с местными лабораторными стандартами, рекомендуется проводить регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов.

Следует учитывать дополнительные факторы, увеличивающие индивидуальный риск ПМЛ (см. ПМЛ ниже). Количество лимфоцитов следует контролировать до восстановления (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли повторно начинать применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо иметь исходную МРТ (обычно в течение 3 месяцев) в качестве эталона. Необходимость дальнейшего МРТ-сканирования следует рассматривать в соответствии с действующими рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском ПМЛ. При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может приводить к летальному исходу или тяжелой инвалидности. Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумараты, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НМН). Похоже, длительная средняя и тяжелая лимфопения увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако риск нельзя исключать у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительные факторы, повышающие риск ПМЛ на фоне лимфопении:

– продолжительность терапии диметилфумаратом (случаи ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет лечения, хотя точных данных о связи с продолжительностью лечения нет);

– значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);

– предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и если так, являются ли эти симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует прекратить применение диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут походить на рецидив рассеянного склероза. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают в себя прогрессирующую слабость в одной стороне тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности и изменениям личности. Врачам следует особенно внимательными к симптомам, свидетельствующим о ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует посоветовать информировать своего партнера или ухаживающих за ними о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникать только при наличии JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения сывороточных антител к JCV не изучалось у пациентов, получавших диметилфумарат. Следует отметить, что отрицательный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшей инфекции JCV. Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить и не возобновлять.

Предварительное лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими лекарственными средствами

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности при переходе пациентов из других модифицирующих заболевания препаратов на диметилфумарат. Предварительная иммуносупрессивная терапия может способствовать развитию ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумараты. Случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее получавших натализумаб, при применении которого ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут быть без лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата встречались у пациентов, предварительно получавших иммуномодулирующее лечение. При переходе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, диметилфумаратом следует учитывать период полувыведения и механизм действия другого препарата, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск реактивации РС. Перед началом лечения диметилфумаратом и регулярно в период лечения рекомендуется проводить общий анализ крови (см. выше подраздел «Анализы крови/лабораторные анализы»).

Тяжелое нарушение функции почек и печени

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность с такими пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое желудочно-кишечное заболевание в активной стадии

Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелым желудочно-кишечным заболеванием в активной стадии, поэтому следует соблюдать осторожность с такими пациентами.

Приливы

При клинических исследованиях у 34% пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. У большинства пациентов, у которых наблюдались приливы, они были легкой или средней тяжести. Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. Полезным для пациентов, страдающих невыносимыми приливами, может быть короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях у здоровых добровольцев частота и выраженность приливов уменьшались в течение периода лечения.

Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые, вероятно, были результатом гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти реакции не были опасны для жизни, но требовали госпитализации. Врачи, назначающие препарат, и пациенты должны учитывать такую возможную причину при сильных реакциях в виде приливов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

В пострегистрационный период сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции после применения диметилфумарата. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Обычно реакции возникают после первой дозы, но могут возникать в любое время в период лечения, они могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за немедленной медицинской помощью, если они испытывают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует восстанавливать.

Инфекции

В плацебоконтролированных исследованиях III фазы частота инфекций (60% по сравнению с 58%) и серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была сходной у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако, учитывая иммуномодулирующие свойства диметилфумарата (см. раздел «Фармакологические свойства»), при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановлении лечения диметилфумаратом и переоценить пользу и риск перед повторным назначением терапии. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут излечены. У пациентов с количеством лимфоцитов 9/л или 9/л не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций. Если продолжать терапию при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» выше).

Опоясывающий герпес

При применении диметилфумарата зафиксированы случаи опоясывающего герпеса. Большинство случаев были нетяжелыми, однако сообщалось о тяжелых случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, опоясывающий герпес с поражением нервной системы, опоясывающий герпес с менингоэнцефомом. Эти осложнения могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, по признакам и симптомам опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения диметилфумаратом пациентов с серьезными инфекциями, пока инфекции не будут излечены (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно является обратимым. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможна сопутствующая гипофосфатемия). Прогрессирование может включать в себя такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может протекать без повышения уровня креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае непонятных симптомов следует учитывать возможность развития синдрома Фанкони и провести соответствующее обследование.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении диметилфумарата беременным нет или ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам, способным к деторождению, не применяющим соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Диметилфумарат можно применять в период беременности только при крайней необходимости, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью. Неизвестно, попадают ли диметилфумарат или его метаболиты в материнское молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии диметилфумаратом. Следует учитывать пользу кормления грудью для ребенка и пользу терапии женщины.

фертильность. Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предположить, что диметилфумарат может снижать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Диметилфумарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Не проводили исследований по способности управлять автотранспортом или работать с механизмами; в клинических исследованиях не выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Способ применения и дозы

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу увеличивают до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день.

Если пациент пропускает прием дозы, то двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае, если интервал между приемами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться следующего запланированного приема дозы.

Временное уменьшение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может снизить возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в день.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Тева следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). У тех пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Побочные реакции») ).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы сделать выводы об отличиях в применении препарата пожилым и молодым пациентам (см. раздел «Фармакокинетика»). Учитывая механизм действия действующего вещества, теоретически нет оснований для изменения дозы препарата при применении его пожилым пациентам.

Нарушение функции почек и печени. Диметилфумарат не исследовался у пациентов с нарушением функции почек или печени. Учитывая данные клинических фармакологических исследований, корректировка дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, разделять, растворять, сосать или жевать, поскольку кишечнорастворимая оболочка микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дети.

Не применять лекарственное средство детям (до 18 лет).

Передозировка

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумарата. Описанные симптомы соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер по усилению выведения диметилфумарата, антидота не существует. При передозировке рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение по клиническим показаниям.

Побочные реакции

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще (у ≥10% пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, возникают в начале лечения (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых возникают приливы и побочные реакции со стороны ЖКТ, эти побочные реакции могут периодически наблюдаться и в течение всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лечения (частота >1%) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3%) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%).

В плацебоконтролированных и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2468 пациентов получали диметилфумарат и проходили наблюдение в течение периода до 4 лет с общим влиянием лекарственного средства, эквивалентным 3588 пациентам. Приблизительно 1056 пациентов получали лечение диметилфумаратом более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебоконтролированных клинических исследований.

Побочные реакции, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, послерегистрационных исследованиях безопасности и спонтанных сообщениях, представлены ниже. Побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: часто – гастроэнтерит; частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, опоясывающий герпес.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилаксия, одышка, гипоксия, гипотензия, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто – чувство жжения.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы; часто – прилив жара.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, боли в верхней части живота, боли в животе; часто – рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ; частота неизвестна – медикаментозное поражение печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь, эритема, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – чувство жара.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто – кетонурия; часто – альбуминурия, снижение количества лейкоцитов.

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебоконтролированных исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Приливы обычно описываются как приток крови или приток жара, однако могут включать в себя другие явления (например, чувство тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти побочные реакции могут периодически наблюдаться в течение всего периода лечения. В основном приливы были легкими или умеренными по интенсивности. В общей сложности, 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Случаи тяжелых приливов, характеризовавшихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдались менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [ 9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%], диспепсия [5% по сравнению с 3%]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном, в течение первого месяца), эти побочные реакции могут периодически наблюдаться в течение всего периода лечения. В основном побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были легкими или умеренными по интенсивности. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Случаи тяжелых побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1% пациентов, применявших диметилфумарат.

Функция печени

В плацебоконтролированных исследованиях у большинства пациентов с повышением уровня печеночных трансаминаз это повышение составило × ВМН зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Прекращение лечения из-за повышения уровня печеночных трансаминаз составило × ВМН с сопутствующим повышением общего билирубина ≥2 × ВМН в плацебоконтролированных исследованиях не наблюдалось.

О повышении уровня печеночных ферментов и случаях медикаментозного поражения печени (повышение уровня трансаминаз ≥3×ВМН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2×ВМН) сообщалось при пострегистрационном применении диметилфумарата. Эти явления исчезали после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебоконтролированных исследованиях большинство пациентов (98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После лечения диметилфумаратом наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов 9/л наблюдалось у 1 пациента, получавшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41% пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определенную в этих исследованиях как количество лимфоцитов 9/л). Легкая лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,8×109/л и 9/л) наблюдалось у 28% пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,5×109/л и 9/л), которая сохранялась в течение не менее полугода, наблюдалась у 10% пациентов; тяжелая лимфопения (количество лимфоцитов 9/л), сохранявшаяся в течение не менее полугода, наблюдалась у 2% пациентов. В группе с тяжелой лимфопенией в большинстве случаев количество лимфоцитов оставалось на уровне 9/л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном пострегистрационном исследовании на 48 неделе лечения диметилфумаратом (n=185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренно (количество ≥0,2×10).9/л до 9/л) или серьезно (9/л) сниженным у 37% или 6% пациентов, соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки снизились у 59% пациентов до количества 9/л и у 25% пациентов до количества 9/л л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже НМН, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов к НМН (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции.

При применении диметилфумарата сообщалось о случаях инфекций, вызванных вирусом Джона Каннингема (JCV), что приводило к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может приводить к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно 9/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В пострегистрационный период ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (0,5×10)9/л до

В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляций Т-клеток во время диагностики ПМЛ было обнаружено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до 9/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было разным (в диапазоне от 9/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от 9/л до

Похоже, длительная умеренная и тяжелая лимфопения повышает риск возникновения ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также наблюдалась у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в пострегистрационный период наблюдалось у пациентов старше 50 лет.

Сообщалось о случаях опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. В продолжающемся долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получают диметилфумарат, примерно в 5% наблюдались один или несколько случаев опоясывающего герпеса, в основном легкой или умеренной степени тяжести. У большинства пациентов, в том числе и тех, кто перенес тяжелую инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижний предел нормы. У большинства пациентов с количеством лимфоцитов ниже НМН лимфопения была оценена как умеренная или тяжелая. В пострегистрационный период большинство случаев опоясывающего герпеса были нетяжелыми и проходили при лечении. Имеются некоторые пострегистрационные данные о случаях опоясывающего герпеса, согласно которым у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от 9/л до 0,5×109/л) или тяжелая лимфопения (от 9/л до 0,2×109/л) (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В плацебоконтролированных исследованиях уровень кетонов в моче (1+ или более) был выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45%) по сравнению с плацебо (10%). В клинических исследованиях не наблюдалось неблагоприятных клинических последствий.

Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (среднее процентное снижение по сравнению с начальным уровнем через 2 года составляло 25% против 15% соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат. по сравнению с плацебо (среднее процентное увеличение по сравнению с начальным уровнем через 2 года составило 29% против 15% соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы.

В течение первых 2-х месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

2 года.

Срок годности после первого открытия флакона – 90 дней.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Гастрорезистентные капсулы твердые, по 120 мг: по 14 капсул во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Гастрорезистентные капсулы твердые, по 240 мг: по 60 капсул во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины