ЦЕФЕПИМ

Состав

действующее вещество: сефепиме;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорида 1,2 г, эквивалентно цефепиму 1,0 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства:почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного использования. β-лактамные антибиотики.

Код АТН J01D E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цефепим ингибирует синтез ферментов стены бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препарат высокоустойчив к гидролизу большинством b-лактамаз, имеет малое родство в отношении b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении таких микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Золотистый стафилококкда Стафилококк эпидермидис (англ.включая их штаммы, продуцирующие b-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Стрептококк пиогенный(стрептококки группы А);Стрептококк агалактиае(стрептококки группы В);Пневмококк(включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину – МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие b-гемолитические стрептококки (группы C, G, F),С. Бовис (группа D), группы стрептококковВириданс. (Большинство штаммов энтерококков, например:Enterecoccus faecalis и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Псевдомонада виды., включаяP. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Эшерихия коли, клебсиелла спп., включаяК. pneumoniae, К. oxytoca, К. ozaenae; Энтеробактерии., включаяE. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii, Proteus виды., включаяP. mirabilis, P. vulgaris; Ацинетобактер калькоацетик (подсп.Анитратус, Львоффи); Аэромонас гидрофила; Капноцитофага виды.;Цитробактерия виды., включаяС. diversus, С. freundii; кампилобактер жеюни; Гарднерелла вагиналис; Haemophilus ducreyi; Х. грипп(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу);Хатмофилус парагрипп; гафния альвеи; Легионелла виды.;Морганелла моргании; Моракселла катаралис(Бранхамелла катаралис) (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу);Нейссерия гонорея(включая штаммы, продуцирующие b-лактамазу);N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаяП. ретгери, П. stuartii); виды сальмонеллы.;Серратия(включаяС. марцеценс,С. плавление); Шигелла виды.;Иерсиния энтероколитика.

(Цефепим неактивен в отношении многих штаммовXanthomonas Maltophilia и Pseudomonas Maltophilia.);

анаэробы: Бактероиды виды., включаяБ. меланиногеникус и другие микроорганизмы полости рта, принадлежащие кБактероиды;Clostridium perfringens; виды фузобактерий.;Mobiluncus spp..;Peptostreptococcus spp..;виды Veillonella.

(Цефепим неактивен относительноБактероид ломкий иКлостридия трудная).

Фармакокинетика

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного введения и внутримышечного введения приведены в таблице.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Доза цефепима	0,5 года	1 год	2 года	4 года	8 часов	12 часов
500 мг внутривенно	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 г в/в	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 г в/в	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 мг в/м	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 г в/м	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 г в/м	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

В среднем период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 ч в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется в основном почками главным образом путем гломерулярной фильтрации (средний клиренс почек – 110 мл/мин). В моче проявляется примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У больных старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется корректировка дозы препарата, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми больными.

Исследования, проведенные на больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении путем диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при в/в введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов.

Показания

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

– дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;

– кожи и подкожной клетчатки;

– интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;

– гинекологические;

– септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

– пневмония;

– инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;

– инфекции кожи и подкожной клетчатки;

– септицемия;

– эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;

– бактериальный менингит.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Используя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, необходимо внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций; 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М лактата натрия для инъекций, раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5% р-ром глюкозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других b-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При необходимости назначения цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Воздействие на результаты лабораторных тестов. Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тест на глюкозу, основанную на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, имевших в анамнезе трансплантацию костного мозга при пониженной его активности, происходящую на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как обратимые энцефалопотии (спутанность сознания, в том числе помрачение сознания), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью. получили дозы препарата, превышающие рекомендованный режим применения, и у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи у пациентов, получавших дозы, которые были скорректированы с учетом функций их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности обратимы и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Необходимо точно определить, отмечались ли раньше у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие b-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно лекарственными препаратами. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта, особенно колитом. Антибиотики широкого спектра действия, особенно при длительном применении, могут вызывать псевдомембранозный колит со степенью тяжести от легкой диареи до колита с летальным исходом, поэтому следует обращать внимание на диарею во время лечения цефепимом. Легкие формы колита могут проходить самостоятельно после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут нуждаться в специальном лечении.

Применение антибактериальных средств приводит к изменению нормальной флоры толстой кишки и может привести к разрастанию клостридий. Исследования указывают на то, что продуцируемый токсинКлостридия трудный, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени могут исчезнуть после прекращения применения препарата. В случаях умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, пополнение белков и применение антибактериального препарата, эффективного относительноКлостридия трудный.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата может приводить к развитию суперинфекции, при этом необходимо принять соответствующие меры лечения.

Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

При продолжительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов гемопоэза.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек (с клиренсом креатинина 60 мл/мин) дозу препарата следует откорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Поскольку пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови могут иметь место при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, поддерживающую дозу необходимо снизить при введении цефепима таким пациентам. Степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и благоприятности к организмам, повлекшим инфекцию, следует учитывать при назначении следующей дозы.

Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется корректировка дозы цефепима, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых пациентов. Пациенты пожилого возраста могут иметь пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при выборе дозы и обязательно контролировать функцию почек.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, плохо питающиеся пациенты, а также принимающие длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначать витамин К.

В период использования цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов в родах, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и увеличивает уровни глюкозы и одновременно увеличивает уровни кальция в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент неизвестны.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение препарата в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не изучали. При возникновении головокружения или других побочных реакций следует воздерживаться от вождения или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения – 7-10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

Однако дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации по дозировке цефепима для взрослых приведены в таблице.

Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести	500 мг – 1 г внутривенно или внутримышечно.	каждые 12 часов
Другие инфекции легкой и средней тяжести	1 г внутривенно или внутримышечно	каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	2 г внутривенно	каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции	2 г внутривенно	каждые 8 часов

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После завершения вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу необходимо откорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемые дозы
> 50	Обычная дозировка адекватна тяжести инфекции (см. предыдущую таблицу), корректировка дозы не требуется
	2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов
30-50	Корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина
	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 года	1 г каждые 24 года	500 мг каждые 24 года
11-29	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 года	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 года
≤ 10	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 года
Гемодиализ	500 мг каждые 24 года	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 года

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по формуле:

Мужчины:

масса тела (кг) ´ (140 - возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ------------------------------------------ ---------;

72 ´ креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение 0,85.

При гемодиализе через 3 часа выделяется из организма примерно 68% от дозы препарата. После каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям 1-2 месяца препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, следует постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 ´ рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 г2"="

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 ´ рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 г2) = ------------------------------------------- - 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Детям от 1 до 2 месяцев.Цефепим назначать только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции.

Дети от 2 месяцев. Максимальная доза не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг, при осложненных или неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), при неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 1 на фебрильную нейтропению и бактериальный менингит – каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более дозировки назначать как взрослым.

Введение препарата.Цефепим можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхнюю наружную квадрант ягодичной мышцы -большая ягодичная мышца).

Внутривенный ввод. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения цефепим растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе хлорида натрия, как указано в нижеприведенной таблице. Вводят внутривенно медленно в течение 3-5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.

Объем раствора для разбавления (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима (мг/мл)
Внутривенное введение: 1 г/флакон	10	11,4	90
Внутримышечное введение: 1 г/флакон	3	4,4	230

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует проделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной (включаяБактероид ломкий) инфекции к идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Применять детям от 1 месяца.

Передозировка

Симптомы:в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептоформными приступами, нейромышечной возбудимостью.

Лечение.Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма; Перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции

С частотой от 0,1 до 1%:

гиперчувствительность:зуд, сыпь, крапивница;

со стороны пищеварительного тракта:тошнота, рвота, кандидоз полости рта, диарея, диспепсия, изменение ощущения вкуса, колит (в том числе псевдомембранозный);

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия;

со стороны центральной нервной системы:головная боль, бессонница, беспокойство, судороги;

со стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны гепатобилиарной системы:гепатит, холестатическая желтуха;

прочие:лихорадка, вагинит, астения, потливость, эритема, боли в области сердца, боли в груди / спине, боли в груди, периферические отеки, суперинфекции.

С частотой от 0,05 до 0,1%: боль в животе, запор, вазодилатация, расстройства дыхания, головокружение, парестезия, генитальный зуд, лихорадка и кандидоз.

С частотой менее 0,05% наблюдались анафилаксия и эпилептоформные приступы.

Локальные реакции в месте введения препарата:при внутривенном– флебит и воспаление;

при внутримышечном– боль, воспаление.

Послемаркетинговые исследования:

– энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептоформные приступы, миоклония, почечная недостаточность;

– анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели:увеличение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТТ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза, псевдопозитива. Временное увеличение азота мочевины и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались менее чем у 0,5% больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Кроме вышеупомянутых побочных реакций возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, защищенном от света, при температуре до 25 °C.

Приготовленный раствор хранить в защищенном от света месте в течение 24 ч при комнатной температуре или до 7 суток при 2-8 °C.

Несовместимость

Не смешиваем в одной емкости с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

1 стеклянный флакон с порошком в картонной коробке (упаковка № 1); 10 стеклянных флаконов с порошком, в пластиковой ячеистой упаковке, в картонной коробке (упаковка №10).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ (П) ЛТД., Индия/

Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd., Индия.

Адрес

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Коммьюн, Пудучерри, 605110, Индия/

№ 45, Mangalam Main Road, коммуна Виллианур, Пудучерри 605110, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины