ЭСМИЯ

Состав

действующее вещество: улиприставший ацетат;

1 таблетка содержит 5 мг улипристала ацетата;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), тальк, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «ES5» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половых органов, модуляторы рецепторов прогестерона.

Код АТН G03X B02.

Фармакологические свойства

Улипристала ацетат – пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.

Механизм деяния.

Улипристала ацетат оказывает непосредственное влияние на эндометрий.

Улипристала ацетат оказывает прямое влияние на фибромиомы, уменьшая их размер путем угнетения пролиферации клеток и индукции апоптоза.

Фармакодинамика.

Эндометрий

Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, у большинства женщин (включая пациенток с миомой матки) дежурная менструация сохраняется, а последующие не наступают до прекращения лечения.

После окончания лечения происходит восстановление менструального цикла в течение

4 недели.

Прямое влияние на эндометрий приводит к специфическим для этого класса препаратам гистологических изменений в эндометрии, так называемым PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes – изменения в эндометрии, связанные с модулятором прогестероновых рецепторов). Как правило, гистологическая картина представлена неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия и приводит к выраженным кистозным расширениям желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) воздействиями на эпителий. Такие изменения наблюдались приблизительно у 60% пациенток, принимавших улипристал ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы после прекращения терапии. Выявление таких изменений не следует ошибочно принимать за гиперплазию эндометрия.

Приблизительно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми менструальными кровотечениями утолщение эндометрия составляет более 16 мм.

Приблизительно у 10–15% пациенток, получающих улипристал ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. При повторных курсах терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема и восстановления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после восстановления менструаций в периоды прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование.

Гипофиз

Суточная доза улипристала ацетата 5 мг ингибирует овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, который составляет около 0,3 нг/мл.

Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы у большинства пациенток и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина в сыворотке крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде

Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебоконтролируемым. Для участия в исследовании отбирались пациентки с признаками анемии

(Hb дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe2+) в дозе 80 мг перорально. В исследовании 2 проводилось сравнение с препаратом лейпрорелин (активный контроль), который назначался один раз в месяц в дозе 3,75 мг внутримышечно. В этом исследовании применялся метод «двойной маскировки» (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась с помощью графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)). Сумма баллов по PBAC > 100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.

В исследовании 1 статистически значимые отличия наблюдались в показателях снижения объема менструальной кровопотери в пользу улипристалу ацетата по сравнению с плацебо (см. таблицу 1), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии по сравнению с приемом только препаратов железа. Аналогично пациентки, принимавшие улипристал ацетат, имели более выраженное уменьшение размера миомы по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимо в группах применения улипристала ацетата и лейпрорелина – агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристал ацетат, наблюдалось прекращение кровотечения (аменорея) в течение первой недели терапии.

Размер трех наибольших миом оценивали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) в конце курса лечения (неделя 13) и в течение еще 25 недель последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристал ацетат, а в группе лейпрорелина было выявлено некоторое восстановление роста миом.

Таблица 1.

Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки характеристик эффективности в клинических исследованиях III фазы.

Параметры	Исследование 1			Исследование 2
	Плацебо	Улипристала ацетат 5 мг/день	Улипри стола ацетат 10 мг/день	Лейпрорелин 3,75 мг/мес	Улипристала ацетат 5 мг/день	Улипристала ацетат 10 мг/день
	Н = 48	Н = 95	Н = 94	Н = 93	Н = 93	Н = 95
Менстру только кровотечение
Медиана PBAC в начале исследование	376	386	330	297	286	271
Медиана изменений на 13-й неделе	–59	– 329	– 326	–274	–268	–268
Пациентки с аменореей на 13-й неделе	3 (6,3 %)	69 (73,4 %)1	76 (81,7 %)2	74 (80,4 %)	70 (75,3 %)	85 (89,5 %)
Пациентки, в которых менстру альное кровотечение нормали зовалась (PBAC 13-й неделе	9 (18,8 %)	86 (91,5 %)1	86 (92,5 %)1	82 (89,1 %)	84 (90,3 %)	93 (97,9 %)
Медиана перемен объ ему миомы с самого начала исследований до 13-й неделиа)	+3,0 %	– 21,2 %3	– 12,3 %4	–53,5 %	–35,6 %	–42,1 %

а)В исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивалось с помощью МРТ. В исследовании 2 объема трех наибольших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные отличия при сравнении улиприставшего ацетата и контроля. Эти отличия всегда были в пользу улеприставшего ацетата.

Значение P:1 = 2 = 0,037;3 = 4 =

Долгосрочное (многократное интермитирующее) применение

Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристала ацетата 5 мг или 10 мг была определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивались максимум четыре

3-месячные курсы интермитирующей терапии у пациенток с тяжелыми менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 было открытым исследованием применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.

В ходе исследований 3 и 4 была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшение размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения.

В исследовании 3 эффективность лечения наблюдалась в течение > 18 месяцев многократной интермитирующей терапии (4 курса с применением дозы 10 мг один раз в сутки): на момент окончания 4 курса терапии у 89,7% пациенток была зарегистрирована аменорея.

В исследовании 4 у 61,9% и 72,7% пациенток была зарегистрирована аменорея к моменту окончания 1-го и 2-го курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p = 0,032); у 48,7% и 60,5% пациенток аменорея была зарегистрирована к моменту окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p = 0,027). Согласно оценке, в конце 4-го курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p = 0,290).

Таблица 2.

Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки характеристик эффективности в долгосрочных клинических исследованиях III фазы.

Показатель	После завершения 2-го курса лечения (два курса по 3 месяца)			После завершения 4-го курса лечения (четыре курса по 3 месяца)
	Опыт ние 3а	Исследование 4		Опыт ние 3	Исследование 4
Начавшиеся пациентки 2-й или 4-й курс терапии	10 мг/возраст Н=132	5 мг/возраст Н= 213	10 мг/возраст Н=207	10 мг/возраст Н = 107	5 мг/возраст Н=178	10 мг/возраст Н=176
Пациентки с аменореейДо нашей эры	Н=131	Н = 205	Н = 197	Н = 107	Н =227	Н =220
	116 (88,5%)	152 (74,1%)	162 (82,2%)	96 (89,7%)	158 (69,6%)	164 (74,5%)
Пациентки с контрольо ными кровотечениямиб, в, г	Неприменимо	Н=199	Н=191	Неприменимо	Н= 202	Н=192
		175 (87,9%)	168 (88,0%)		148 (73,3%)	144 (75,0%)
Медиана перемен объ ему миомы от начального значения	–63,2%	–54,1%	–58,0%	–72,1%	–71,8%	–72,7%

аОценка 2-го курса терапии соответствует периоду 2-го курса терапии плюс одно менструальное кровотечение.

бПациентки, относительно которых отсутствуют данные об аменорее и контролируемых кровотечениях, были исключены из анализа.

сN и % представлены с учетом выбывших пациенток.

дКонтролируемое кровотечение было определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и наличие максимум 8 дней кровотечения (без учета дней незначительных выделений) в течение последних 2 месяцев курса терапии.

Во всех исследованиях III фазы (включая и исследование долгосрочной интермитирующей терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и восстановлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. Во время последующих курсов терапии частота развития гиперплазии не увеличивалась, включая данные о 340 женщинах, принимавших 5 или 10 мг улиприставшего ацетата до 4 курсов и ограниченных данных о 43 женщинах, принимавших 10 мг улиприставшего ацетата до 8 курсов. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и данным научных публикаций в отношении женщин этой возрастной группы в пременопаузе (средний возраст – 40 лет).

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство по предоставлению результатов исследования препарата Эсмия во всех подгруппах педиатрической популяции по лейомиоме матки (информация о применении детям предоставлена в разделе «Дети»)

Фармакокинетика.

Всасывание

После однократного приема внутрь дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Приблизительно через 1 час после приема максимальная концентрация вещества в плазме крови (Cmax) достигает 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-∞) составляет 61,3 ± 31,7 нг/мл и 134,0 ± 83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приема Cmax составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC0-∞ – 26,0 ± 12, 0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.

Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и 25% повышению AUC0-∞ по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены в отношении активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Распределение

Улипристала ацетат в значительной степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Улипристала ацетат и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74±0,32 для улипристала ацетата.

Биотрансформация/вывод

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в

ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс в основном происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4).

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, клиренс при пероральном применении в среднем составляет около 100 л/час.

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP1A. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами.

P-гликопротеин (ABCB1).

Отдельные популяции

Фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились с участием женщин с пониженной почечной или печеночной функцией. Учитывая, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции.

Препарат Эсмия противопоказан пациенткам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Показания

Улипристала ацетат показан для интермитирующей терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин, не достигших менопаузы и которым невозможно провести эмболизацию миомы матки и/или хирургическое вмешательство или если такое лечение было неудачным.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

препарата.

• Период беременности и кормления грудью.
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки.
• Рак матки, рак шейки матки, рак яичников или молочных желез.
• Имеющееся заболевание печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на улипристал ацетат

• Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, в основном проявляя ингибирующее действие. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены и улипристала ацетата, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата

(500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax (максимальная концентрация вещества в плазме крови) и AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация – время») улипристала ацетата в 1,2 и 2 ,9 раза соответственно; AUC0-∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его Cmax уменьшалась (в 0,52 раза).

На фоне применения мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раза соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2,4 раза при снижении его Cmax в 0,53 раза.

При одновременном применении улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалым ацетатом не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

• Индукторы изофермента CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита более чем на 90% со снижением периода полувыведения улипристал 2 раза, что соответствует уменьшению экспозиции улипристала ацетата примерно в 10 раз. Одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продирявлена (Hypericum); – на фоне длительного применения) не рекомендуется (см. См. раздел «Особенности применения»).

• Препараты, влияющие на рН желудочного сока

При одновременном применении улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей Cmax на 65%, удлинение tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и увеличение средних показателей AUC на 13%. Считается, что влияние препаратов повышающих рН желудочного содержимого не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.

Потенциальное влияние улипристала ацетата на другие лекарственные средства

• Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагены, применяемые по другим показаниям. Одновременное применение улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение лекарственных средств, содержащих прогестаген, следует начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом.

• Субстраты Р-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина (P-gp).

Одновременное применение улипристала ацетата и субстрата P-gp не исследовали. Однако нельзя исключить их взаимодействие. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг, однократно), применяемый за 1,5 часа до приема субстрата P-gp фексофенадина (60 мг), не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется придерживаться как минимум полуторачасового интервала между применением улипристала ацетата и субстратов P-gp (например, этексилата дабигатрана, дигоксина, фексофенадина).

Особенности применения

Улипристала ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения следует исключить беременность.

Если до начала нового курса лечения подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.

Контрацепция

Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, содержащих только прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

У большинства женщин при применении улипристала ацетата отмечается ановуляция; однако в период курса терапии улипристалом ацетатом рекомендуется применять негормональные средства контрацепции.

Изменения эндометрия

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. У пациенток, применяющих улипристалый ацетат, возможно изменение гистологической структуры эндометрия. Такие изменения исчезают после прекращения лечения. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (PAEC); их следует отличать от гиперплазии эндометрия (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Кроме того, в период лечения возможно обратимое утолщение эндометрия.

В случае проведения повторной интермитирующей терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия, включающее в себя ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после восстановления менструации в период перерыва в терапии. При устойчивом утолщении эндометрия после восстановления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменения характера кровотечений (см. «Характер кровотечений» ниже) для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование , включающий биопсию эндометрия

В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). При атипичной гиперплазии обследование и ведение пациентки следует осуществлять в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий при непрерывной терапии неизвестен.

Характер кровотечений

Пациенткам необходимо проинформировать о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если кровотечение не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл восстанавливается в течение 4 нед после окончания курса лечения.

Если после начального снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной интермитирующей терапии возникает измененная стойкая или непредвиденная картина кровотечений (например, межменструальные кровотечения), для исключения других заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия) следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная длительность длительного лечения составляет 4 курса интермиттирующей терапии.

Нарушение функции почек

Считается, что нарушение функции почек не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. В связи с отсутствием специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при невозможности тщательного контроля их состояния (см. Способ применения и дозы).

Поражение печени

В период пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи заболеваний печени и печеночной недостаточности, которые иногда нуждались в трансплантации печени (см. «Противопоказания»).

До начала лечения следует проверить показатели функции печени. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ)) или аспартатаминотрансферазы (АСТ)) превышает верхний предел нормы (ВМН) больше, чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением содержания билирубина более чем в 2 раза относительно ВМ). ).

При лечении показатели функции печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов терапии. В дальнейшем показатели функции печени проверяют перед каждым новым курсом лечения и клиническими показаниями.

Если в период лечения у пациентки появляются признаки и симптомы, указывающие на повреждение печени (усталость, астения, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку немедленно обследовать, в в том числе определить показатели функции печени.

Пациентки, у которых на фоне терапии активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превысит верхний предел нормы более 3 раз, должны прекратить прием препарата и находиться под тщательным наблюдением. Дополнительный контроль показателей функции печени следует провести через 2-4 недели после прекращения приема препарата.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и ингибиторов CYP3A4 средней мощности, например эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила, или мощных ингибиторов, например кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, теликладимитромицина. и другие виды взаимодействий »).

Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4, например рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобефауди пену, ритонавир – на фоне долгосрочного применения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Бронхиальная астма

Не рекомендуется применение улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой бронхиальной астмы, недостаточно коррекции пероральными глюкокортикостероидами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин

Улипристала ацетат может неблагоприятно взаимодействовать с препаратами, содержащими только прогестаген, внутриматочными спиралями, содержащими прогестаген или комбинированными пероральными контрацептивами, поэтому сопутствующее применение с этими препаратами не рекомендуется. У большинства женщин при применении улипристала ацетата наблюдается ановуляция, однако в ходе лечения улипристала ацетатом рекомендуется использование негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Беременность. Применение Эсмии в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Данные о применении улипристала ацетата беременным отсутствуют или ограничены. Тератогенный потенциал препарата не обнаружен, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.

Период кормления грудью. В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Улипристала ацетат выделяется с грудным молоком у женщин. Действие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучалось. Нельзя исключить риск новорожденных/детей младшего возраста. Применение препарата Эсмия в период кормления грудью противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Фертильность

У большинства женщин при применении улипристала ацетата в терапевтических дозах наблюдалась ановуляция. Однако уровень фертильности при длительном применении улипристала ацетата не изучался.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Улипристала ацетат может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поскольку при его применении отмечалось легкое головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эсмия нужно начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения миомы матки.

Дозы. Принимают по 1 таблетке 5 мг 1 раз в сутки курсами длительностью не более 3 мес каждый, независимо от приема пищи. Лечение всегда следует начинать только после начала менструаций:

– первый курс лечения всегда следует начинать в течение первой недели менструации;

– повторные курсы лечения следует начинать как можно раньше – в течение первой недели второго менструального цикла после окончания предыдущего курса терапии. Врач должен проинформировать пациентку о необходимости делать перерывы в применении препарата.

Исследованная длительность длительного лечения составляет 4 курса интермиттирующей терапии.

В случае пропуска приема дозы улипристала ацетат следует принять как можно скорее. Если опоздание составляет более 12 часов, пропущенную дозу не принимают, а восстанавливают привычный режим приема.

Особые категории пациенток

• Нарушение функции почек

Пациенткам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. В связи с отсутствием специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля за их состоянием (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения. Таблетки принимают внутрь, запивая водой.

Дети.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям детям не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет.

Передозировка

Данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.

Небольшом количестве пациенток препарат применяли однократно в дозах до 200 мг или

50 мг в течение 10 дней; серьезные побочные реакции не зарегистрированы.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристала ацетата оценивали у 1053 женщин с миомой матки, получавших 5 мг или 10 мг улиприста ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдавшимся во время клинических исследований, была аменорея (79,2%), классифицированная как желаемый результат (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций было легкой и средней степени тяжести (95,0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98,0%) и проходили сами по себе.

Среди этих 1053 женщин безопасность повторных курсов интермитирующей терапии (каждый курс ограничивался 3 месяцами) оценивали у 551 женщины с миомой матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе двух исследований III фазы (включая 446 женщин, прошедших 4 курса. , 53 из которых получили 8 курсов терапии). В результате этого был установлен профиль безопасности, подобный профилю, зарегистрированному при одном курсе терапии.

Табличный список побочных реакций

При рассмотрении объединенных данных четырех исследований III фазы у пациенток с миомой матки, получавших лечение препаратом в течение 3 месяцев, были отмечены следующие побочные реакции. Перечисленные ниже побочные реакции классифицированы с учетом частоты возникновения и класса систем органов. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Частота: очень частые (³ 1/10), частые (³ 1/100 – ³ 1/1000 –

(³ 1/10000 – не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3

Классы систем органов	Побочные реакции в течение первого курса терапии
	Очень часты	Части	Нечастые	Единичные	Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность к препарату*
Нарушения психики	Беспокойство Эмоциональные расстройства
Со стороны нервной системы	Головная боль*	Головокружение
Со стороны органов слуха и равновесия	Головокружение
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Эпитаксис
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе Тошнота	Сухость во рту Запор	Диспепсия Метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность ность*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Акне	Aлопеция** Сухость кожи Гипергидроз	Ангионевротический отек
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Скелетно-мышечная боль	Боль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея Утолщение эндометрия*	Приливы* Боль в малом тазу Кисты яичников* Больность/ напряженность молочных желез	Маточные кровотечения* Метрорагия Выделение из влагалища Дискомфорт в области молочных желез	Разрыв кисты яичника* Набухание молочных желез
Общие расстройства	Чувство усталости	Отеки Астения
Результаты исследований	Увеличение массы тела	Повышение содержания холестерина в крови Повышение содержания триглицеридов в крови

*См. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

** Дословный термин «незначительное выпадение волос» был закодирован термином «алопеция».

При сравнении повторных курсов терапии общая частота побочных реакций была ниже в следующих курсах терапии, чем в ходе первого курса, при этом каждая отдельная побочная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая побочная). реакция в ходе 3-го курса терапии с учетом ее возникновения у одной пациентки).

Описание отдельных побочных реакций

• Печеночная недостаточность

В период послерегистрационного применения у пациенток были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности. Небольшому количеству этих пациенток требовалась трансплантация печени. Частота возникновения печеночной недостаточности и факторы риска для пациенток неизвестны.

• Утолщение эндометрия

У 10–15% пациенток на фоне применения улипристала ацетата отмечалось утолщение эндометрия (>16 мм по данным ультразвуковой диагностики (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в конце первого 3-х месячного курса терапии). Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% и 3,5% пациенток к концу 2-го и 4-го курса терапии соответственно). Утолщение эндометрия носит обратимый характер после прекращения лечения и восстановления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (PAEC), отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия или образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристал ацетат (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

• Приливы

Приливы отмечались у 8,1% пациенток, однако в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала ацетата их частота составляла 24% (10,5% – умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина – 60,4% (39,6% – умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо – 0%. Во время первого 3-месячного курса терапии в рамках двух долгосрочных исследований III фазы частота возникновения приливов у пациенток, получавших улиприставший ацетат, составила 5,3% и 5,8% соответственно.

• Гиперчувствительность к препарату

У 0,4% пациенток в исследованиях III фазы сообщалось о развитии таких симптомов гиперчувствительности, как генерализованные отеки, зуд, сыпь, отек лица и крапивница.

• Головная боль

У 5,8% пациенток отмечалась легкая или умеренная головная боль.

• Кисты яичников

У 1,0% пациенток отмечались функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.

• Маточные кровотечения

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска чрезмерного кровотечения, при которой может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2-3 месяца после окончания курса лечения.

Отчетность по подозреваемым побочным реакциям

Важно сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему информирования.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 2 (14×2) или по 6 (14×6) блистеров в картонной упаковке, в комплекте с инструкцией по медицинскому применению и Картой пациента, вложенной в белый картонный конверт без маркировки.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Заявитель

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение заявителя

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины