АМПРИЛ® HL

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида;

Другие составляющие : натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства : плоские таблетки без оболочки, в форме капсул, белого или почти белого цвета с штрихом с одной стороны и отметкой «12,5» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Рамиприл и диуретики. Код АТХ С09В А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангиотензинпреобразовательный фермент или кининазу II).

В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, также приводит к разрушению активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление разрушения брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (обычно для популяции характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в среднем была менее выраженной, чем у других рас.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков пока еще не выяснен. Они замедляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленное выведение этих ионов через почки сопровождается увеличением мочеобразования (в результате осмотического связывания воды). Повышается выведение калия и магния, снижается мочевая кислота. Возможными механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида могут быть измененный баланс натрия, уменьшение экстрацеллюлярного объема воды и плазмы, изменение резистентности сосудов почек, а также снижение чувствительности к ангиотензину II.

Фармакодинамический эффект.

Рамиприл

Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического сопротивления артерий. Как правило, нет значительных изменений в потоке плазмы в почках и скорости клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению давления крови в положении стоя и лежа без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало гипотензивного эффекта после однократной дозы проявляется через 1-2 ч после перорального применения. Пиковый эффект однократной дозы обычно достигается в пределах 3-6 ч после перорального применения. Гипотензивный эффект однократной дозы обычно длится в течение 24 часов. При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-4 недели лечения. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение применения рамиприла не влечет за собой быстрого и чрезмерного повышения АД.

Гидрохлоротиазид

При приеме гидрохлоротиазида начало диуретического эффекта происходит через 2 часа, а его пик – примерно через 4 часа, эффект длится в течение 6-12 часов.

Гипотензивный эффект наступает на 3-4 день от начала терапии и может продолжаться в течение 1 недели после прекращения лечения.

Эффект снижения АД сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, резистентности сосудов почек и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла-гидрохлоротиазида.

В ходе клинических исследований было установлено, что применение комбинации приводит к более значительному снижению АД, чем применение отдельных компонентов. Возможно, из-за блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение рамиприла с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, что сопровождается диуретическим эффектом. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергетический эффект, а также уменьшает риск гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сообщалось о двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях («ONTARGET» (телмисартан отдельно и в сочетании с рамиприлом) и «VA NEPHRON-D» (пациенты с нефропатией при диабете)) с использованием комбинации ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование «ONTARGET» проведено у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. Исследование «VA NEPHRON-D» проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали положительного влияния на функции почек и/или сердечно-сосудистые осложнения и смертности, но наблюдалось увеличение риска гиперкалиемии, острое повреждение почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование «ALTITUDE» (применение алискирена при сахарном диабете 2 типа с конечной точкой заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек) тестировало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа и -сосудистые заболевания или обоих. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска развития неблагоприятных последствий. Сердечно-сосудистая смерть, инсульт и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и заболевания почек) чаще при применении алискирена, чем плацебо.

Фармакокинетика

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция составляет 50-60% и не зависит от еды. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается 1 час. Период полувыведения рамиприла составляет 1 час. Рамиприл распадается в печени. Основным метаболитом является рамиприлат, мощность которого как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в 6 раз больше по сравнению с рамиприлом. Максимальная концентрация рамиприлата в сыворотке крови достигается через 2-4 ч после введения, постоянная концентрация в сыворотке крови достигается через 4 дня.

Приблизительно 73% рамиприла и 56% рамиприлата связывается с белками сыворотки крови.

Рамиприл и рамиприлат в основном выводятся с мочой (приблизительно 60%), преимущественно в виде метаболитов, и менее 2% от введенной дозы выводится в виде неизмененного рамиприла.

Рамиприлат выводится в несколько стадий. После введения рамиприла в терапевтической дозе конечный период полувыведения составляет от 13 до 17 часов.

У пациентов с почечной недостаточностью замедляется выделение рамиприла, рамиприлата и их метаболитов, поэтому дозу необходимо корректировать в зависимости от функции почек (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат может замедляться из-за снижения активности печеночных эстераз, что приведет к повышению концентрации рамиприла в сыворотке крови (см. Способ применения и дозы).

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается 70% гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-5 часов. Он связывается с белками плазмы примерно на 40%. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. 95% гидрохлоротиазида выводится почками в неизмененном виде. Выведение является результатом канальцевой экскреции. После перорального применения одной дозы 50-70% выводится в пределах 24 часов. Период полувыведения составляет от 5-6 часов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»)

Выведение гидрохлоротиазида через почки снижается у пациентов с нарушением функции почек, клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме, которая медленнее снижается, чем у пациентов с нормальной почечной функцией.

Пациенты с нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»)

У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменялась значительно. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не исследовалась при участии пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Доклинические данные по безопасности

У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не привело к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенных и канцерогенных комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования по изучению репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взята отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации.

Показания

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, гидрохлоротиазида, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому другому веществу, входящему в состав препарата;

– печеночная энцефалопатия, тяжелое нарушение функции печени;

– гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние;

– анурия;

– наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II);

– первичный гиперальдостеронизм;

– экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий);

– значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке;

– тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

– клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут ухудшиться после лечения;

– симптомная гиперурикемия (подагра);

– одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2);

– беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»);

– кормление грудью (см. «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкали (острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата приводит к повышенному риску тяжелых анафил. Если такое лечение необходимо, следует принять решение о применении другого типа мембраны для диализа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Предупреждение о применении

Соли калия, гепарин, задерживающие калий диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может появиться гиперкалиемия; поэтому требуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, которые могут уменьшить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, значительное потребление спиртного, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует предусмотреть вероятность риска возникновения артериальной гипотензии (см. Способ применения и дозы).

Сосудосуживающие симпатомиметики и другие действующие вещества (эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется мониторинг АД.

Алопуринол, иммуносупрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатические препараты и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышена вероятность гематологических реакций.

Соли лития: выведение лития может быть снижено через ингибиторы АПФ, и поэтому может повыситься токсичность лития. Следует проверять уровень лития в плазме крови. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков может увеличить риск токсичности лития и усилить уже повышенный риск токсичности лития из-за применения ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида с литием.

Противодиабетические препараты, включая инсулин: могут появиться гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может усилить эффект противодиабетических препаратов, поэтому особенно рекомендуется тщательный мониторинг глюкозы в крови в начальной фазе лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: следует предусматривать снижение антигипертензивного эффекта препарата Амприл HL. Более того, сопутствующее лечение ингибиторами АПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к повышенному риску ухудшения функций почек и повышению калиемии.

Пероральные антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может быть снижен из-за сопутствующего применения гидрохлоротиазида.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, большое количество солодки, слабительных средств (в случае длительного применения) и другие калийуретические средства и средства, снижающие уровень калия в плазме крови: повышенный риск гипокалиемии.

Сердечные гликозиды, активные вещества, которые, как известно, удлиняют интервал QT, и противоаритмические препараты: их проаритмогенная токсичность может повыситься или их противоаритмический эффект уменьшается в присутствии электролитного дисбаланса (например гипокалиемии или гипомагниемии).

Метилдопа:Возможный гемодиализ.

Холестирамин или другие энтерально введенные ионообменные вещества: снижается абсорбция гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее 1 часа до или через 4-6 часов после приема этих препаратов.

Мышечные релаксанты, кураревидные : возможно усиление и удлинение эффекта релаксации мышц.

Соли кальция и лекарственные средства, повышающие уровень кальция в плазме: повышение концентрации кальция в сыворотке крови должно быть предусмотрено в случае сопутствующего введения гидрохлоротиазида, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня кальция в сыворотке крови.

Карбамазепин:Риск симптоматической гипонатриемии из-за дополнительного эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные соединения с йодом: в случае обезвоживания, вызванного диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск ОПН, особенно при высоких дозах контрастного соединения.

Пенициллин:Гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах нефрона и замедляет выведение пенициллина.

Хинин:Гидрохлоротиазид замедляет выведение хинина.

Гепарин:Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин: возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Приступать к такой терапии следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Особые группы пациентов

· Беременность : лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл или антагонистами рецептора ангиотензина II (AIIРA), не следует начинать во время беременности. Если антигипертензивная терапия считается необходимой, пациентки, которые планируют беременность, должны перейти на альтернативное лечение препаратами, имеющими установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если во время лечения Амприл HL подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Пациенты с особым риском возникновения артериальной гипотензии

– Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Пациенты с слишком активированной РААС имеют риск значительного снижения АД и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают его дозу.

Следует ожидать значительную активацию РААС, поэтому требуется медицинское наблюдение, включая мониторинг артериального давления, например для пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной сердечной недостаточностью с застойными явлениями;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- у которых существует или может развиться водно-солевой дисбаланс (включая пациентов, принимающих диуретики);

- с циррозом печени и/или асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.

Как правило, перед началом лечения рекомендуется провести необходимую терапию при обезвоживании, гиповолемии или недостатке электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвешивать с точки зрения риска перегрузки объемом жидкости).

– Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

– Нестабильная или стойкая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

– Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии

Начальная фаза лечения требует особого медицинского наблюдения.

· первичный гиперальдостеронизм

Комбинация рамиприл и гидрохлоротиазид не представляет приоритетное лечение первичного гиперальдостеронизма. Если комбинацию рамиприл и гидрохлоротиазид применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

· пациенты пожилого возраста

Начальные дозы должны быть ниже и последующее титрование дозы должно быть более постепенным, поскольку существует больший шанс побочных эффектов, особенно у болезненных пациентов пожилого возраста.

· пациенты с заболеваниями печени

У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии.

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется при возможности прием ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, прекратить за 1 день до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек следует оценивать до и во время лечения и проводить корректировку дозы, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функций почек

У пациентов с нарушением функций почек тиазиды могут привести к уремии. Кумулятивные эффекты действующих веществ могут развиться у пациентов с нарушением функции почек. Если очевидным становится прогрессирование нарушения функции почек, которое указывает на увеличение количества остаточного азота, необходима внимательная переоценка терапии с учетом решения о прекращении терапии диуретиком (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение электролитного баланса

Как для любого пациента, принимающего диуретическую терапию, следует через соответствующие интервалы периодически измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать жидкостный или электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя гипокалиемия и может развиться при применении тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия рамиприлом может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, у пациентов, имеющих быстрый диурез, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, и у пациентов, принимающих сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»). Первое измерение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения. При обнаружении низкого уровня калия необходима корректировка дозы препарата.

Может возникнуть гипонатриемия разведения. Снижение уровня натрия вначале может быть асимптоматическим, поэтому очень важно регулярное определение его количества. Проводить анализы следует чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени.

Продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл HL. Пациенты с риском развития гиперкалиемии включают: пациентов с почечной недостаточностью, старше 70 лет, неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов, принимающих соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови, пациентов с такими состояниями, как острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если сопутствующее применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярное наблюдение за уровнем калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ) и последующей гипонатриемии наблюдался у некоторых пациентов, принимавших рамиприл. У пожилых и пациентов подверженных риску гипонатриемии рекомендуется регулярное наблюдение уровня натрия в плазме крови.

Печеночная энцефалопатия

Нарушение электролитного баланса из-за диуретической терапии, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени. В случае печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Гиперкальциемия

Гидрохлоротиазид стимулирует повторную абсорбцию кальция в почках и может вызвать гиперкальциемию. Это может повлиять на результаты анализа функции паращитовидной железы.

Ангионевротический отек

Об ангионевротическом отеке сообщалось у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин.

В случае ангионевротического отека следует прекратить прием препарата Амприл HL.

Следует немедленно приступить к неотложной терапии. Пациенту следует находиться под контролем, по меньшей мере, в течение 12-24 часов до полного исчезновения симптомов.

Об ангионевротическом отеке кишечника сообщалось у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл HL (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на абдоминальную боль (с или без тошноты или рвоты).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

При применении ингибиторов АПФ повышается вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых или другие аллергены. Эти реакции устраняются, когда перед десенсибилизацией прекращается применение препарата Амприл HL.

Нейтропения/агранулоцитоз

Редко наблюдались нейтропения/агранулоцитоз; также сообщалось об угнетении деятельности костного мозга. Рекомендуется проверять уровень лейкоцитов для обнаружения возможной лейкопении. Рекомендуется более частый мониторинг в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут привести к изменениям в анализах крови (см. разделы «Побочные» реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид представляет собой препарат сульфонамида. Сульфонамиды и производные сульфонамида могут вызвать реакции идиосинкразии, приводящие к временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают в себя острое начало понижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в срок от нескольких часов до нескольких недель, от начала приема препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичной мерой лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно скорее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может потребоваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию к сульфонамиду или пенициллину в анамнезе.

Этническое отличие

Ингибиторы АПФ вызывают более высокий процент ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно то, что этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует дифференцировать с другими видами кашля.

Спортсмены

Гидрохлоротиазид может привести к положительному результату антидопингового теста.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидная терапия может повлиять на переносимость глюкозы. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Латентный сахарный диабет может проявиться при терапии тиазидами.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов ассоциировалось с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Другое

У пациентов, вне зависимости от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активации системной красной волчанки.

Особые предупреждения о неактивных ингредиентах

Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Препарат противопоказан в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Особенно в начале лечения, при увеличении дозировки, замене лекарственного средства, а также в зависимости от индивидуальной реакции на лечение могут возникать побочные реакции (снижение артериального давления, головокружение). В этих случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в течение нескольких часов после приема препарата.

Способ применения и дозы

Комбинацию рамиприла с гидрохлоротиазидом в фиксированной дозе рекомендуется применять только после предварительного индивидуального титрования доз и контроля АД.

Начать лечение с самой низкой возможной дозы. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение 2-3 недель до достижения целевого показателя АД. Обычной поддерживающей дозой является 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки утром, а максимальная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Препарат принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, предпочтительно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетку нельзя разжевывать или дробить, а следует глотать целиком, запивая жидкостью.

Пропущенные дозы

Если доза препарата пропущена, ее следует принять как можно скорее. Однако если факт пропуска дозы выявлен на момент, близкий к времени приема следующей дозы, то тогда не следует принимать пропущенную дозу, а соблюдать схему регулярной дозировки. Не следует удваивать дозу.

Пациенты, принимающие диуретики

Рекомендуется уделять внимание пациентам, сопутствующим диуретикам, поскольку после начала лечения может развиться артериальная гипотензия. Прежде чем начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушением функции почек

Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции почек могут потребовать снижения дозы препарата Амприл HL. Пациентам с уровнями клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 60 мл/мин следует лечиться только комбинацией низких фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприла. Максимальными дозами являются 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени лечение следует начинать под тщательным медицинским контролем. Максимальные ежедневные дозы составляют 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Амприл® HL противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза должна быть ниже, последующее титрование дозы должно быть более постепенным, учитывая более высокую вероятность побочных реакций, особенно у болезненных пациентов в возрасте от 70 лет.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам младше 18 лет, поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Передозировка

В зависимости от степени передозировки могут возникать следующие симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение сознания вплоть до комы и церебральных конвульсий, парез, аритмия, брадикардия, острая почечная недостаточность, нарушение электро.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, подверженных этому (например с гиперплазией предстательной железы).

Необходимо тщательно наблюдать состояние пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. При появлении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение, положить голову низко на подушку, а ноги приподнять. Рекомендуется провести промывание желудка и ввести адсорбенты и сульфат натрия (в первые 30 минут, если это возможно). Необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При необходимости рекомендуется увеличить объем плазмы введением 0,9% раствора NaCl, а также помимо компенсации объема и солей можно ввести катехоламины и ангиотензин II. Рамиприл почти не выводится путем диализа.

При стойкой брадикардии необходимо приступить к лечению с помощью электрокардиостимулятора. Важно осуществлять непрерывный контроль уровня электролитов и кислотно-щелочного баланса, уровня глюкозы и других веществ в крови. При гипокалиемии необходимо применять заместительные препараты калия.

При появлении опасного для жизни ангионевротического отека рекомендуется провести следующее неотложное лечение: подкожное введение 0,3-0,5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное введение адреналина (согласно инструкциям по разведению!) при постоянной регистрации ЭКГ и измерении артериального. Затем проводить системное введение глюкокортикоидов. Кроме того, рекомендуется вводить антигистаминные средства и антагонисты H2-рецепторов.

Побочные реакции

Профиль безопасности комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида включает побочные реакции, возникающие при гипотензии и/или гиповолемии из-за повышенного диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать стойкий сухой кашель, а активное вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества оказывают обратные эффекты на уровень калия в плазме крови. Серьезные побочные реакции включают в себя ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые реакции на коже и нейтропению/агранулоцитоз.

Частота побочных реакций определена с применением следующей классификации:

– очень часто (³1/10);

– Часто (³1/100 -

– Нечасто (³1/1000 -

– Редко (³1/10000 -

- Очень редко (

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Расстройства	Часто	Нечасто	Очень редко	Неизвестно
Со стороны сердца	Ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардию, аритмию, учащенное сердцебиение, периферический отек	Инфаркт миокарда
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Уменьшение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов	Угнетение функций костного мозга, нейтропения, включая агранулоцитоз; панцитопения; эозинофилия, гемоконцентрация в случае гиповолемии
Со стороны нервной системы	головная боль, головокружение	Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, чувство жжения, дисгевзия, агевзия	Церебральная ишемия, включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций, паросмия
Со стороны органов зрения	Нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит	Ксантопсия, слезоотделение вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны органов слуха и равновесия	Колокол в ушах	Нарушение слуха
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит.	Синусит, одышка, заложенность носа	Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазида
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, боли в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в результате действия гидрохлоротиазида	Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту	Панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек, включая ОПН, увеличение частоты мочеиспускания, повышение уровня мочевины и креатинина в крови	Ухудшение протекания фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Ангионевротический отек: в очень исключительных случаях обструкция дыхательных путей в результате ангионевротического отека может иметь летальное последствие; псориатический дерматит, гипергидроз, экзантема, в частности макулопапулезная; зуд; алопеция	Пурпура	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия	Артралгия, спазмы мышц, слабость мышц, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны метаболизма и питания	Декомпенсация сахарного диабета, снижение переносимости глюкозы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в крови вследствие действия гидрохлоротиазида	Анорексия, снижение аппетита; снижение калия в крови, чувство жажды вследствие действия гидрохлоротиазида	В результате действия рамиприла повышение уровня калия в плазме крови.	Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, обезвоживание вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны эндокринной системы	Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы	Тромбоз вследствие тяжелой гиповолемии, васкулярный стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость, астения	Боль в груди, пирексия
Со стороны иммунной системы	Анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Холестатический или цитолитический гепатит (исключение является летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида.	Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, поражение клеток печени.
Со стороны половой системы и молочных желез	Транзиторная эректильная импотенция	Снижение либидо, гинекомастия
Нарушения психики	Депрессивное настроение, апатия, тревожность, нервозность, нарушение сна, включая сонливость	Запутанность сознания, нарушение внимания

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 или по 9 блистеров в коробке.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Словения.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины