РИФАМПИЦИН/ИЗОНИАЗИД

Состав

Действующие вещества: рифампицин, изониазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рифампицин 150 мг, изониазида 75 мг;

Другие составляющие: повидон, шеллак, крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат, кросповидон, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, пропиленгликоль , диэтилфта, диэтилфта 124).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до красновато-коричневого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные противотуберкулезные средства.

Код ATX J04A M02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия рифампицина

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие против широкого круга микроорганизмов, включая микобактерию туберкулеза. Действие рифампицина заключается в торможении ДНК-зависимой РНК-полимеразы, подавляющей транскрипцию. При туберкулезе рифампицин действует бактерицидно как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможно возникновение бактериальной резистентности, являющейся результатом изменений в ключевом ферменте (РНК-полимераза).

Механизм действия изониазида

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo против микобактерий. Механизм его действия связан с угнетением синтеза миколиевых кислот с длинной цепью, являющихся компонентами клеточной оболочки микобактерий. Устойчивость к изониазиду возникает быстро, если его применяют в качестве монопрепарата для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Фармакокинетика

Рифампицин

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из пищеварительного тракта. Его биодоступность составляет 90-95% у взрослых, но может быть ниже у детей. Одновременное употребление пищи задерживает всасывание и уменьшает концентрацию пиков, но не уменьшает биодоступность рифампицина.

Известно, что после приема 2 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (±SD) значение рифампицина Cmax составляло 5,59 мкг/мл (±0,86), а соответствующее значение AUC составляло 31,20 мкг*ч/ мл (±5,68). Среднее (±SD) значение рифампицина tmax составляло 1,48 (±0,62) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60-90%, его распределение составляет около 0,9 л/кг. Концентрации рифампицина в цереброспинальной жидкости имеют такие же показатели, как и несвязанный рифампицин в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путем гидролиза и дезацетилирования до нескольких метаболитов, включая активный метаболит дезацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует свой собственный метаболизм, после повторных доз биодоступность уменьшается примерно до 70%, а имеющийся клиренс увеличивается.

Вывод

Период полувыведения рифампицина после применения одной дозы составляет около 3 часов. После повторных доз этот показатель уменьшается до 1-2 часов. Рифампицин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, рифампицин также проходит энтерогепатическую циркуляцию. Приблизительно 25% дозы выводится с мочой.

Отдельные группы пациентов

Сообщалось, что период полувыведения рифампицина удлиняется у пациентов с нарушением функции печени или билиарной обструкцией.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет 80%, а пиковая концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, когда изониазид применяют с едой. Изониазид подвергается заметному пресистемному (первому ременному) обмену в стенке тонкого кишечника и печени.

Было проведено исследование: после однократного применения 2 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (±SD) значение изониазида Cmax составляло 3,68 мкг/мл (±0,99), а соответствующее значение для AUC составляло 14,8 мкг* ч/мл (±6,7). Среднее значение (±SD) изониазида tmax составляло 0,75±0,44 часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объемом распределения от 0,57 до 0,76 л/кг. Уровень связывания с белками плазмы крови очень низок (0-10%).

Метаболизм

Изониазид испытывает интенсивный метаболизм, происходящий в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и печени. Изониазид инактивируется прежде всего путем ацетилирования. Впоследствии ацетил-изониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически определенного метаболизма отдельных пациентов, называемых быстрыми или медленными ацетиляторами (это связано с генетическим полиморфизмом в метаболическом ферменте N-ацетилтрансферазе). Различные этнические группы содержат разные пропорции ацетиляторных фенотипов. Статус ацетилятора определяет эффективность изониазида в определенной дозе.

Эффективность у быстрых ацетиляторов составляет примерно половину таковой у медленных ацетиляторов при применении изониазида в одинаковой дозе.

Вывод

До 95% изониазида выделяется с мочой в течение 24 ч, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Меньше 10% дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетиллизониазид и изоникотиновая кислота.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

Информация о фармакокинетике изониазида и его метаболитов у больных с нарушениями функции почек неполна. У медленных ацетиляторов период полувыведения изониазида продолжается, а экспозиция увеличивается. Экспозиция (неактивных) метаболитов изониазида, вероятно, увеличивается как у быстрых, так и медленных ацетализаторов.

Показания

Препарат Рифампицин/Изониазид предназначен для лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

Острая печеночная недостаточность, желтуха или тяжелые нарушения функции печени.

Одновременное применение с вориконазолом или любым ингибитором ВИЧ-протеазы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Рифампицин является очень сильным индуктором печеночной и кишечной ферментной системы цитохрома Р450, а также глюкуронизации и транспортной системы Р-гликопротеинов. Применение рифампицина с препаратами, проходящими биотрансформацию с помощью этих метаболических путей, скорее всего, ускорит выведение некоторых препаратов. Такой эффект максимально возрастает примерно через 10 дней лечения и постепенно возвращается в норму в течение 2 или более недель после прекращения применения препарата. Это следует учитывать при применении его с другими лекарственными средствами. Для поддержания оптимальной терапевтической концентрации в крови дозы лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, могут потребовать коррекции в начале или после прекращения одновременного применения с таблетками рифампицина/изониазида.

В исследованиях in vitro изониазид действует как ингибитор ферментов CYP2C19 и CYP3A4. Таким образом, это может увеличить уровни лекарственных средств, преимущественно выводимых с помощью этих ферментов. Однако при одновременном применении с рифампицином или комбинацией рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг такие эффекты, вероятно, будут превышать индукцию печеночных ферментов за счет действия рифампицина. По данным доступных исследований, клиренс лекарственных средств будет скорее расти за счет действия рифампицина, а не уменьшаться за счет действия изониазида.

Следует избегать одновременного применения изониазида с другими гепатотоксическими или нейротоксическими препаратами из-за возможного увеличения его гепатотоксического и нейротоксического действия.

Главным образом за счет наличия в его составе рифампицина препарат может взаимодействовать с очень большим количеством других лекарственных средств, уменьшая прежде всего действие препаратов, снижать их эффективность и увеличение риска терапевтической недостаточности. Данные о взаимодействии рифампицина со многими важными лекарственными средствами отсутствуют. Однако при одновременном приеме с рифампицином возможно клинически значимое уменьшение эффективности лекарственных средств. Каждый раз при назначении лекарственных средств одновременно с препаратом Рифампицин/Изониазид следует учитывать возможность взаимодействия. Ниже приведенный перечень лекарственных взаимодействий с препаратом Рифампицин/Изониазид не является полным и отражает только предполагаемые виды взаимодействий. Информация, приведенная в таблице, в значительной степени базируется на перечне основных лекарственных средств ВОЗ.

Лекарственные средства по терапевтическим группам	Взаимодействия	Рекомендации по одновременному применению
ИНФЕКЦИИ Антиретровирусные средства
Нуклеозидные аналоги
Зидовудин /рифампицин	Зидовудин AUC ↓ 47 %	Клиническое значение снижения уровня зидовудина не известно. Корректировка дозы зидовудина не была достаточно оценена.
Ставудин Диданозин Ламивудин Эмтрицитабин	Взаимодействия не ожидается.	Корректировка дозы не требуется.
Тенофовир дизопроксил фумарат /рифампицин	Взаимодействия не ожидается.	Корректировка дозы не требуется.
Абакавир/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют, однако рифампицин может снизить уровень абакавира из-за индукции глюкуронизации.	При одновременном применении следует тщательно контролировать эффективность абакавира.
Ненуклеозидные аналоги
Эфавиренц/ рифампицин	Эфавиренц AUC ↓ 26 %	При одновременном лечении можно рассмотреть увеличение дозы эфавиренца до 800 мг 1 раз в сутки.
Невирапин/ рифампицин	Невирапин AUC ↓ 58 %	Не установлены соответствующие дозы невирапина при одновременном приеме с рифампицином. Безопасность данной комбинации неизвестна, поэтому одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.
Этравирин/ рифампицин	Рифампицин значительно снижает действие этравирина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Ингибиторы протеазы
Фозампренавир/ рифампицин Саквиновир Индинавир Ритонавир Нелфинавир Лопинавир Атазанавир Типранавир Дарунавир	Эффективность ингибиторов протеазы (ИП) будет понижена до субтерапевтического уровня за счет взаимодействия с рифампицином. Попытки компенсировать такой эффект за счет увеличения доз ИП или Увеличение ритонавира-стимуляции плохо переносились и имели высокий уровень гепатотоксичности.	Препарат не следует применять с ИП.
Другие лекарственные средства
Ралтегравир/ рифампицин	Ралтегравир AUC ↓ 40 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, дозу ралтегравир увеличивают до 600 мг 1 раз в сутки.
Маравирок/ рифампицин	Маравир AUC ↓ 63 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, дозу маравирока увеличивают до 600 мг 1 раз в сутки.
Противогрибковые лекарственные средства
Кетоконазол/ рифампицин	Кетоконазол AUC ↓ 80 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. При необходимости дозу кетоконазола следует увеличить.
Флуконазол/ рифампицин	Флуконазол AUC ↓ 23 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если необходимо, дозу флуконазола следует увеличить.
Итраконазол/ рифампицин	Итраконазол AUC ↓> 64-88 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Вориконазол/ рифампицин	Вориконазол AUC ↓96 %	Одновременное применение с препаратом противопоказано. При необходимости рифампицин может быть заменен рифабутином.
Антибиотики/противотуберкулезные средства
Кларитромицин/ рифампицин	Средняя концентрация кларитромицина в сыворотке крови ↓ 85%. Уровень 14-OH кларитромицина не изменяется.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Хлорамфеникол/ рифампицин	Индивидуальные отчеты показали снижение эффективности хлорамфеникола на 60-80%.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Ципрофлоксацин/ рифампицин	Значительного взаимодействия не наблюдалось.	Коррекция дозы не требуется.
Доксициклин/ рифампицин	Доксициклин AUC ↓50-60 %	Если одновременное лечение необходимо, дозу доксициклина следует увеличить вдвое.
Метронидазол/ рифампицин	Метронидазол AUC в/в ↓33 %	Клиническое значение взаимодействия неизвестно. Коррекция дозы не требуется. Следует контролировать эффективность лечения.
Сульфаметоксазол/ рифампицин	Сульфаметоксазол AUC ↓23 %	Взаимодействие, вероятно, клинически незначимо. Следует контролировать эффективность сульфаметоксазола.
Триметоприм/ рифампицин	Триметоприм AUC ↓47 %	Может потребоваться увеличение дозы триметоприма. Следует контролировать эффективность триметоприма.
Этионамид/ рифампицин	Рифампицин и этионамид не следует применять одновременно из-за увеличения риска гепатотоксичности.
Противомалярийные средства
Хлорохин/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. В связи с тем, что хлорохин проходит полиморфный печеночный метаболизм, вероятно снижение его уровней при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Атовакин/ рифампицин	Атовакин AUC ↓50 % Рифампицин AUC ↓30%	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Мефлокин/ рифампицин	Мефлокин AUC ↓68 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Амиодарон/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. В связи с тем, что амиодарон проходит печеночный метаболизм, вероятно увеличение его клиренса при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Хинин/ рифампицин	Хинин AUC ↓~ 80%, что связано со значительно более высокими уровнями обострений.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, дозу хинина следует увеличить.
Лумефантрин/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. В связи с тем, что лумефантрин метаболизируется CYP3A, вероятно снижение его уровней при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Артемизин и его производные / рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют, вероятно снижение уровней артемизина и его производных при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Анальгетики, жаропонижающие, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
Морфин /рифампицин	При пероральном применении AUC ↓30%	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если необходимо одновременное лечение, следует контролировать эффективность и рассмотреть необходимость в увеличении дозы.
Кодеин /рифампицин	Плазменные уровни морфина, активного метаболита кодеина, вероятно, будут существенно уменьшены.	Если необходимо одновременное лечение, следует контролировать эффективность и рассмотреть необходимость в увеличении дозы кодеина.
Метадон /рифампицин	Метадон AUC ↓33-66 %	Следует контролировать состояние пациентов из-за возможного возникновения синдрома отмены, может потребоваться увеличение дозы метадона.
Ацетаминофен (парацетамол) /рифампицин/ изониазид	Рифампицин может увеличить Глюкуронизацию парацетамола И снизить эффективность последнего. Также может повыситься риск Гепатотоксичности при одновременном применении, Но данные не окончательны. Одновременное применение с Изониазидом может увеличить риск гепатотоксичности.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Антиконсульты
Карбазепин/ рифампицин/изониазид	Ожидается, что рифампицин снизит сывороточную концентрацию карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может повысить риск гепатотоксичности.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Фенобарбитал/ рифампицин/ Изониазид	Фенобарбитал и рифампицин являются сильными индукторами печеночных ферментов, они могут снизить концентрацию друг друга в плазме крови. Также одновременное применение фенобарбитала и изониазида может повысить риск гепатотоксичности.	Препараты следует применять с осторожностью, необходимо контролировать клиническую эффективность и, по возможности, плазменные концентрации.
Фенитоин/ рифампицин/изониазид	Фенитоин AUC в/в ↓42 % Одновременное применение фенитоина и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Вальпроевая кислота/ рифампицин	Исследования взаимодействия отсутствуют. Поскольку вальпроевая кислота выводится за счет печеночного метаболизма, включая глюкуронизацию, уменьшение уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, вероятно, связано с одновременным применением рифампицина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, следует тщательно контролировать эффективность и, если это возможно, уровень вальпроевой кислоты.
Ламотриджин/ рифампицин	Ламотриджин AUC ↓45 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, дозу ламотриджина следует соответственно увеличить.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин/ рифампицин	Несколько исследований и сообщений показали существенное повышение клиренса циклоспорина при одновременном применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, следует тщательно контролировать уровень концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно изменять дозу (повышение дозы циклоспорина в 3-5 раз может потребоваться)
Такролимус/ рифампицин	Такролимус AUC в/в ↓35%; AUC перорально ↓70 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если необходимо одновременное лечение, следует тщательно контролировать уровень концентрации в плазме крови и соответственно повысить дозу такролимуса.
Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Варфарин /рифампицин	Варфарин AUC ↓85 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Атенолол /рифампицин	Атенолол AUC ↓19 %	Коррекция дозы не требуется.
Верапамил /рифампицин	S-верапамил: общий клиренс в плазме крови после перорального применения увеличивается в 32 раза по сравнению с увеличением в 1,3 раза после в/в введения.	Одновременное применение препаратов не рекомендуется. При в/в применении следует контролировать. Может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин /рифампицин	AUC (перорально) ↓30 %	При одновременном применении следует контролировать эффективность и концентрацию дигоксина в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы.
Лидокаин /рифампицин	Клиренс лидокаина (в/в) ↑15 %	Коррекция дозы не требуется.
Амлодипин /рифампицин	Амлодипин, как и другие блокаторы кальциевых каналов, метаболизируются CYP3A, ожидается понижение действия.	Следует контролировать эффективность препарата.
Эналаприл /рифампицин	Взаимодействия не ожидается.	Коррекция дозы не требуется.
Симвастатин /рифампицин	Симвастатин AUC ↓87 % Симвастатин кислота AUC ↓ 93 %	Одновременное применение не рекомендуется.
Лекарственные средства для лечения желудочно-кишечного тракта
Ранитидин /рифампицин	Ранитидин AUC ↓52 %	Следует контролировать эффективность и увеличить дозу ранитидина, если это необходимо.
Антациды /рифампицин/ изониазид	Антациды могут снижать биодоступность рифампицина на треть. Алюминия гидроксид влияет на абсорбцию изониазида.	Клиническое значение неизвестно. Следует применять лекарственные средства, подавляющие кислотную активность или антациды, не содержащие гидроксида алюминия, Одновременно с препаратом.
Психотерапевтические лекарственные средства
Диазепам /рифампицин	Диазепам AUC ↓ > 70 %	Одновременное применение не рекомендуется. Может потребоваться увеличение дозы диазепама.
Хлорпромазин /рифампцин/ Изониазид	Рифампицин может снижать эффект хлорпромазина. Одновременное применение хлорпромазина и изониазида может повлиять на метаболизм изониазида.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациентов по поводу проявлений токсичности изонизида.
Галоперидол/ рифампцин	Рифампицин значительно увеличивает клиренс галоперидола.	Если необходимо одновременное назначение препаратов, следует контролировать эффективность галоперидола. Может потребоваться увеличение дозы.
Амитриптилин/ рифампцин	Индивидуальные отчеты (подтвержденные теоретическими данными) показали, что рифампицин существенно увеличивает клиренс амитриптилина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует контролировать эффективность амитриптилина и его уровень в плазме крови.
Гормональные лекарственные средства, другие лекарственные средства для лечения эндокринной системы
Преднизолон И другие кортикостероиды для системного применения/ рифампицин	Преднизолон AUC ↓66% Кроме того, влияние других кортикостероидов, вероятно, также существенно будет снижено при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента и при необходимости изменить дозу кортикостероидных препаратов.
Глубенкламид /рифампицин	Глубенкламид AUC ↓34 %	Уровень глюкозы в плазме крови следует тщательно контролировать. Может потребоваться увеличение дозы глибенкламида.
Инсулин	Взаимодействия не ожидается.
Левотироксин /рифампицин	Рифампицин может снижать эффект левотироксина.	Следует контролировать уровень тиреотропного гормона.
Этинилэстрадиол /рифампицин	Этинилэстрадиол AUC ↓66 %	Одновременное применение может привести к уменьшению противозачаточной эффективности. Следует использовать метод барьерной контрацепции или другие виды негормональной контрацепции.
Норетиндрон /рифампицин	Норетиндрон AUC ↓51 %	Одновременное применение может привести к уменьшению противозачаточной эффективности. Следует использовать метод барьерной контрацепции или другие виды негормональной контрацепции.
Другие
Празиквантел /рифампицин	Празиквантел AUC ↓80-99 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Дисульфирам /изониазид	Одновременное применение дисульфирама и изониазида может привести к увеличению частоты побочных реакций со стороны нервной системы.	Во время терапии препаратом может потребоваться уменьшение дозы или отмена дисульфирама.
Энфлуран /изониазид	Изониазид может увеличивать потенциальную нефротоксичность неорганического фторпроизводного энфлурана.	Одновременное применение с энфлураном следует избегать.

Особенности применения

Печеночная токсичность

Рифампицин и изониазид могут вызвать гепатотоксичность. Если это возможно, следует избегать применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (когда уровень АЛТ более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы) из-за риска развития печеночной токсичности. Пациентам следует настоятельно рекомендовать ограничивать употребление алкогольных напитков в период лечения препаратом.

Группы пациентов, особенно подверженных риску возникновения гепатита:

– возраст > 35 лет;

– ежедневное употребление алкоголя;

– пациенты с активной хронической болезнью печени;

– пациенты, принимающие наркотики внутривенно.

Кроме того, следует внимательно контролировать состояние следующих групп пациентов:

– п циенты, одновременно применяющие в течение длительного времени любые другие лекарственные средства;

– наличие периферической нейропатии или состояний, приводящих к нейропатии;

– в гитные женщины;

– ВИЧ-инфицированные пациенты.

Пациентам следует немедленно сообщать о признаках или симптомах поражения печени или других неблагоприятных последствиях в случае их появления. К таковым относятся любые из перечисленных ниже: анорексия неопределенного происхождения, тошнота, рвота, темная моча, желтуха, сыпь, стойкая парестезия рук и ног, постоянная утомляемость и/или слабость продолжительностью более 3 суток и/или боли в животе, особенно у живота. правом подреберье. Если появляются такие симптомы или признаки, свидетельствующие о поражении печени, применение препарата следует немедленно прекратить, поскольку длительное применение в этих случаях может привести к более тяжелому поражению печени.

Кроме ежемесячного анализа симптомов, следует контролировать уровни печеночных ферментов (особенно АСТ и АЛТ) перед началом и периодически в течение лечения препаратом.

Увеличение уровней фукциональных печеночных проб является распространенным явлением при лечении препаратом Рифампицин/Изониазид 150 мг/75 мг. Холестатическое состояние обычно возникает за счет действия рифампицина, в то время как повышение уровня трансаминаз может быть вызвано рифампицином или изониазидом. Такое влияние на функциональные печеночные пробы, как правило, легко или средне, и они чаще всего нормализуются спонтанно в течение трех месяцев, даже при длительной терапии.

Если уровни печеночных проб крови выросли более чем в три раза, прием препарата необходимо прекратить.

После возникновения гепатотоксичности в процессе лечения, если это целесообразно, возможно назначение повторного лечения, но только после исчезновения симптомов и восстановления лабораторных показателей. При назначении повторного лечения не рекомендуется применять Рифампицин/Изониазид 150 мг/75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. В таком случае препараты рифампицина и изониазида назначаются отдельно, в составе отдельных лекарственных средств и постепенном увеличении доз, или применяются альтернативные препараты.

Гиперчувствительность

Рифампицин может вызвать синдром гиперчувствительности, включая гриппоподобный синдром и/или проявления со стороны внутренних органов.

При интермитирующей схеме терапии или восстановлении лечения после его прерывания возрастает риск развития реакций гиперчувствительности и других побочных реакций.

В случае возникновения тяжелых, острых признаков гиперчувствительности рифампицина (например, тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка, шок или ОПН) применение препарата следует немедленно прекратить. Таким пациентам не следует повторно назначать рифампицин. Если применение рифампицина временно прекращается, лечение следует проводить под тщательным контролем, начиная с уменьшенной дозы. В таком случае не рекомендуется применять рифампицин/изониазид 150 мг/75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Перекрестная чувствительность. Пациенты с повышенной чувствительностью к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновая кислота) или другим химически подобным лекарственным средствам могут иметь повышенную чувствительность и к изониазиду.

Периферическая нейропатия. Является наиболее распространенным токсическим эффектом изониазида.

Частота зависит от дозы и от таких условий, как недоедание, алкоголизм или диабет. Одновременное применение пиридоксина значительно снижает риск развития нейропатии, поэтому вместе с препаратом следует регулярно применять пиридоксин в дозе 10 мг/сут.

Эпилепсия и психотические расстройства

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с судорожными заболеваниями или с психозом.

Гематологическая токсичность

Поскольку применение рифампицина связано с гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, во время лечения препаратом следует регулярно проводить полный анализ крови. В случае тяжелых гематологических нарушений применение препарата следует прекратить.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно медленных ацетиляторов, после применения изониазида может возрастать риск побочных реакций (например, периферическая нейропатия). Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов. Как и другим пациентам, следует применять пиридоксин в соответствующей дозировке (см. выше) для снижения риска нефротоксичности.

Нефротоксичность

При появлении клинических проявлений нефротоксичности применение препарата следует отменить.

Сахарный диабет

В связи с возможным влиянием изониазида на уровень глюкозы в крови следует тщательно контролировать состояние больных сахарным диабетом.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин – сильный индуктор печеночного метаболизма. Таким образом, препарат может снизить действие и эффективность многих лекарственных средств, включая антиретровирусные препараты, противоэпилептические препараты, иммунодепрессанты и производные кумарина.

Контрацепция

Пероральные контрацептивы не обеспечивают правильной защиты от зачатия при одновременном применении с препаратом. Это, вероятно, относится также к другим формам гормональных контрацептивов (например, патчи, трансдермальные имплантаты).

Следует использовать барьерный метод контрацепции и другие негормональные методы контрацепции.

Лечение кортикостероидами

Препарат может снижать эффективность кортикостероидов при болезни Аддисона и вызвать кризис Аддисона.

Порфирия

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с порфирией, поскольку индукция фермента рифампицином может вызвать обострение данного заболевания.

Изменение забора жидкостей организма

Применение препарата может привести к окраске жидкостей организма, таких как моча, мокрота и слезы, в красновато-оранжевый цвет. Это вызвано действием рифампицина и не требует лечения.

Лабораторный контроль: развернутый анализ крови и функции печени следует проводить регулярно до начала и регулярно во время лечения.

Вспомогательные вещества: это лекарственное средство содержит краситель (лак Понсо 4R), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Не сообщалось о побочных эффектах изониазида на плод. При очень больших дозах рифампицин оказывал тератогенный эффект у животных. Несмотря на то, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и проявляется в пуповинной крови, эффект рифампицина отдельно или в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами на плод неизвестен. Применение рифампицина во время третьего триместра было связано с постнатальными кровоизлияниями у матери и ребенка.

Препарат следует применять в период беременности только в том случае, если польза от применения превышает риск. На последних неделях беременности препарат следует заменить витамином К.

Период кормления грудью

Рифампицин и изониазид выделяются в грудное молоко. Однако концентрация в грудном молоке настолько низка, что грудное вскармливание не может заменить надлежащую профилактику туберкулеза или лечение новорожденных. Ни о каких неблагоприятных эффектах у детей не сообщалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако следует учитывать клиническое состояние пациента и неблагоприятные реакции, возможные при применении рифампицина и изониазида, особенно потенциальную нейротоксичность изониазида, а также следует учитывать способность пациента управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Лечение туберкулеза у детей (только у детей, которые могут проглотить твердые таблетки)

Пациенты с массой тела:

– пациентам с массой тела 30-39 кг – по 2 таблетки 1 раз в сутки;

– пациентам с массой тела 40-54 кг – по 3 таблетки 1 раз в сутки;

– пациентам с массой тела 55-70 кг – по 4 таблетки 1 раз в сутки;

– пациентам с массой тела более 70 кг – по 5 таблеток 1 раз в сутки.

Рифампицин/изониазид 150 мг/75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует применять с перерывами.

Рифампицин/Изониазид 150 мг/75 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой следует принимать натощак (по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды). Для улучшения желудочно-кишечной переносимости препарата возможно его применение вместе с пищей, однако биодоступность может быть нарушена.

В случаях, когда необходимо уменьшение дозы или отмена одного из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин и/или изониазид.

Нарушение фукции почек.

В большинстве случаев коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Однако следует тщательно контролировать состояние пациентов по признакам токсичности изониазида, особенно признакам периферической нейропатии. У пациентов с признаками изониазидной токсичности, относящихся к группе медленных ацетиляторов и имеющих тяжелую форму почечной недостаточности.

Нарушение функции печени .

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует внимательно следить за признаками токсичности. Препарат следует применять пациентам с тяжелым заболеванием печени.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с массой тела менее 30 кг в связи с тем, что коррекция дозы невозможна. Таким пациентам следует назначать лекарственные средства с меньшими дозами рифампицина и изониазида.

Передозировка

Симптомы.

Анорексия, тошнота, рвота, нарушения со стороны пищеварительного тракта, повышение температуры тела, головная боль, головокружение, нарушения речи, галлюцинации и/или нарушения зрения, возникающие в течение 30 минут до и в течение 3 часов после приема изониазида. При обнаружении передозировки изониазидом (≥80 мг/кг массы тела) может возникнуть остановка дыхания и угнетение ЦНС, которая быстро прогрессирует от ступора к глубокой коме, вместе с тяжелыми судорожными приступами. Типичными лабораторными проявлениями являются тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия и гипергликемия.

Передозировка рифампицином может вызвать красновато-оранжевую окраску кожи (синдром красного человека). Дополнительные симптомы включают отек лица, зуд, тошноту, рвоту и боль в животе. У взрослых общая доза 14 г вызывала сердечно-легочный приступ.

Лечение.

Вызвание рвоты, промывание желудка и применение активированного угля могут быть эффективны при применении в течение нескольких часов после приема препарата. Через некоторое время вводят пиридоксин (внутривенное введение грамм на грамм основания, равное дозе изониазида), если последняя доза неизвестна, следует учитывать начальную дозу 5 г у взрослых или 80 мг/кг у детей, внутривенное введение диазепама (в случае возникновения судорог, не лечащиеся пиридоксином) и гемодиализ могут быть эффективными. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее, с тщательным контролем вентиляции легких и коррекции метаболического ацидоза.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями при применении рифампицина являются гепатотоксичность, особенно холестатические и кожные реакции. Рифампицин может вызвать субклиническую неконъюгированную гипербилирубинемию или желтуху без гепатоцеллюлярных повреждений, но иногда может вызвать повреждение печени. Препарат может усилить гепатотоксичность других противотуберкулезных препаратов.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении изониазида являются периферические и центральные нейротоксические эффекты и гепатотоксичность. Зафиксированы тяжелые, иногда летальные гепатиты, вызванные применением изониазида. В большинстве случаев такие явления возникали в первые три месяца лечения, однако гепатотоксичность может возникать в течение длительного периода лечения.

Нежелательные реакции, приведенные ниже частоты, не основываются на рандомизированных исследованиях, а приведены согласно литературным данным, опубликованным в послерегистрационный период. Поэтому во многих случаях частота побочных реакций не указана. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, нечасто (≥ 1/1000,

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия (как правило, предшествует парестезии ног и рук). Частота зависит от дозы и таких условий, как недоедание, алкоголизм или диабет. Об этом сообщалось у 3,5-17% пациентов, применявших изониазид. Одновременное применение пиридоксина значительно снижает риск возникновения риферической нейропатии; нечасто – головная боль, летаргия, атаксия, нарушение концентрации, головокружение, судороги, токсическая энцефалопатия; неизвестно – тремор, головокружение, бессонница, гиперрефлексия.

Со стороны психики: редко – нарушение памяти, токсический психоз; неизвестно – спутанность сознания, дезориентация, галлюцинация.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – понос, боль в животе, тошнота, анорексия, рвота; редко – эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; неизвестно – сухость во рту, метеоризм, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – длительное повышение серологических трансаминаз; нечасто – повышение уровня билирубина в сыворотке крови и щелочных фосфатаз, гепатитов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – ОПН, интерстициальный нефрит; неизвестно – задержка мочи.

Со стороны метаболизма: очень редко – усиленная порфирия; неизвестно – гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра.

Общие нарушения: очень часто – приливы; часто – красная окраска жидкостей и секретов организма: моча, мокрота, слезы, слюна и пот; неизвестно – аллергические реакции с проявлениями на коже, зуд, лихорадка, лейкопения, анафилаксия, аллергический пневмонит, нейтропения, эозинофилия, васкулит, лимфаденопатия, ревматический синдром, волчанкоподобный синдром, артериальная гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы крови: неизвестно – анемия (гемолитическая, сидеробластическая или апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения с эозинофилией, агранулоцитоз.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестно – артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – эритема, экзантема, зуд с высыпаниями или без них, крапивница; редко – реакция фоточувствительности, эксфолиативный дерматит, пемфигоидные реакции, пурпура; неизвестно – синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов зрения: часто – покраснение глаз, постоянная окраска мягких контактных линз; редко – экссудативный конъюнктивит; неизвестно – атрофия зрительного нерва или неврит.

Со стороны репродуктивной системы: часто – нарушение менструального цикла.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере. По 3 или 24 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Адрес

Фаза II, Забор №12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей №366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины